La metanfetamina - Methamphetamine


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La metanfetamina
Una imagen del compuesto metanfetamina
Datos clinicos
Pronunciación / ˌ m ɛ theta æ m f ɛ t əm i n /
Nombres comerciales Desoxin, metedrina
sinónimos N - metilanfetamina , N , α- dimetilfenetilamina , desoxiefedrina
SAIA / Drugs.com Monografía
datos de licencia
embarazo
categoría
  • EEUU : C (riesgo no descartado)
La dependencia
de responsabilidad
Física : ninguno
Psicológica : alta
adicción a
la responsabilidad
Alto
Vías de
administración
Médica: oral (ingestión) , intravenosa
recreativas: por vía oral , intravenosa , intramuscular , subcutánea , inhalación de humo , insuflación , rectal , vaginal
código ATC
Estatus legal
Estatus legal
farmacocinético de datos
biodisponibilidad Oral: 70%
IV: 100%
Enlace proteico Varia ampliamente
Metabolismo CYP2D6 y FMO3
Inicio de acción Rápido
Eliminación vida media 5-30 horas
Duración de la acción 10-20 horas
Excreción principalmente renal
identificadores
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
Propiedades físicas
UNII
KEGG
ChEBI
chembl
AP ligando
ECHA InfoCard 100.007.882 Editar este en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 10 H 15 N
Masa molar 149,24 g · mol -1
Modelo 3D ( JSmol )
quiralidad Mezcla racémica
Punto de fusion 3 ° C (37 ° F) (predicho)
Punto de ebullición 212 ° C (414 ° F) a 760  mmHg
  (verificar)

La metanfetamina (contraída de N - metilanfetamina ) es un potente sistema nervioso central (CNS) estimulante que se utiliza principalmente como una droga recreativa y menos comúnmente como un tratamiento de segunda línea para el trastorno de hiperactividad por déficit de atención y la obesidad . La metanfetamina fue descubierto en 1893 y existe como dos enantiómeros : levo-metanfetamina y dextro-metanfetamina. La metanfetamina se refiere adecuadamente a una sustancia química específica, la racémica de base libre , que es una mezcla igual de levometanfetamina y dextromethamphetamine en sus formas de amina puros. Rara vez se prescribe sobre las preocupaciones que implican humana neurotoxicidad y el potencial para el uso recreativo como un afrodisíaco y euforizante , entre otras preocupaciones, así como la disponibilidad de seguros drogas sustitutivas con la eficacia del tratamiento comparables. Dextromethamphetamine es un estimulante del sistema nervioso central mucho más fuerte que levometanfetamina.

Tanto la metanfetamina y dextromethamphetamine son objeto de tráfico ilícito y vendidos debido a su potencial para uso recreativo. La mayor prevalencia de uso ilegal de la metanfetamina se produce en algunas partes de Asia, Oceanía, y en Estados Unidos, donde la metanfetamina racémica, levometanfetamina y dextromethamphetamine se clasifican en la Lista II de sustancias controladas. Levometanfetamina está disponible como un over-the-counter de drogas (OTC) para su uso como inhalado descongestionante nasal en los Estados Unidos. A nivel internacional, la producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringido o prohibido en muchos países, debido a su colocación en la Lista II de la Convención de las Naciones Unidas sobre Sustancias Psicotrópicas tratado. Mientras dextromethamphetamine es un fármaco más potente, la metanfetamina racémica a veces se produce ilícitamente debido a la relativa facilidad de síntesis y la limitada disponibilidad de precursores químicos .

En dosis bajas a moderadas, la metanfetamina puede elevar el estado de ánimo , aumentar el estado de alerta, la concentración y la energía en los individuos fatigados, reducir el apetito y promover la pérdida de peso. A dosis relativamente altas, que puede inducir psicosis , descomposición del músculo esquelético , convulsiones y hemorragia en el cerebro . El uso crónico de dosis alta puede precipitar impredecibles y rápidos cambios de humor , psicosis estimulante (por ejemplo, paranoia , alucinaciones , delirio , y delirios ) y comportamiento violento . Recreativa, la capacidad de metanfetamina a aumentar la energía ha informado a levantar el estado de ánimo y aumentar el deseo sexual hasta el punto de que los usuarios son capaces de participar en la actividad sexual de forma continua durante varios días. La metanfetamina es conocida por poseer un alto adicción pasivo (es decir, una alta probabilidad de que a largo plazo o el uso de dosis altas conducirán a uso compulsivo de drogas) y alta dependencia de responsabilidad (es decir, una alta probabilidad de que de abstinencia síntomas ocurrir cuando el uso de metanfetamina cesa). Uso recreativo intensivo de metanfetamina puede conducir a un síndrome post-agudo-retiro , que puede persistir durante meses después del período de abstinencia típico. A diferencia de la anfetamina , la metanfetamina es neurotóxico a humanos mesencéfalo dopaminérgicas neuronas . También se ha demostrado que el daño de serotonina neuronas en el sistema nervioso central. Este daño incluye cambios adversos en la estructura y función del cerebro, tales como reducciones en la materia gris volumen en varias regiones del cerebro y los cambios adversos en los marcadores de la integridad metabólica.

La metanfetamina pertenece a la fenetilamina sustituido y anfetamina sustituidos clases químicas . Se relaciona con los demás dimethylphenethylamines como un isómero de posición de estos compuestos, que comparten el común fórmula química : C 10 H 15 N 1.

Usos

Médico

En los Estados Unidos, clorhidrato dextromethamphetamine, bajo el nombre comercial desoxyn , ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del TDAH y la obesidad en adultos y niños; sin embargo, la FDA también indica que la utilidad terapéutica limitada de metanfetamina debe sopesarse frente a los riesgos inherentes asociados con su uso. La metanfetamina se prescribe a veces fuera de la etiqueta para la narcolepsia y la hipersomnia idiopática . En los Estados Unidos, forma levógiro de la metanfetamina está disponible en algunos over-the-counter (OTC) descongestionantes nasales productos.

A medida que la metanfetamina se asocia con un alto potencial para el abuso, el fármaco está regulado bajo las Ley de Sustancias Controladas y está incluida en la Lista II en los Estados Unidos. El clorhidrato de metanfetamina dispensada en los Estados Unidos están obligados a incluir una caja de alerta con respecto a su potencial de recreo mal uso y la adicción a la responsabilidad.

recreativo

La metanfetamina se utiliza a menudo de forma recreativa por sus efectos como un potente euforizante y estimulante, así como afrodisíaco cualidades.

De acuerdo con un National Geographic documental de televisión sobre la metanfetamina, toda una subcultura conocida como la fiesta y el juego se basa en la actividad sexual y el uso de metanfetamina. Los participantes en esta subcultura, que se compone casi en su totalidad de los usuarios de metanfetamina varones homosexuales, se suelen reunirse a través de citas de Internet los sitios y tienen relaciones sexuales. Debido a su fuerte efectos estimulantes y afrodisíacas y el efecto inhibidor sobre la eyaculación , con el uso repetido, estos encuentros sexuales a veces producirse continuamente durante varios días y días. El accidente tras el uso de la metanfetamina de esta manera es muy a menudo graves, con marcada hipersomnia (somnolencia diurna excesiva). La subcultura del partido y el juego es prevalente en las principales ciudades de Estados Unidos como San Francisco y Nueva York.

tableta desoxyn
cidrin - clorhidrato de metanfetamina farmacéutica
La metanfetamina de cristal
Crystal meth - clorhidrato de metanfetamina ilícita

Contraindicaciones

La metanfetamina está contraindicado en individuos con antecedentes de abuso de sustancias , enfermedades del corazón , o grave agitación o ansiedad, o en individuos que experimentan actualmente la arteriosclerosis , el glaucoma , hipertiroidismo , o severa hipertensión . La FDA afirma que las personas que han sufrido de hipersensibilidad reacciones a otros estimulantes en el pasado o actualmente están tomando inhibidores de la monoamino oxidasa no deben tomar metanfetamina. La FDA también aconseja individuos con el trastorno bipolar , la depresión , elevado la presión arterial , problemas hepáticos o renales, la manía , la psicosis , fenómeno de Raynaud , convulsiones , tiroides problemas, tics , o síndrome de Tourette para controlar sus síntomas mientras toma metanfetamina. Debido a la posibilidad de retraso en el crecimiento, la FDA recomienda el control de la altura y el peso creciente de niños y adolescentes durante el tratamiento.

Efectos secundarios

Físico

Los efectos físicos de la metanfetamina pueden incluir pérdida de apetito , hiperactividad, dilatación de las pupilas , piel enrojecida , sudoración excesiva , aumento del movimiento , sequedad de boca y los dientes de molienda (que conduce a " boca de metanfetamina "), dolor de cabeza, latido irregular del corazón (generalmente como acelerado latido del corazón o desaceleró latido del corazón ), respiración rápida , presión arterial alta , baja presión sanguínea , temperatura corporal elevada , diarrea, estreñimiento, visión borrosa , vértigo , temblores , entumecimiento , temblores , piel seca, el acné , y aspecto pálido .

boca de metanfetamina

Un caso sospechoso de boca de metanfetamina

Los usuarios de metanfetamina y los adictos pueden perder sus dientes anormalmente rápida, independientemente de la vía de administración, de una condición conocida informalmente como boca de metanfetamina . La condición es generalmente más severa en los usuarios que se inyectan la droga, en lugar de tragar, humo, o inhalan. De acuerdo con la Asociación Dental Americana , boca de metanfetamina "es probablemente causado por una combinación de los cambios inducidos por las drogas psicológicos y fisiológicos resultantes de la xerostomía (boca seca), períodos prolongados de mala higiene oral , el consumo frecuente de alta en calorías, bebidas carbonatadas y el bruxismo (rechinamiento de los dientes y apretar)". A medida que la boca seca también es un efecto secundario común de otros estimulantes, que no se sabe que contribuyen caries en los dientes, muchos investigadores sugieren que la metanfetamina asociada caries dental es más debido a otras opciones de los usuarios. Sugieren el efecto secundario ha sido exagerada y estilizado para crear un estereotipo de los usuarios actuales como disuasión para los nuevos.

Infección transmitida sexualmente

El uso de metanfetamina se encontró que estaba relacionada con frecuencias más altas de relaciones sexuales sin protección en ambos VIH-positivos parejas ocasionales y desconocidos, una asociación más pronunciada en los participantes seropositivos. Estos hallazgos sugieren que el uso de metanfetamina y la participación en el coito anal sin protección se co-produciendo comportamientos de riesgo, comportamientos que potencialmente aumentan el riesgo de transmisión del VIH entre hombres homosexuales y bisexuales. El uso de metanfetamina permite a los usuarios de ambos sexos a participar en la actividad sexual prolongado, lo que puede causar úlceras genitales y abrasiones, así como priapismo en los hombres. La metanfetamina también puede causar úlceras y abrasiones en la boca a través de bruxismo , aumentando el riesgo de infección de transmisión sexual.

Además de la transmisión sexual del VIH, sino que también puede ser transmitida entre los usuarios que comparten una aguja común . El nivel de uso compartido de agujas entre los usuarios de metanfetamina es similar a la que, entre otros usuarios de inyección de drogas.

Psicológico

Los efectos psicológicos de la metanfetamina pueden incluir euforia , disforia , cambios en la libido , el estado de alerta , la aprensión y la concentración , disminución de la sensación de fatiga, el insomnio o la vigilia , la autoconfianza , la sociabilidad, la irritabilidad, inquietud, grandiosidad y repetitivos y obsesivos comportamientos. Peculiar de la metanfetamina y estimulantes relacionados con ellos se " actos compulsivos ", actividad repetitiva no dirigido a un objetivo persistente. El uso de metanfetamina también tiene una alta asociación con la ansiedad , la depresión , la psicosis por anfetaminas , el suicidio y las conductas violentas.

Neurotoxicidad y la respuesta neuroinmune

Este diagrama representa los mecanismos neuroinmunes que median la neurodegeneración inducida por metanfetamina en el cerebro humano. El NF-KB mediada por la respuesta neuroimmune para uso de la metanfetamina que se traduce en el aumento de la permeabilidad de la barrera sangre-cerebro surge a través de su unión a y activación de los receptores sigma , el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), especies reactivas de nitrógeno (RNS ), y moléculas de patrón molecular daño asociado (apaga), la desregulación de los transportadores de glutamato (específicamente, EAAT1 y EAAT2 ) y metabolismo de la glucosa , y excesiva Ca 2+ ion afluencia en células gliales y la dopamina neuronas .

A diferencia de la anfetamina , la metanfetamina es directamente neurotóxico de las neuronas de dopamina tanto en animales de laboratorio y seres humanos. Por otra parte, la neurotoxicidad metanfetamina se asocia con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson , un efecto que surge parcialmente a través de citosólica excesiva y la producción sináptica de especies reactivas de oxígeno y la auto-oxidación de la dopamina. Además de neurotoxicidad dopaminérgica, una revisión de las pruebas en seres humanos también indica que altas dosis de uso de la metanfetamina puede ser neurotóxico a la serotonina neuronas. Se ha demostrado que una alta temperatura de núcleo se correlaciona con un aumento de los efectos neurotóxicos de la metanfetamina. Como resultado de metanfetamina inducida por la neurotoxicidad de dopamina, los neuronas , el uso crónico también puede conducir a la retirada post-aguda que persiste meses más allá del tiempo de espera típico.

Imagen por resonancia magnética estudios sobre los usuarios de metanfetamina humanos también han encontrado pruebas de la neurodegeneración, o adversos neuroplastic cambios en la estructura y función del cerebro. En particular, parece que la metanfetamina hiperintensidad y la hipertrofia de la sustancia blanca , marcada retracción del hipocampo , y la reducción de la materia gris en la corteza cingulada , la corteza límbica , y la corteza paralímbico en los usuarios de metanfetamina recreativas. Además, la evidencia sugiere que los cambios adversos en el nivel de los biomarcadores de la integridad metabólica y la síntesis se producen en usuarios recreativos, tales como una reducción en N -acetylaspartate y creatina niveles y niveles elevados de colina y mioinositol .

La metanfetamina se ha demostrado para activar TAAR1 en humanos astrocitos y generar cAMP como resultado. La activación de TAAR1 astrocito-localizada parece funcionar como un mecanismo por el cual la metanfetamina atenúa unidas a la membrana EAAT2 niveles (SLC1A2) y la función de estas células.

La metanfetamina se une y activa ambos receptores sigma subtipos, σ 1 y σ 2 , en el cerebro. La activación del receptor Sigma por la metanfetamina promueve la neurotoxicidad inducida por metanfetamina, facilitando la hipertermia , el aumento de la síntesis de dopamina y liberación, que influye en la activación microglial, y la modulación de apoptosis cascadas de señalización y la formación de especies reactivas del oxígeno.

A 2.015 revisión concluyó que el comportamiento resultante de la utilización de la metanfetamina es probablemente causado en parte de los efectos neurotóxicos de la droga. La excitotoxicidad , estrés oxidativo , el compromiso metabólico, disfunción UPS, la nitración de proteínas, estrés del retículo endoplásmico , la expresión de p53 y otros procesos contribuyó a este neurotoxicidad.

Sobredosis

Una sobredosis de metanfetamina puede resultar en una amplia gama de síntomas. Una sobredosis moderada de metanfetamina puede inducir síntomas como: ritmo cardíaco anormal , confusión, difícil y / o dolor al orinar , alta o baja presión sanguínea, temperatura corporal elevada , sobre-activa y / o sobre-sensibles reflejos , dolores musculares , severa agitación , respiración rápida , temblor , dificultad para orinar , y una incapacidad para orinar . Un extremadamente grande sobredosis puede producir síntomas tales como tormenta adrenérgico , psicosis metanfetamina , reducida sustancialmente o no la producción de orina , shock cardiogénico , hemorragia en el cerebro , colapso circulatorio , hiperpirexia (es decir, peligrosamente alta temperatura del cuerpo), hipertensión pulmonar , insuficiencia renal , rápida la degradación muscular , síndrome de la serotonina , y una forma de estereotipia ( "ajustar"). Una sobredosis de metanfetamina es probable que también dan lugar a leve daño cerebral debido a dopaminérgico y serotoninérgico neurotoxicidad. La muerte por envenenamiento de la metanfetamina está normalmente precedido por convulsiones y coma .

Psicosis

El abuso de la metanfetamina puede resultar en una psicosis estimulante que puede presentarse con una variedad de síntomas (por ejemplo, paranoia , alucinaciones , delirio , y delirios ). A Colaboración Cochrane opinión sobre el tratamiento de la anfetamina, la dextroanfetamina, la metanfetamina y la psicosis inducida por abuso afirma que aproximadamente el 5-15% de los usuarios no recuperarse completamente. La misma revisión afirma que, sobre la base de al menos un ensayo, antipsicóticos medicamentos resolver eficazmente los síntomas de la psicosis aguda anfetamina. Psicosis por anfetaminas también se puede desarrollar de vez en cuando como un efecto secundario emergente del tratamiento.

Tratamiento de emergencia

Intoxicación aguda de metanfetaminas se gestiona en gran medida mediante el tratamiento de los síntomas y tratamientos puede incluir inicialmente la administración de carbón vegetal activado y la sedación . No hay suficiente evidencia sobre la hemodiálisis o diálisis peritoneal en los casos de intoxicación por metanfetamina para determinar su utilidad. La diuresis forzada ácido (por ejemplo, con vitamina C ) aumentará la excreción de metanfetamina, pero no se recomienda ya que puede aumentar el riesgo de acidosis agravar o causar convulsiones o rabdomiolisis. Hipertensión presenta un riesgo de hemorragia intracraneal (es decir, hemorragia en el cerebro) y, si es grave, se trata típicamente con intravenosa fentolamina o nitroprusiato . La presión arterial a menudo cae gradualmente después de suficiente sedación con una benzodiazepina y proporcionando un ambiente calmante.

Antipsicóticos tales como haloperidol son útiles en el tratamiento de agitación y la psicosis de sobredosis de metanfetamina. Los bloqueadores beta con propiedades lipófilas y penetración en el SNC tales como metoprolol y labetalol pueden ser útiles para el tratamiento del SNC y la toxicidad cardiovascular. El mezclado alfa- y beta-bloqueante labetalol es especialmente útil para el tratamiento de la taquicardia concomitante y la hipertensión inducida por metanfetamina. El fenómeno de la "estimulación alfa sin oposición" no se ha informado con el uso de bloqueadores beta para el tratamiento de la toxicidad metanfetamina.

Adiccion

La adicción y dependencia glosario
Cascada de señalización en los nucleus accumbens que se traduce en la adicción a psicoestimulantes
La imagen de arriba contiene enlaces se puede hacer clic
Este diagrama representa los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica de dosis alta a los psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como la anfetamina , metanfetamina, y fenetilamina . Siguiendo presináptica de dopamina y glutamato co-liberación por tales los psicoestimulantes, los receptores postsinápticos de estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización internos a través de una vía dependiente de AMPc y una vía dependiente de calcio que en última instancia resulta en un aumento de CREB fosforilación. CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime la c-Fos gen con la ayuda de corepressors ; c-Fos represión actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma altamente estable (fosforilada) de ΔFosB, uno que persiste en las neuronas de 1-2  meses, lentamente se acumula después de la exposición repetida de dosis alta a los estimulantes a través de este proceso. Funciones ΔFosB como "una de las proteínas de control maestro" que produce relacionados con la adicción cambios estructurales en el cerebro , y sobre la acumulación suficiente, con la ayuda de sus objetivos de abajo (por ejemplo, factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo.

Los modelos actuales de la adicción del uso crónico de drogas implican alteraciones en la expresión de genes en ciertas partes del cerebro, particularmente el núcleo accumbens . Los más importantes factores de transcripción que producen estas alteraciones son ΔFosB , cAMP unión al elemento de respuesta de la proteína ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NF? B ). ΔFosB juega un papel crucial en el desarrollo de la adicción a las drogas, ya que su sobreexpresión en de tipo D1 neuronas espinosas medias en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para la mayoría de las adaptaciones neuronales y de comportamiento que surgen de la adicción. Una vez que se sobreexpresa ΔFosB suficientemente, se induce un estado adictivo que se hace cada vez más grave, con nuevos aumentos en la expresión ΔFosB. Se ha implicado en adicciones a alcohol , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol , y sustituido anfetaminas , entre otros.

ΔJunD , un factor de transcripción, y G9a , una histona metiltransferasa enzima, tanto oponen directamente la inducción de ΔFosB en el núcleo accumbens (es decir, se oponen a los aumentos en su expresión). ΔJunD suficientemente sobreexpresa en el núcleo accumbens con vectores virales pueden bloquear completamente muchos de los neural y alteraciones de comportamiento observados en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas de comportamiento a las recompensas naturales , tales como alimento sabroso, el sexo y el ejercicio. Dado que ambos recompensas naturales y drogas adictivas inducen la expresión de ΔFosB (es decir, que hacen que el cerebro para producir más de ella), la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado patológico similar de la adicción. ΔFosB es el factor más significativo implicado tanto en la adicción a la anfetamina y inducidos por anfetaminas adicciones sexuales , que son comportamientos sexuales compulsivos que resultan de la actividad sexual excesiva y el uso de anfetaminas. Estas adicciones sexuales (es decir, comportamientos sexuales compulsivos inducidas por fármacos) están asociadas con un síndrome de desregulación de la dopamina que se produce en algunos pacientes que toman fármacos dopaminérgicos , tales como anfetamina o metanfetamina.

factores epigenéticos en la adicción a la metanfetamina

adicción a la metanfetamina es persistente para muchas personas, con un 61% de los individuos tratados por adicción recurrente dentro de un año. Alrededor de la mitad de las personas con adicción a la metanfetamina continuar con el uso durante un período de diez años, mientras que la otra mitad a reducir el uso partir de alrededor de uno a cuatro años después de su uso inicial.

La persistencia frecuente de la adicción sugiere que los cambios de larga duración en la expresión génica pueden ocurrir en regiones particulares del cerebro, y pueden contribuir de manera importante al fenotipo adicción. Recientemente, un papel crucial se ha encontrado para epigenéticos mecanismos para impulsar cambios duraderos en la expresión de genes en el cerebro.

Una revisión en 2015 resume una serie de estudios que implican el uso de metanfetamina crónica en roedores. No se observaron alteraciones epigenéticas en el cerebro "recompensa" regiones, incluyendo el área tegmental ventral , el núcleo accumbens , el dorsal cuerpo estriado , el hipocampo y la corteza prefrontal . El uso de metanfetamina crónica causada específicos de genes de histonas acetilaciones, deacetylations y metilaciones . También se observaron metilaciones de ADN de genes específicos en regiones particulares del cerebro. Las diversas alteraciones epigenéticas causados downregulations o upregulations de genes específicos importantes en la adicción. Por ejemplo, el uso de metanfetamina crónica causada metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3 situado en los promotores de los c-fos y los 2 de los receptores de quimiocinas CC (CCR2) genes, la activación de estos genes en el núcleo accumbens (NAC). c-fos es bien conocida por ser importante en la adicción . El CCR2 gen también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen altera la adicción.

En metanfetamina adicto ratas, la regulación epigenética mediante la reducción de la acetilación de histonas, en el cerebro de las neuronas del cuerpo estriado, causada reducida transcripción de receptores de glutamato . Los receptores de glutamato desempeñan un papel importante en la regulación de los efectos de refuerzo de las drogas de abuso.

El tratamiento y la gestión

La terapia cognitiva conductual es actualmente el tratamiento clínico más eficaz para las adicciones en general psicoestimulantes. A partir de mayo de 2014, no hay una efectiva farmacoterapia para la adicción a la metanfetamina. Adicción a la metanfetamina está mediada en gran parte a través de aumento de la activación de los receptores de dopamina y co-localizados los receptores de NMDA en el núcleo accumbens. Magnesio iones inhiben los receptores de NMDA por el bloqueo del receptor del canal de calcio .

Dependencia y abstinencia

Tolerancia se espera desarrollar con el uso regular metanfetamina y, cuando se usan de forma recreativa, esta tolerancia se desarrolla rápidamente. En usuarios dependientes, los síntomas de abstinencia se correlacionan positivamente con el nivel de tolerancia a las drogas. La depresión de la retirada de la metanfetamina dura más y es más severo que el de la cocaína retirada.

De acuerdo con la actual revisión Cochrane sobre la dependencia de las drogas y la retirada de los usuarios recreativos de metanfetamina "cuando los grandes consumidores crónicos interrumpen bruscamente [metanfetamina] utilización, muchos reportan un síndrome de abstinencia limitada en el tiempo que se produce dentro de las 24 horas de la última dosis". Los síntomas de abstinencia en crónica, los usuarios de dosis altas son frecuentes, se presentan hasta en un 87,6% de los casos, y persisten durante tres a cuatro semanas con una fase que ocurre "accidente" marcada durante la primera semana. Síntomas de abstinencia metanfetamina pueden incluir ansiedad, ansia por la droga , el estado de ánimo disfórico , fatiga , aumento del apetito , aumento del movimiento o disminución del movimiento , falta de motivación , falta de sueño o la somnolencia y sueños vívidos o lúcidos .

La metanfetamina que está presente en una madre de la sangre puede pasar a través de la placenta a un feto y se secreta en la leche materna . Los bebés nacidos de madres que abusan de la metanfetamina pueden experimentar una abstinencia neonatal síndrome, con síntomas que afectan los patrones de sueño anormales, falta de apetito, temblores y hipertonía . Este síndrome de abstinencia es relativamente leve y sólo requiere la intervención médica en aproximadamente el 4% de los casos.

Resumen de la plasticidad relacionado con la adicción
Forma de neuroplasticidad
o plasticidad de comportamiento
Tipo de reforzador Fuentes
Los opiáceos psicoestimulantes Alto contenido de grasa o azúcar de los alimentos relaciones sexuales El ejercicio físico
(aeróbico)
ambiental
de enriquecimiento
ΔFosB expresión en
el núcleo accumbens de tipo D1 MSNs
plasticidad de comportamiento
Escalada de la ingesta
Psicoestimulantes
sensibilización cruzada
No aplica atenuada atenuada
Psicoestimulantes
autoadministración
Psicoestimulantes
preferencia del lugar condicionada
Restablecimiento de la conducta de búsqueda de drogas
plasticidad neuroquímico
CREB fosforilación
en el núcleo accumbens
Sensibilizados dopamina respuesta
en el núcleo accumbens
No No
Altered estriatal señalización de la dopamina DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Estriatal alterada señalización opioide No hay cambio o
receptores de opioide mu
receptores mu-opioide
receptores kappa-opioide
receptores mu-opioide receptores mu-opioide Ningún cambio Ningún cambio
Los cambios en el cuerpo estriado de los péptidos opioides dinorfina
Sin cambios: encefalina
dinorfina encefalina dinorfina dinorfina
Mesocorticolímbico plasticidad sináptica
Número de dendritas en el núcleo accumbens
Espina dendrítica densidad en
el núcleo accumbens

interacciones

La metanfetamina es metabolizada por la enzima hepática CYP2D6 , por lo que los inhibidores de CYP2D6 para prolongar la vida media de eliminación de metanfetamina. La metanfetamina también interactúa con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que ambos IMAO y metanfetamina catecolaminas aumento de plasma; por lo tanto, el uso concurrente de ambos es peligroso. La metanfetamina puede disminuir los efectos de los sedantes y depresores y aumentar los efectos de los antidepresivos y otros estimulantes también. La metanfetamina puede contrarrestar los efectos de los antihipertensivos y antipsicóticos debido a sus efectos sobre el sistema cardiovascular y la cognición respectivamente. El pH del contenido gastrointestinal y la orina afecta a la absorción y excreción de metanfetamina. Específicamente, las sustancias ácidas se reducir la absorción de la metanfetamina y aumentar la excreción urinaria, mientras que las sustancias alcalinas hacen lo contrario. Debido al efecto de pH tiene velocidades de absorción, inhibidores de la bomba de protones , que reducen el ácido gástrico son conocidos, para interactuar con la metanfetamina.

Farmacología

Una imagen de la farmacodinámica de metanfetamina
Esta ilustración muestra el funcionamiento normal de la dopaminérgica terminal a la izquierda, y el terminal dopaminérgica en la presencia de metanfetamina a la derecha. La metanfetamina invierte la acción del transportador de dopamina (DAT) mediante la activación de TAAR1 (no mostrado). Activación TAAR1 también causa algunos de los transportadores de dopamina para mover en la neurona presináptica y cesar de transporte (no mostrado). En VMAT2 (VMAT marcado), la metanfetamina provoca flujo de salida de la dopamina (release).

farmacodinámica

La metanfetamina se ha identificado como un potente agonista completo de traza receptor amina-asociado 1 (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que regula cerebrales catecolaminas sistemas. La activación de TAAR1 aumenta monofosfato de adenosina cíclico de producción (cAMP) y, o bien completamente inhibe o invierte la dirección de transporte del transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET), y el transportador de serotonina (SERT). Cuando se une a la metanfetamina TAAR1, se dispara transportador de fosforilación mediante proteína quinasa A (PKA) y proteína quinasa C de señalización (PKC), en última instancia dando como resultado la internalización o la función de revertir transportadores de monoamina . Metanfetamina también se sabe que aumenta el calcio intracelular, un efecto que está asociado con la fosforilación DAT a través de un Ca2 + / calmodulina dependiente de la proteína quinasa vía de señalización dependiente de (CAMK), en la producción de giro de flujo de salida de la dopamina. TAAR1 también se ha demostrado para reducir la tasa de disparo de las neuronas a través de la activación directa de G acoplado a la proteína hacia el interior rectificación de los canales de potasio . Activación TAAR1 por metanfetamina en astrocitos parece modular negativamente la expresión en la membrana y la función de EAAT2 , un tipo de transportador de glutamato .

Además de los transportadores de monoamina de la membrana plasmática, la metanfetamina inhibe la captación e induce flujo de salida de neurotransmisores y otros sustratos a los transportadores de monoaminas vesiculares, VMAT1 y VMAT2 . En las neuronas, la metanfetamina induce flujo de salida de la monoamino neurotransmisor a través de VMAT2, lo que resulta en el flujo de salida de monoaminas de vesículas sinápticas en el citosol (líquido intracelular) de la neurona presináptica . Otros transportadores que la metanfetamina es conocida para inhibir son SLC22A3 y SLC22A5 . SLC22A3 es un transportador de monoamina extraneuronal que está presente en los astrocitos, y SLC22A5 es una alta afinidad carnitina transportador.

La metanfetamina es también un agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2 y los receptores sigma con una mayor afinidad para σ 1 de σ 2 , e inhibe la monoamina oxidasa A (MAO-A) y de la monoamino oxidasa B (MAO-B). La activación del receptor Sigma por la metanfetamina facilita a sus sistema nervioso efectos estimulantes centrales y promueve la neurotoxicidad dentro del cerebro. La metanfetamina es conocida para inhibir la CYP2D6 enzima del hígado también. Dextromethamphetamine es un fuerte psicoestimulante (aproximadamente diez veces en el cuerpo estriado de dopamina), pero levometanfetamina tiene fuertes periféricos efectos, una vida media más larga, y los efectos ya percibidas entre los adictos. A dosis elevadas, los dos enantiómeros de la metanfetamina pueden inducir similares estereotipia y metanfetamina psicosis , pero levometanfetamina tiene efectos psicodinámicos más cortos.

farmacocinética

Después de la administración oral, la metanfetamina se absorbe bien-en el torrente sanguíneo, con concentraciones de metanfetamina plasmáticas máximas alcanzadas en aproximadamente 3.13 a 6.3 horas después de la ingestión. Metanfetamina también se absorbe bien después de la inhalación y después de la administración intranasal. Debido a la alta lipofilia de la metanfetamina, puede moverse fácilmente a través de la barrera sangre-cerebro más rápido que otros estimulantes, donde es más resistente a la degradación por la monoamino oxidasa . Los picos de anfetamina de metabolitos en 10-24 horas. La metanfetamina se excreta por los riñones, con la tasa de excreción en la orina fuertemente influenciado por el pH urinario. Cuando se toma oralmente, 30-54% de la dosis se excreta en la orina como metanfetamina y 10-23% como anfetamina. Después de dosis IV, aproximadamente el 45% se excreta como metanfetamina y 7% como anfetamina. La vida media de la metanfetamina es variable con un rango de 5-30 horas.

CYP2D6 , dopamina β-hidroxilasa , que contiene flavina monooxigenasa 3 , butirato-CoA ligasa , y la glicina N-aciltransferasa son las enzimas conocidas para metabolizar metanfetamina o sus metabolitos en los seres humanos. Los metabolitos principales son la anfetamina y 4-hydroxymethamphetamine ; otros metabolitos menores incluyen: 4-hidroxianfetamina , 4-hydroxynorephedrine , 4-hidroxifenilacetona , ácido benzoico , ácido hipúrico , norefedrina , y fenilacetona , los metabolitos de la anfetamina. Entre estos metabolitos, los activos simpatomiméticos son anfetamina, 4-hidroxianfetamina , 4-hydroxynorephedrine , 4-hydroxymethamphetamine , y norefedrina.

Las principales vías metabólicas implican aromático para-hidroxilación, alfa- alifáticos y beta-hidroxilación, N-oxidación, N-desalquilación, y desaminación. Las vías metabólicas conocidas incluyen:

Las vías metabólicas de la metanfetamina en los seres humanos
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Los metabolitos primarios de metanfetamina son anfetamina y 4-hydroxymethamphetamine. Microbiota humana , en particular Lactobacillus , Enterococcus y Clostridium especies, contribuyen al metabolismo de metanfetamina a través de una enzima que N-demethylates metanfetamina y 4-hydroxymethamphetamine en anfetamina y 4-hidroxianfetamina respectivamente.

Detección en fluidos biológicos

Metanfetamina y anfetamina a menudo se miden en la orina o en la sangre como parte de una prueba de drogas para los deportes, el empleo, el diagnóstico de envenenamiento, y la medicina forense. Técnicas quirales se pueden emplear para ayudar a distinguir la fuente de la droga para determinar si se obtuvo ilícitamente o legalmente a través de la prescripción o profármaco. Se necesita separación quiral para evaluar la posible contribución de levometanfetamina , que es un ingredientes activos en algunos descongestionantes nasales OTC, hacia un resultado positivo de la prueba. Suplementos de zinc dietéticos pueden enmascarar la presencia de metanfetamina y de otras drogas en la orina.

Química

El clorhidrato de metanfetamina
fragmentos puras de clorhidrato de metanfetamina, también conocidos como metanfetamina

La metanfetamina es un quiral compuesto con dos enantiómeros, dextromethamphetamine y levometanfetamina. A temperatura ambiente, la base libre de la metanfetamina es un líquido claro e incoloro con un olor característico de geranio hojas. Es soluble en éter dietílico y etanol , así como miscible con cloroformo . Por el contrario, la sal de clorhidrato de metanfetamina es inodoro, de sabor amargo. Tiene un punto de fusión entre 170 hasta 175 ° C (338-347 ° F) y, a temperatura ambiente, se produce como cristales de color blanco o un blanco cristalino en polvo. La sal de hidrocloruro también es muy soluble en etanol y agua.

Degradación

Tiempo de exposición y la concentración de lejía se correlacionan con la destrucción de la metanfetamina. La metanfetamina en los suelos ha demostrado ser un contaminante persistente. La metanfetamina se degrada en gran medida dentro de los 30 días en un estudio de biorreactores bajo la exposición a la luz en las aguas residuales .

Síntesis

Racémica metanfetamina se puede preparar a partir de fenilacetona ya sea por el Leuckart o de aminación reductora métodos. En la reacción de Leuckart, un equivalente de fenilacetona se hace reaccionar con dos equivalentes de N -methylformamide para producir el formil amida de metanfetamina, más dióxido de carbono y metilamina como productos secundarios. En esta reacción, una de iminio catiónico se forma como un intermedio que se redujo por el segundo equivalente de N -methylformamide . La amida formilo intermedio es luego hidrolizado en condiciones acuosas ácidas para producir metanfetamina como el producto final. Alternativamente, fenilacetona se puede hacer reaccionar con metilamina en condiciones de reducción para producir metanfetamina.

la síntesis de metanfetamina
Diagrama de la síntesis de metanfetamina por aminación reductora
Método de síntesis de metanfetamina de metanfetamina a través de aminación reductora
Diagrama de la síntesis de metanfetamina por reacción de Leuckart
Los métodos de síntesis de metanfetamina a través de la reacción de Leuckart

La historia, la sociedad y la cultura

Un envase de comprimidos metanfetamina
Pervitín, una marca metanfetamina utilizada por soldados alemanes durante la Segunda Guerra Mundial , se dispensó en estos contenedores de tabletas.
EEUU sobredosis de drogas muertes relacionados en 2017 eran más de 72.000, incluyendo 10.721 de los relacionados con la sobredosis de metanfetamina.

Anfetamina, metanfetamina descubierto antes, fue sintetizado por primera vez en 1887 en Alemania por el químico rumano Lazăr Edeleanu que lo nombró fenilisopropilamina . Poco después, la metanfetamina se sintetiza a partir de la efedrina en 1893 por los japoneses químico Nagai Nagayoshi . Tres décadas después, en 1919, clorhidrato de metanfetamina se sintetizó mediante farmacólogo Akira Ogata a través de la reducción de la efedrina utilizando rojo de fósforo y yodo .

Durante la Segunda Guerra Mundial, la metanfetamina se vende en forma de tableta bajo la marca Pervitin (que no debe confundirse con Perviton , que es un sinónimo de Phenatine ), producido por la berlinesa Temmler compañía farmacéutica. Fue utilizado ampliamente por todas las ramas de los combinados de la Wehrmacht fuerzas armadas del Tercer Reich , y era popular entre la Luftwaffe pilotos, en particular, por sus efectos estimulantes para mejorar el rendimiento y para inducir extendida vigilia . Pervitín hizo conocido coloquialmente entre las tropas alemanas como " Stuka -Tablets" ( Stuka-Tabletten ) y " Herman Göring- -Pills" ( Hermann Göring--pillen ). Los efectos secundarios fueron tan graves que el ejército reducido drásticamente su uso en 1940. Historiador Lukasz Kamienski dice "Un soldado que va a la batalla en Pervitin por lo general se vio incapaz de realizar con eficacia para el día siguiente o dos. El sufrimiento de una resaca de drogas y mirando más como un zombi que un gran guerrero, tuvo que recuperarse de los efectos secundarios ". Algunos soldados se volvieron muy violentos, crímenes de guerra contra la población civil; otros atacaban a sus propios oficiales.

Obetrol , patentado por Obetrol Pharmaceuticals en la década de 1950 y se indica para el tratamiento de la obesidad , fue una de las primeras marcas de productos de metanfetamina farmacéuticas. Debido a los efectos psicológicos y estimulantes de la metanfetamina, Obetrol se convirtió en una píldora de dieta popular en Estados Unidos en los años 1950 y 1960. Eventualmente, a medida las propiedades adictivas de la droga se hicieron conocidos, los gobiernos comenzaron a regular estrictamente la producción y distribución de metanfetamina. Por ejemplo, durante la década de 1970 en los Estados Unidos, la metanfetamina se convirtió en una sustancia controlada de la Lista II bajo las Ley de Sustancias Controladas . Actualmente, la metanfetamina se vende bajo el nombre comercial de Desoxin , marca registrada por la empresa farmacéutica danesa Lundbeck . A partir de enero de 2013, la marca desoxyn había sido vendido a la compañía farmacéutica italiana Recordati .

Estatus legal

La producción, distribución, venta y posesión de metanfetamina está restringida o ilegal en muchas jurisdicciones . La metanfetamina se ha colocado en la Lista II de la Naciones Unidas Convención sobre sustancias psicotrópicas tratado.

Investigación

Se ha sugerido, basado en la investigación con animales, que el calcitriol, el metabolito activo de la vitamina D, puede proporcionar una protección significativa contra la DA y 5-HT efectos del ozono de dosis neurotóxicas de metanfetamina.

Ver también

notas

  1. ^ Sinónimos y variantes de escritura incluyen: N -methylamphetamine, desoxiefedrina, Syndrox, metedrina, y Desoxyn. Términos de argot comunes para la metanfetamina incluyen: la velocidad, la metanfetamina, cristal, cristal meth, vidrio, fragmentos, el hielo y el tic y, en Nueva Zelanda, "P".
  2. ^ Los enantiómeros son moléculas que son imágenes especulares el uno del otro; que son estructuralmente idénticos, pero de la orientación opuesta.
    Levometanfetamina y dextromethamphetamine también se conocen como L-metanfetamina , ( R ) -metanfetamina , o levmetanfetamina ( Denominación Común Internacional [INN]) y D-metanfetamina , ( S ) -metanfetamina , o metanfetamina ( INN ), respectivamente.
  3. ^ Un b c El ingrediente activo en algunos inhaladores sin receta en los Estados Unidos aparece como levmetanfetamina , el INN y USAN de levometanfetamina.
  4. ^ Los factores de transcripción son proteínas que aumentan o disminuyen la expresión de genes específicos.
  5. ^ En términos más simples, esta necesaria y suficiente relación significa que la sobreexpresión ΔFosB en el núcleo accumbens y adaptaciones neuronales y de comportamiento relacionados con la adicción siempre ocurren al mismo tiempo y nunca se producen solo.
  6. ^ La investigación asociada únicamente anfetamina involucrados, no metanfetamina; Sin embargo, se incluye esta declaración aquí, debido a la similitud entre la farmacodinamia y efectos afrodisíacos de anfetamina y metanfetamina.
  7. ^ Receptores NMDA son dependientes de voltaje canales iónicos activados por ligando que requiere la unión simultánea de glutamato y un co-agonista ( D serina o glicina ) para abrir el canal de iones.
leyenda de imagen

notas de referencia

  1. ^
  2. ^ Un b

referencias

enlaces externos

Una extensa revisión de la historia, la farmacología y los efectos del abuso de la metanfetamina, con enlaces a artículos relacionados.