Receptor sigma-1 - Sigma-1 receptor

SIGMAR1
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PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias SIGMAR1 , ALS16, OPRS1, SIG-1R, SR-BP, SR-BP1, SRBP, hSigmaR1, sigma1R, DSMA2, sigma receptor intracelular no opioide 1
Identificaciones externas OMIM : 601978 MGI : 1195268 HomoloGene : 39965 GeneCards : SIGMAR1
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)
RefSeq (proteína)
Ubicación (UCSC) Crónicas 9: 34,63 - 34,64 Mb Crónicas 4: 41,74 - 41,76 Mb
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El receptor sigma-1 ( σ 1 R ), uno de los dos subtipos de receptores sigma , es una proteína chaperona en el retículo endoplásmico (ER) que modula la señalización del calcio a través del receptor IP3 . En los seres humanos, el receptor σ 1 está codificado por el gen SIGMAR1 .

El receptor σ 1 es una proteína transmembrana expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Está particularmente concentrado en ciertas regiones del sistema nervioso central. Se ha implicado en varios fenómenos, incluida la función cardiovascular, la esquizofrenia , la depresión clínica , los efectos del abuso de cocaína y el cáncer. Se sabe mucho sobre la afinidad de unión de cientos de compuestos sintéticos al receptor σ 1 .

Aún no se ha identificado de manera concluyente un ligando endógeno para el receptor σ 1 , pero se ha descubierto que las trazas de aminas triptaminérgicas y los esteroides neuroactivos activan el receptor. Especialmente la progesterona , pero también la testosterona , el sulfato de pregnenolona y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) se unen al receptor σ 1 .

Caracteristicas

El receptor σ 1 se define por su perfil farmacológico único. En 1976, Martin informó que los efectos de la N-alilnormetazocina (SKF-10,047) no podrían deberse a la actividad en los receptores μ y κ (nombrados por la primera letra de sus ligandos selectivos morfina y ketazocina , respectivamente) y un nuevo tipo de opioide se propuso receptor ; σ (de la primera letra de SKF-10.047). Sin embargo, la clasificación de los opioides finalmente se eliminó debido a que no posee la estructura canónica del receptor acoplado a la proteína G opioide y el receptor se denominó más tarde simplemente como el receptor σ 1 . Se encontró que tenía afinidad por los (+) - estereoisómeros de varios benzomorfanos ( p . Ej. , (+) - pentazocina y (+) - ciclazocina ), así como por varios químicos psicoactivos estructural y farmacológicamente distintos, como haloperidol y cocaína , y neuroactivos. esteroides como la progesterona .

Estructura

El receptor σ 1 de mamífero es una proteína de membrana integral con 223 aminoácidos . No muestra homología con otras proteínas de mamíferos, pero sorprendentemente comparte un 30% de identidad de secuencia y un 69% de similitud con el producto del gen ERG2 de la levadura, que es una esterol isomerasa C 8-C7 en la ruta biosintética del ergosterol . El análisis de hidropatía del receptor σ 1 indica tres regiones hidrófobas. En 2016 se publicó una estructura cristalina del receptor σ 1 .

Funciones

Se han atribuido una variedad de funciones fisiológicas específicas al receptor σ 1 . El principal de ellos son la modulación de Ca 2+ liberación, la modulación de cardiaca miocitos contractilidad y la inhibición de la tensión cerrada K + canales . Las razones de estos efectos no se comprenden bien, a pesar de que los receptores σ 1 se han vinculado circunstancialmente a una amplia variedad de vías de transducción de señales. Se han sugerido vínculos entre los receptores σ 1 y las proteínas G, como los antagonistas del receptor σ 1 que muestran una unión de alta afinidad sensible a GTP; Sin embargo, también hay algunas pruebas en contra de la hipótesis de acoplamiento de proteína G. Se ha demostrado que el receptor σ 1 aparece en un complejo con canales de K + activados por voltaje (K v 1,4 y K v 1,5), lo que lleva a la idea de que los receptores σ 1 son subunidades auxiliares. Los receptores σ 1 aparentemente co-localizan con los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico donde pueden estar involucrados en la prevención del estrés del retículo endoplásmico en enfermedades neurodegenerativas. Además, se ha demostrado que los receptores σ 1 aparecen en dominios enriquecidos con galactoceramida en el retículo endoplásmico de oligodendrocitos maduros . El amplio alcance y efecto de la unión del ligando en los receptores σ 1 ha llevado a algunos a creer que los receptores σ 1 son amplificadores de transducción de señales intracelulares.

Ratones knockout

Los ratones knockout del receptor σ 1 se crearon en 2009 para estudiar los efectos de la DMT endógena . Curiosamente, los ratones no demostraron ningún fenotipo manifiesto. Sin embargo, como se esperaba, carecían de respuesta locomotora al ligando σ (+) - SKF-10,047 y mostraron una respuesta reducida al dolor inducido por formalina. La especulación se ha centrado en la capacidad de otros receptores de la familia σ ( por ejemplo , σ 2 , con propiedades de unión similares) para compensar la falta de receptor σ 1 .

Significación clínica

Las mutaciones en el receptor sigma-1 se han asociado con atrofia muscular espinal distal tipo 2 .

Ligandos

Los siguientes ligandos tienen una alta afinidad por el receptor σ 1 y poseen una alta selectividad de unión sobre el subtipo σ 2 :

Agonistas:

Antagonistas:

  • Sertralina
  • S1RA
  • FTC-146
  • 1-bencil-6′-metoxi-6 ′, 7′-dihidroespiro [piperidin-4,4′-tieno [3.2- c ] pirano]: antagonista putativo, selectivo contra 5-HT 1A , 5-HT 6 , 5- Receptores HT 7 , α 1A y α 2 adrenérgicos y NMDA
  • NE-100

Moduladores alostéricos positivos (PAM):

Sin categoría:

  • 4-IPBS
  • PD 144418
  • spipethiane
  • RHL-033
  • 3 - [[1 - [(4-clorofenil) metil] -4-piperidil] metil] -1,3-benzoxazol-2-ona: muy alta afinidad y selectividad de subtipo
  • 1 '- [(4-fluorofenil) metil] espiro [ 1H -isobenzofuran-3,4'-piperidina]
  • 1'-bencil-6-metoxi-1-fenil-espiro [ 6H- furo [3,4- c ] pirazol-4,4'-piperidina]
  • (-) - ( S ) -4-metil-1- [2- (4-clorofenoxi) -1-metiletil] piperidina

Existen agentes que tienen alta afinidad σ 1 pero carecen de selectividad de subtipo o tienen alta afinidad en otros sitios de unión, por lo que son más o menos sucios / multifuncionales, como el haloperidol . Además, existe una amplia gama de agentes con una participación σ 1 al menos moderada en su perfil de unión.

Ver también

Referencias

enlaces externos