Transportador de norepinefrina - Norepinephrine transporter

SLC6A2
Identificadores
Alias SLC6A2 , NAT1, NET, NET1, SLC6A5, miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 6, transportador de norepinefrina, gen transportador de norepinefrina
Identificaciones externas OMIM : 163970 MGI : 1270850 HomoloGene : 816 GeneCards : SLC6A2
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_001043
NM_001172501
NM_001172502
NM_001172504

NM_009209

RefSeq (proteína)

NP_001034
NP_001165972
NP_001165973
NP_001165975

NP_033235

Ubicación (UCSC) Crónicas 16: 55,66 - 55,71 Mb Crónicas 8: 92,96 - 93 Mb
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El transportador de noradrenalina ( NET ), también conocido como transportador de noradrenalina ( NAT ) y el miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 6 ( SLC6A2 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC6A2 .

NET es un transportador de monoaminas y es responsable de la recaptación de noradrenalina (NE) extracelular dependiente del cloruro de sodio (Na + / Cl - ), que también se conoce como noradrenalina. NET también puede recaptar dopamina extracelular (DA). La recaptación de estos dos neurotransmisores es esencial para regular las concentraciones en la hendidura sináptica . Los NET, junto con otros transportadores de monoaminas, son el objetivo de muchos antidepresivos y drogas recreativas. Además, una sobreabundancia de NET está asociada con el TDAH . Existe evidencia de que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen NET ( SLC6A2 ) pueden ser un factor subyacente en algunos de estos trastornos.

Gene

El gen transportador de noradrenalina, SLC6A2, se encuentra en el locus 16q12.2 del cromosoma 16 humano. Este gen está codificado por 14 exones . Basado en la secuencia de nucleótidos y aminoácidos, el transportador NET consta de 617 aminoácidos con 12 dominios que atraviesan la membrana. La organización estructural de NET es altamente homóloga a otros miembros de una familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de sodio / cloruro, incluidos los transportadores de dopamina, epinefrina, serotonina y GABA .

Polimorfismos de un sólo nucleótido

Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es una variación genética en la que la secuencia del genoma se ve alterada por un solo nucleótido ( A , T , C o G ). Las proteínas NET con una secuencia de aminoácidos alterada (más específicamente, una mutación sin sentido ) podrían estar potencialmente asociadas con diversas enfermedades que involucran niveles plasmáticos anormalmente altos o bajos de norepinefrina debido a la función NET alterada. NET SNP y las posibles asociaciones con diversas enfermedades son un área de enfoque para muchos proyectos de investigación. Existe evidencia que sugiere una relación entre los SNP NET y diversos trastornos como los trastornos psiquiátricos del TDAH, la taquicardia postural y la intolerancia ortostática . Los SNP rs3785143 y rs11568324 se han relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . Sin embargo, hasta ahora, la única asociación directa confirmada entre un SNP y una condición clínica es la del SNP, Ala457Pro y la intolerancia ortostática . Hasta ahora se han descubierto trece mutaciones de sentido erróneo de NET.

Mutaciones sin sentido en el gen NET
Localización Variante de aminoácidos TMD (si se conoce) Enfermedad relacionada
Exón 2 Val69Ile TMD 1 Ninguno
Exón 3 Thr99Ile TMD 2 Ninguno
Exón 5 Val245Ile TMD 4 Ninguno
Exón 6 Asn292Thr n / A Ninguno
Exón 8 Val356Leu n / A Ninguno
Exón 8 Ala369Pro n / A Ninguno
Exón 8 Asn375Ser n / A Ninguno
Exón 10 Val449Ile TMD 9 Ninguno
Exón 10 Ala457Pro TMD 9 Intolerancia ortostática
Exón 10 Lys463Arg n / A Ninguno
Exón 11 Gly478Ser TMD 10 Ninguno
Exón 12 Phe528Cys n / A Ninguno
Exón 13 Tyr548His n / A Ninguno
Abreviaturas: TMD, dominio transmembrana ; n / a, no aplicable.
Para la tabla anterior, consulte esta tabla de abreviaturas estándar de aminoácidos . Esta notación para
mutaciones sin sentido, tome Val69Ile por ejemplo, indica que el aminoácido Val69 se cambió a Ile.

Variaciones genéticas

Un mecanismo epigenético (hipermetilación de islas CpG en la región promotora del gen NET) que da como resultado una expresión reducida del transportador de noradrenalina (norepinefrina) y, en consecuencia, un fenotipo de recaptación neuronal alterada de norepinefrina se ha implicado tanto en el síndrome de taquicardia ortostática postural como en el trastorno de pánico .

Estructura

Estructura simplificada de la proteína transportadora de norepinefrina.

El transportador de norepinefrina está compuesto por 12 dominios transmembrana (TMD). La porción intracelular contiene un amino (- NH
2
) grupo y grupo carboxilo (-COOH). Además, hay un gran bucle extracelular ubicado entre TMD 3 y 4. La proteína está compuesta por 617 aminoácidos .

Función

NET funciona para transportar norepinefrina liberada sinápticamente de regreso a la neurona presináptica. Hasta el 90% de la norepinefrina liberada será recuperada en la célula por NET. NET funciona acoplando la entrada de sodio y cloruro (Na + / Cl - ) con el transporte de noradrenalina. Esto ocurre en una proporción fija de 1: 1: 1. Tanto el NET como el transportador de dopamina (DAT) pueden transportar noradrenalina y dopamina. La recaptación de noradrenalina y dopamina es esencial para regular la concentración de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica. El transportador también ayuda a mantener los equilibrios homeostáticos de la neurona presináptica.

Estructura de la noradrenalina

La noradrenalina (NE) se libera de las neuronas noradrenérgicas que inervan tanto el SNC como el SNP . La NE, también conocida como noradrenalina (NA), tiene un papel importante en el control del estado de ánimo, la excitación, la memoria, el aprendizaje y la percepción del dolor. NE es parte del sistema nervioso simpático . La desregulación de la eliminación de norepinefrina por NET se asocia con muchas enfermedades neuropsiquiátricas, que se analizan a continuación. Además, muchos antidepresivos y drogas recreativas compiten por la unión de NET con NE.

Mecanismos de transporte

El transporte de noradrenalina de vuelta a la célula presináptica es posible gracias al cotransporte con Na + y Cl - . La unión secuencial de los iones da como resultado la recaptación final de norepinefrina. Los gradientes de iones de Na + y Cl - hacen que esta recaptación sea energéticamente favorable. El gradiente es generado por la Na + / K + -ATPasa que transporta tres iones sodio y dos iones potasio al interior de la célula. Los NET tienen conductancias similares a las de los canales iónicos activados por ligandos . La expresión de NET da como resultado una actividad de canal de fuga.

Ubicación en el sistema nervioso

Los NET están restringidos a las neuronas noradrenérgicas y no están presentes en las neuronas que liberan dopamina o epinefrina. Los transportadores se pueden encontrar a lo largo del cuerpo celular, los axones y las dendritas de la neurona. Los NET están ubicados lejos de la sinapsis, donde se libera norepinefrina. Se encuentran más cerca de la membrana plasmática de la célula. Esto requiere que la noradrenalina se difunda desde el sitio en el que se libera al transportador para su recaptación. Los transportadores de noradrenalina están confinados a las neuronas del sistema simpático y a las que inervan la médula suprarrenal, el pulmón y la placenta.

Regulación

La regulación de la función NET es compleja y un foco de investigación actual. Los NET están regulados tanto a nivel celular como molecular después de la traducción. Los mecanismos más conocidos incluyen la fosforilación por la proteína quinasa C del segundo mensajero (PKC). Se ha demostrado que la PKC inhibe la función NET mediante el secuestro del transportador de la membrana plasmática. La secuencia de aminoácidos de NET ha mostrado múltiples sitios relacionados con la fosforilación de la proteína quinasa. Las modificaciones postraduccionales pueden tener una amplia gama de efectos sobre la función del NET, incluida la velocidad de fusión de las vesículas que contienen NET con la membrana plasmática y el recambio del transportador.

Significación clínica

Intolerancia ortostática

La intolerancia ortostática (IO) es un trastorno del sistema nervioso autónomo (una subcategoría de la disautonomía ) que se caracteriza por la aparición de síntomas al ponerse de pie. Los síntomas incluyen fatiga, aturdimiento, dolor de cabeza, debilidad, aumento de la frecuencia cardíaca / palpitaciones , ansiedad y alteración de la visión. A menudo, los pacientes tienen concentraciones plasmáticas elevadas de noradrenalina (NE) (al menos 600 pg / ml) en relación con el flujo de salida simpático al ponerse de pie, lo que sugiere que la OI es una afección hiperadrenérgica . El descubrimiento de hermanas gemelas idénticas que padecen OI sugirió una base genética para el trastorno. Se descubrió una mutación sin sentido en el gen NET (SLC6A2) en la que un residuo de alanina se reemplazó con un residuo de prolina (Ala457Pro) en una región altamente conservada del transportador. El NET defectuoso de los pacientes tenía solo el 2% de la actividad de la versión de tipo salvaje del gen. El defecto genético en la proteína NET da como resultado una disminución de la actividad NET que podría explicar los niveles plasmáticos de NE anormalmente altos en la OI. Sin embargo, otros 40 pacientes con OI no tenían la misma mutación sin sentido, lo que indica que otros factores contribuyeron al fenotipo en los gemelos idénticos. Este descubrimiento del vínculo con mutaciones de NET que da como resultado una disminución de la actividad de recaptación de norepinefrina e intolerancia ortostática sugiere que los mecanismos de captación defectuosos de NE pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular.

Usos terapéuticos

La inhibición del transportador de noradrenalina (NET) tiene aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), abuso de sustancias , trastornos neurodegenerativos (p. Ej., Enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP)) y depresión clínica .

Trastorno depresivo mayor

Ciertos medicamentos antidepresivos actúan para aumentar la noradrenalina, como los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NRI o NERI) y los antidepresivos tricíclicos (TCA). El mecanismo por el que actúan estos medicamentos es que los inhibidores de la recaptación impiden la recaptación de serotonina y norepinefrina por la neurona presináptica , paralizando la función normal del NET. Al mismo tiempo, se mantienen niveles más altos de 5-HT en la sinapsis aumentando las concentraciones de estos últimos neurotransmisores. Dado que el transportador de noradrenalina es responsable de la mayor parte del aclaramiento de dopamina en la corteza prefrontal, los SNRI también bloquean la recaptación de dopamina, acumulando la dopamina en la sinapsis. Sin embargo, DAT, la principal forma en que se transporta la dopamina fuera de la célula, puede funcionar para disminuir la concentración de dopamina en la sinapsis cuando el NET está bloqueado. Durante muchos años, la opción número uno en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo como la depresión fue la administración de ATC, como desipramina (Norpramin), nortriptilina (Arentyl, Pamelor), protriptilina (Vivactil) y amoxapina (Asendin). Los ISRS, que regulan principalmente la serotonina, posteriormente reemplazaron a los tricíclicos como la opción de tratamiento principal para la depresión debido a su mejor tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos.

TDAH

Atomoxetina , un inhibidor de NET comercializado como Strattera

Existen muchos fármacos en el tratamiento del TDAH. La dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat), Adderall , metilfenidato (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) y lisdexanfetamina (Vyvanse) bloquean la reabsorción de las catecolaminas dopamina y norepinefrina a través de transportadores de monoamina en los neurotransmisores cerebrales , lo que aumenta los niveles de estos neurotransmisores. . El inhibidor selectivo fuerte de la recaptación de norepinefrina (NRI), la atomoxetina (Strattera), ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar el TDAH en adultos. El papel del NET en el TDAH es similar a cómo funciona para aliviar los síntomas de la depresión. El NET está bloqueado por atomoxetina y aumenta los niveles de NE en el cerebro. Puede funcionar para aumentar la capacidad de concentración, disminuir la impulsividad y disminuir la hiperactividad tanto en niños como en adultos que padecen TDAH.

Psicoestimulantes

Cocaína

La cocaína es un poderoso psicoestimulante y se sabe que es una de las sustancias que más se consume. La cocaína es un inhibidor no selectivo de la recaptación de los transportadores de noradrenalina , serotonina y dopamina . Esto frustra la absorción de estos químicos en la terminal presináptica y permite que se acumule una gran concentración de dopamina, serotonina y norepinefrina en la hendidura sináptica. Se cree que el potencial de adicción a la cocaína es el resultado de sus efectos sobre los transportadores de dopamina en el SNC, mientras que se ha sugerido que los efectos cardiovasculares potencialmente mortales de la cocaína pueden implicar la inhibición de los NET en las sinapsis simpáticas y autónomas del SNC.

Anfetaminas

La estructura química de MDMA o "éxtasis"

Las anfetaminas tienen un efecto sobre los niveles de noradrenalina similar al de la cocaína, ya que ambas aumentan los niveles de NE en el cerebro. Los fármacos similares a las anfetaminas son sustratos para los transportadores de monoaminas , incluido el NET, que provocan una inversión en la dirección del transporte de neurotransmisores. Las anfetaminas provocan una gran acumulación de NE extracelular. Los altos niveles de NE en el cerebro explican la mayoría de los efectos profundos de las anfetaminas, incluidos el estado de alerta y los efectos anoréxicos, locomotores y simpaticomiméticos. Sin embargo, los efectos que tienen las anfetaminas en el cerebro son más lentos pero duran más que los efectos que tiene la cocaína en el cerebro. La MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina o "éxtasis") es una anfetamina de amplio uso recreativo. Un estudio informó que el inhibidor de NET, reboxetina, redujo los efectos estimulantes de la MDMA en humanos, lo que demuestra el papel crucial que tiene NET en los efectos cardiovasculares y similares a los estimulantes de la MDMA.

Más investigación

El papel de los NET en muchos trastornos cerebrales subyace a la importancia de comprender la (dis) regulación del transportador. Un modelo completo de las proteínas que se asocian con el transportador será útil en el diseño de terapias farmacológicas para enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno afectivo y los trastornos autonómicos. Los mecanismos de NET descubiertos recientemente, incluida la capacidad de actuar de forma reversible y como canal de iones, proporcionan otras áreas de investigación.

Esquizofrenia

Estructura química del 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), un metabolito de NE . Los niveles anormalmente altos de MHPG también son indicativos de una regulación de NE deficiente.

El papel de la EN en la esquizofrenia no se ha entendido completamente, pero ha estimulado la investigación sobre este tema. La única relación que se ha entendido entre los investigadores es que existe una correlación positiva entre el aumento de los niveles de NE en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la actividad de la esquizofrenia. En un estudio, se demostró que la clonidina , un medicamento que se usa para tratar afecciones médicas como el TDAH y la presión arterial alta, produce una disminución significativa en los niveles plasmáticos de MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol), un metabolito de la NE, en la sangre normal. grupo control, pero no en el grupo de pacientes esquizofrénicos. Esto sugiere que en la esquizofrenia, el receptor adrenérgico alfa-2 , un receptor inhibidor presináptico, puede ser menos sensible en comparación con los receptores alfa-2 que funcionan normalmente y, por lo tanto, se relaciona con niveles elevados de NE en el trastorno. Además del aumento de los niveles de NE en el cerebro y el LCR, el aumento de los niveles de MHPG también se ha asociado con un diagnóstico de esquizofrenia. La regulación de la EN deficiente en la esquizofrenia ha sido un área de interés para los investigadores y la investigación sobre este tema aún está en curso.

Imagen

Mediante la técnica de obtención de imágenes por tomografía por emisión de positrones , se ha investigado selectivamente el NET. 11C ME @ HAPTHI y 18F-MeNER son dos trazadores de radio selectivos NET para imágenes PET. También se pueden usar sustratos fluorescentes para el transportador para controlar la velocidad del transportador en órganos o tejidos aislados, aunque estos no son adecuados para la formación de imágenes clínicas.

Ver también

Referencias

enlaces externos