Dinorfina - Dynorphin

prodinorfina
Identificadores
Símbolo PDYN
Gen NCBI 5173
HGNC 8820
OMIM 131340
RefSeq NM_024411
UniProt P01213
Otros datos
Lugar Chr. 20 pter-p12.2

Las dinorfinas ( Dyn ) son una clase de péptidos opioides que surgen de la proteína precursora prodinorfina . Cuando la proproteína convertasa 2 (PC2) escinde la prodinorfina durante el procesamiento, se liberan múltiples péptidos activos: dinorfina A , dinorfina B y α / β-neoendorfina . La despolarización de una neurona que contiene prodinorfina estimula el procesamiento de PC2, que ocurre dentro de las vesículas sinápticas en la terminal presináptica . Ocasionalmente, la prodinorfina no se procesa por completo, lo que lleva a la liberación de "gran dinorfina". "Big Dynorphin" es una molécula de 32 aminoácidos que consta de dinorfina A y dinorfina B.

La dinorfina A, la dinorfina B y la gran dinorfina contienen una alta proporción de residuos de aminoácidos básicos, en particular lisina y arginina (29,4%, 23,1% y 31,2% de residuos básicos, respectivamente), así como muchos residuos hidrófobos (41,2%). , 30,8% y 34,4% de residuos hidrófobos, respectivamente). Aunque las dinorfinas se encuentran ampliamente distribuidas en el SNC, tienen las concentraciones más altas en el hipotálamo , la médula , la protuberancia , el mesencéfalo y la médula espinal . Las dinorfinas se almacenan en vesículas de núcleo denso grandes (80-120 nm de diámetro) que son considerablemente más grandes que las vesículas que almacenan neurotransmisores . Estas vesículas grandes de núcleo denso se diferencian de las vesículas sinápticas pequeñas en que se necesita un estímulo más intenso y prolongado para hacer que las vesículas grandes liberen su contenido en la hendidura sináptica . El almacenamiento de vesículas de núcleo denso es característico del almacenamiento de péptidos opioides.

Las primeras pistas sobre la funcionalidad de las dinorfinas provienen de Goldstein et al. en su trabajo con péptidos opioides. El grupo descubrió un péptido opioide endógeno en la pituitaria porcina que resultó difícil de aislar. Al secuenciar los primeros 13 aminoácidos del péptido, crearon una versión sintética del péptido con una potencia similar a la del péptido natural. Goldstein y col. aplicó el péptido sintético al músculo longitudinal del íleon de Guinea y descubrió que era un péptido opioide extraordinariamente potente. El péptido se llamó dinorfina (del griego dynamis = poder) para describir su potencia.

Dinorfinas ejercen sus efectos principalmente a través del receptor κ-opioide (KOR), un receptor acoplado a la proteína G . Se han identificado dos subtipos de KOR: K1 y K2. Aunque KOR es el receptor principal de todas las dinorfinas, los péptidos tienen cierta afinidad por el receptor opioide μ (MOR), el receptor opioide δ (DOR) y el glutamato de tipo ácido N-metil-D-aspártico ( NMDA ) receptor. Diferentes dinorfinas muestran diferentes selectividades y potencias de receptor en los receptores. La gran dinorfina y la dinorfina A tienen la misma selectividad para KOR humano, pero la dinorfina A es más selectiva para KOR que MOR y DOR que la gran dinorfina. La gran dinorfina es más potente en KOR que la dinorfina A. Tanto la gran dinorfina como la dinorfina A son más potentes y más selectivas que la dinorfina B.

Producción

La dinorfina se produce en muchas partes diferentes del sistema nervioso, incluido el hipotálamo , el cuerpo estriado , el hipocampo y la médula espinal . Aquí se pueden ver los patrones de expresión génica de los Atlas del cerebro de Allen en ratones, macacos y humanos .

La dinorfina tiene muchas acciones fisiológicas diferentes, dependiendo de su sitio de producción.

Analgesia

Se ha demostrado que la dinorfina es un modulador de la respuesta al dolor. Han y Xie descubrieron que la inyección de dinorfina en el espacio subaracnoideo de la médula espinal de la rata producía una analgesia dependiente de la dosis que se medía mediante la latencia del movimiento de la cola. La analgesia fue parcialmente eliminada por el antagonista opioide naloxona.

Han y Xie encontraron que la dinorfina es de 6 a 10 veces más potente que la morfina por mol. Además, la tolerancia a la morfina no redujo la analgesia inducida por dinorfina. Ren y col. demostraron algunas de las complejidades relacionadas con la analgesia inducida por dinorfina. Los autores encontraron que la combinación de niveles subanalgésicos de morfina y dinorfina A 1-13 , una versión de dinorfina A que contiene solo los primeros 13 aminoácidos del péptido, en la médula espinal de la rata tuvo efectos aditivos. Sin embargo, cuando se inyectó dinorfina A 1-13 en la región intracerebroventricular (ICV) del cerebro, tuvo un efecto antagonista sobre la analgesia inducida por morfina.

Un estudio de Lai et al. descubrió que la dinorfina en realidad podría estimular el dolor. El grupo descubrió que actúa sobre el receptor de bradicinina y sobre KOR. La tirosina N-terminal de la dinorfina A es necesaria para activar los receptores opioides como KOR, pero no es necesaria para unirse a los receptores de bradicinina. Lai y col. estudiaron los efectos de la dinorfina A 2-13 que no contenía la tirosina N-terminal. Con base en los resultados de la dinorfina A 2-13 , los autores propusieron un mecanismo en el que la dinorfina A activa los receptores de bradicinina y, por lo tanto, estimula la respuesta al dolor.

Según este mecanismo, la dinorfina activa los receptores de bradicinina, lo que desencadena la liberación de iones de calcio en la célula a través de canales sensibles al voltaje en la membrana celular. El bloqueo de los receptores de bradicinina en la región lumbar de la médula espinal revirtió el dolor persistente. Un sistema de vías múltiples podría ayudar a explicar los efectos conflictivos de la dinorfina en el SNC.

Svensson y col. proporcionó otro posible mecanismo por el cual la dinorfina podría causar dolor en la médula espinal. Los autores encontraron que la administración de dinorfina A 2-17 truncada , que no se une a los receptores opioides, provoca un aumento de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 fosforilada (MAPK) en la microglía del asta dorsal de la médula espinal. La p38 activada se ha relacionado previamente con la liberación de prostaglandina evocada por NMDA , que causa dolor. Por lo tanto, la dinorfina también podría inducir dolor en la médula espinal a través de una vía p38 no opioide.

Otros estudios han identificado un papel para la estimulación del receptor opioide kappa y dinorfina en el dolor neuropático. Este mismo grupo también mostró que el sistema dinorfina-KOR media la proliferación de astrocitos a través de la activación de p38 MAPK que era necesaria para los efectos del dolor neuropático en las respuestas analgésicas. En conjunto, estos informes sugieren que la dinorfina puede provocar múltiples efectos tanto en las vías opioides Kappa como en las vías no opioides para modular las respuestas analgésicas.

Adiccion

La adicción a la cocaína es el resultado de complejos cambios moleculares en el cerebro que siguen a múltiples exposiciones a la cocaína. Se ha demostrado que las dinorfinas son una parte importante de este proceso. Aunque una sola exposición a la cocaína no afecta los niveles de dinorfina en el cerebro, las exposiciones repetidas a la droga aumentan las concentraciones de dinorfina en el cuerpo estriado y la sustancia negra en ratas.

Un mecanismo molecular propuesto para el aumento de los niveles de dinorfina implica la regulación transcripcional por CREB (proteína de unión al elemento de respuesta 3 ', 5'-monofosfato). Según el modelo propuesto por Carlezon et al., El uso de cocaína aumenta la expresión de cAMP y de la proteína quinasa dependiente de cAMP ( PKA ). La PKA conduce a la activación de CREB, que aumenta la expresión de dinorfina en el núcleo accumbens y el estriado dorsal, áreas del cerebro importantes en la adicción. La dinorfina disminuye la liberación de dopamina al unirse a los KOR en las terminales nerviosas de la dopamina.

Cocaína

Carlezon y col. realizó varios experimentos para validar este modelo. Descubrieron que, cuando se inyectaba cocaína a los ratones, preferían estar en el lugar donde se les inyectó (mostraron una preferencia de lugar más fuerte) significativamente más que los ratones de control (inyectados con solución salina). Sin embargo, en ratones que sobreexpresan CREB bajo un promotor constitutivo, se observó aversión al lugar. Esto indica que el aumento de CREB revierte los efectos positivos de la cocaína. El análisis de transferencia Northern varios días después de la sobreexpresión de CREB mostró un marcado aumento en el ARNm de dinorfina en el núcleo accumbens.

El bloqueo de los KOR con un antagonista (norBNI) bloqueó los efectos aversivos causados ​​por la sobreexpresión de CREB. Por tanto, el consumo de cocaína parece conducir en última instancia a un aumento en la transcripción del ARNm de prodinorfina. La dinorfina inhibe la liberación de dopamina, lo que podría explicar las propiedades reforzantes de la cocaína.

También hay evidencia que sugiere que mayores cantidades de dinorfina pueden proteger a los humanos de la adicción a la cocaína. Según una investigación de la Universidad Rockefeller, el gen de la dinorfina está presente en dos versiones: una variación funcional de “alto rendimiento” y una de “bajo rendimiento”. La variación funcional de alto rendimiento del gen contiene polimorfismos en las regiones promotoras que se especula que hacen que produzca más copias de ARNm de dinorfina, lo que daría a las personas portadoras de esta variación un "sistema de defensa incorporado" contra la adicción a las drogas.

Estrés y depresión

Land et al. describió por primera vez un mecanismo de disforia en el que el factor de liberación de corticotropina (CRF) provoca la liberación de dinorfina. Mientras que los ratones de control mostraron comportamientos aversivos en respuesta a las pruebas de natación forzada y los golpes en las patas, los ratones que carecían de dinorfina no mostraron tales signos de aversión. Señalaron que la inyección de CRF conducía a comportamientos aversivos en ratones con genes funcionales de dinorfina incluso en ausencia de estrés, pero no en aquellos con deleciones del gen de dinorfina. La aversión al lugar se eliminó cuando el receptor CRF2 se bloqueó con un antagonista.

Juntos, estos resultados llevaron a Land et al. para concluir que los elementos disfóricos del estrés ocurren cuando CRF2 estimula la liberación de dinorfina y activa KOR. El grupo postuló además que esta vía podría estar involucrada en el comportamiento de búsqueda de drogas. En apoyo de esto, se demostró previamente que el estrés puede restablecer el comportamiento de búsqueda de cocaína en ratones a través de un mecanismo CRF.

También se ha demostrado que la dinorfina influye en el comportamiento de búsqueda de drogas y es necesaria para el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducido por el estrés, pero no inducido por el estrés. Un elemento corriente abajo de esta vía fue identificado más tarde por Bruchas et al. Los autores encontraron que KOR activa p38, un miembro de la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), a través de la fosforilación. La activación de p38 es necesaria para producir comportamientos dependientes de KOR.

Debido a su papel en la mediación de la disforia , la dinorfina también se ha investigado en relación con la depresión . Newton y col. estudiaron los efectos de CREB y dinorfina sobre la indefensión aprendida (un modelo animal para la depresión) en ratones. La sobreexpresión de CREB dominante negativo (mCREB) en ratones transgénicos tuvo un efecto antidepresivo (en términos de comportamiento), mientras que la sobreexpresión de CREB de tipo salvaje provocó un aumento de los síntomas similares a la depresión. Como se describió anteriormente, CREB aumenta la transcripción de prodinorfina, lo que da lugar a diferentes subtipos de dinorfina. Newton y col. apoyó este mecanismo, ya que el mCREB se colocalizó con una expresión disminuida de prodinorfina. Además, el antagonismo directo de la dinorfina provocó efectos similares a los de los antidepresivos similares a los observados con la expresión de mCREB. Por lo tanto, la vía CREB-dinorfina regula el estado de ánimo y las recompensas de la cocaína.

Shirayama y col. utilizó varios modelos de depresión animal en ratas para describir los efectos de las dinorfinas A y B en la depresión. Los autores encontraron que la indefensión aprendida aumenta los niveles de dinorfinas A y B en el hipocampo y el núcleo accumbens y que la inyección del antagonista de KOR norBNI induce la recuperación de la indefensión aprendida. El estrés por inmovilización provoca aumentos en los niveles de dinorfinas A y B en el hipocampo y el núcleo accumbens. El estrés de natación forzado aumenta los niveles de dinorfina A en el hipocampo. Shirayama y col. concluyó que tanto las dinorfinas A como B eran importantes en la respuesta al estrés. Los autores propusieron varios mecanismos para explicar los efectos del antagonista de KOR norBNI sobre la indefensión aprendida. Primero, el aumento de los niveles de dinorfina bloquea la liberación de glutamato , un neurotransmisor involucrado en la plasticidad del hipocampo, lo que inhibiría el aprendizaje nuevo.

El bloqueo de los efectos de la dinorfina permitiría la liberación de glutamato y restaurar la plasticidad funcional en el hipocampo, revirtiendo el fenómeno de la indefensión aprendida. Además, el bloqueo de la dinorfina mejoraría la señalización de la dopamina y, por lo tanto, reduciría los síntomas depresivos asociados con el estrés. Los autores sugieren que los antagonistas de KOR podrían tener potencial en el tratamiento de la depresión en humanos.

Apetito y ritmos circadianos.

Las dinorfinas son importantes para mantener la homeostasis mediante el control del apetito y los ritmos circadianos . Przewlocki y col. encontraron que, durante el día, las dinorfinas están naturalmente elevadas en el lóbulo neurointermedio de la pituitaria (NI pituitaria) y deprimidas en el hipotálamo. Este patrón se invierte por la noche. Además, los ratones privados de comida y agua, o de agua sola, tenían niveles aumentados de dinorfina en el hipotálamo durante el día. La privación de agua sola también disminuyó los niveles de dinorfina en la pituitaria NI. Estos hallazgos llevaron a Przewlocki et al. para concluir que las dinorfinas son esenciales para mantener la homeostasis.

Se ha implicado a la dinorfina como estimulante del apetito. Varios estudios en ratas han demostrado que el aumento de los niveles de dinorfina estimula la alimentación. Los antagonistas de opioides, como la naloxona , pueden revertir los efectos de la dinorfina elevada. Esta inhibición es especialmente fuerte en animales obesos o en animales que tienen acceso a alimentos particularmente atractivos. Inui y col. encontraron que la administración de dinorfina a perros aumentaba tanto la ingesta de comida como de agua. La dinorfina juega un papel en el comportamiento alimentario de los animales que hibernan. Nizeilski y col. examinaron los niveles de dinorfina en la ardilla terrestre, que pasa por períodos de alimentación excesiva y períodos de inanición antes del invierno. Descubrieron que los niveles de dinorfina aumentaban durante los períodos de inanición. Berman y col. estudiaron los niveles de dinorfina durante períodos de restricción alimentaria. El grupo descubrió que, si bien la comida no alteraba la expresión de la dinorfina B, aumenta los niveles de dinorfina A en varias regiones del cerebro de las ratas ( hipotálamo , núcleo accumbens y núcleo del lecho de la estría terminal).

Investigaciones recientes en ratones knockout de dinorfina no encontraron diferencias entre los animales knockout y de control en la ingesta de alimentos, pero encontraron que el almacenamiento de grasa se redujo en los ratones knockout machos. Los ácidos grasos se oxidaron más rápidamente en los animales knockout.

Los estudios también han demostrado que la ingestión de una dieta rica en grasas aumenta la expresión genética de la dinorfina en el hipotálamo. Por lo tanto, la dinorfina puede causar comer en exceso cuando se dispone de una dieta rica en grasas. Morley & Levine fueron los primeros en describir el papel de los péptidos opioides en la alimentación relacionada con el estrés. En su estudio, a los ratones se les pellizcó la cola (causa estrés), lo que indujo a comer. La alimentación relacionada con el estrés se redujo mediante la inyección de naloxona, un antagonista del péptido opioide.

Mandenoff y col. propuso que, aunque los opioides endógenos no son necesarios para mantener el peso corporal y el gasto energético en circunstancias predecibles, se activan en condiciones estresantes. Descubrieron que los opioides endógenos, como la dinorfina, estimulan el apetito y reducen el gasto energético. Tomados en conjunto, los estudios anteriores sugieren un importante mecanismo evolutivo en el que se ingieren más alimentos, se almacenan más nutrientes y un organismo gasta menos energía en momentos de estrés.

Regulación de la temperatura

Además de su papel en el control del peso, se ha descubierto que las dinorfinas regulan la temperatura corporal. Los péptidos opioides se investigaron por primera vez en la hipertermia , donde se encontró que los agonistas de MOR estimulan esta respuesta cuando se inyectan en la región gris periacueductal (PAG) del cerebro. Xin y col. mostró que el suministro de dinorfina A 1-17 (un agonista de KOR) a través de microdiálisis en la región PAG inducía hipotermia en ratas. Los autores encontraron que la gravedad de la hipotermia era proporcional a la dosis de dinorfina A 1-17 administrada. La hipotermia podría prevenirse administrando el antagonista de KOR norBNI a la rata. Xin y col. planteó la hipótesis de que mientras que los agonistas de MOR median la hipertermia, los agonistas de KOR, como la dinorfina, median la hipotermia.

Sharma y Alm descubrieron que someter a las ratas al calor (38 ° C) provocaba que las dinorfinas se regularan positivamente en la corteza cerebral, el hipocampo, el cerebelo y el tronco encefálico. Además, los autores encontraron que la administración de inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) redujo los niveles de dinorfina A1-17 en el cerebro y atenuó los síntomas relacionados con el estrés por calor. Sharma y Alm concluyeron que la hipertermia aumenta los niveles de dinorfina, lo que puede causar daño y promover la reacción al estrés por calor. Además, plantearon la hipótesis de que el óxido nítrico era parte de este mecanismo. Ansonoff y col. encontraron que los efectos hipotérmicos están mediados por K1 (receptor 1 de opioides κ), pero no por K2. Los autores aplicaron un agonista de KOR a ratones knockout K1, que eliminó la respuesta hipotérmica. Por lo tanto, K2 no parece tener un papel en el mecanismo hipotérmico.

Significación clínica

Los derivados de dinorfina generalmente se consideran de escasa utilidad clínica debido a su muy corta duración de acción.

Referencias

enlaces externos