receptor AMPA - AMPA receptor


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El receptor AMPA unido a un antagonista de glutamato que muestra el terminal amino, la unión del ligando y el dominio transmembrana, PDB 3KG2

La α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico receptor de ácido (también conocido como receptor de AMPA , AMPAR , o receptor quiscualato ) es un ionotrópicos receptor transmembrana de glutamato que media rápido sináptica de transmisión en el sistema nervioso central (CNS ). Tradicionalmente se ha clasificado como un no- NMDA receptor de tipo, junto con el receptor de kainato . Su nombre se deriva de su capacidad para ser activado por el análogo del glutamato artificial AMPA. El receptor fue nombrado primero el "receptor quiscualato" por Watkins y sus colegas después de un agonista de origen natural quiscualato y fue sólo más tarde dada la etiqueta de "receptor de AMPA" después de que el agonista selectivo desarrollado por Tage Honore y sus colegas en el Royal Danish School de Farmacia en Copenhague . AMPARs se encuentran en muchas partes del cerebro y son el receptor más comúnmente encontrado en el sistema nervioso . El AMPA receptor GluA2 (GluR2) tetrámero fue el primer canal iónico del receptor de glutamato para ser cristalizado .

Estructura y función

composición de la subunidad

AMPARs se componen de cuatro tipos de subunidades, designadas como Glu-A1 ( GRIA1 ), GluA2 ( GRIA2 ), GluA3 ( GRIA3 ), y GluA4 , alternativamente llamados GluRA-D2 ( GRIA4 ), que se combinan para formar tetrámeros . La mayoría de AMPARs son heterotetramérica, que consiste en 'dímero de dímeros' simétrica de GluA2 y, o bien Glu-A1, GluA3 o GluA4. La dimerización se inicia en el retículo endoplásmico con la interacción de dominios LIVBP N-terminales, a continuación, "cremalleras arriba" a través del dominio de unión a ligando en el poro de iones transmembrana.

La conformación de la proteína de la subunidad en la membrana plasmática causó controversia por algún tiempo. Mientras que la secuencia de aminoácidos de la subunidad indicó que no parecía haber cuatro dominios transmembrana (partes de la proteína que pase a través de la membrana plasmática), proteínas que interactúan con la subunidad indicaron que el N-terminal parecía ser extracelular, mientras que el C- terminal parecía ser intracelular. Sin embargo, si cada uno de los cuatro dominios transmembrana fueron todo el camino a través de la membrana plasmática, a continuación, los dos extremos terminales tendrían que estar en el mismo lado de la membrana. Finalmente se descubrió que el segundo dominio "transmembrana" en realidad no atravesar la membrana en absoluto, pero torceduras sobre sí mismo dentro de la membrana y vuelve al lado intracelular. Cuando las cuatro subunidades del tetrámero se juntan, este segundo dominio membranosa forma el poro permeable a los iones del receptor.

Subunidades de AMPAR difieren más en su secuencia C-terminal, que determina sus interacciones con proteínas de andamiaje. Todos AMPARs contienen dominios de unión a PDZ-, pero que dominio PDZ que se unen a difiere. Por ejemplo, Glu-A1 se une a SAP97 a través del dominio PDZ de clase I de SAP97, mientras GluA2 se une a PICK1 y GRIP / ABP . De nota, AMPARs no pueden unirse directamente a la proteína sináptica común PSD-95 debido a dominios PDZ incompatibles, a pesar de que no interactúan con PSD-95 a través de stargazin (el miembro prototípico de la familia TARP de AMPAR subunidades auxiliares).

La fosforilación de AMPARs puede regular localización canal, la conductancia y la probabilidad abierta. Glu-A1 tiene cuatro sitios de fosforilación conocidos en la serina 818 (S818), S831, treonina 840 y S845 (otras subunidades tienen sitios de fosforilación similares, pero GluR1 ha sido el más estudiado de forma exhaustiva). S818 es fosforilado por la proteína quinasa C , y es necesaria para la potenciación a largo plazo (LTP; para el papel de Glu-A1 en LTP, ver más abajo). S831 es fosforilada por CaMKII y PKC durante LTP, que ayuda a proporcionar Glu-A1 que contiene AMPAR a la sinapsis , y aumenta su conductancia de un solo canal. El sitio T840 fue descubierto más recientemente, y se ha implicado en la LTD. Por último, S845 es fosforilada por la PKA, que regula su probabilidad de apertura.

la función del canal de iones

Cada AMPAR tiene cuatro sitios a los que un agonista (tal como glutamato) se puede unir, uno para cada subunidad. El sitio de unión se cree que está formado por la cola N-terminal y el bucle extracelular entre los dominios transmembrana tres y cuatro. Cuando un agonista se une, estos dos bucles se mueven uno hacia el otro, la apertura del poro. El canal se abre cuando están ocupados dos sitios, y aumenta su corriente como sitios están ocupados más vinculante. Una vez abierto, el canal puede someterse a la desensibilización rápida, detener la corriente. El mecanismo de desensibilización se cree que es debido a un pequeño cambio en el ángulo de una de las partes del sitio de unión, el cierre de los poros. AMPAR de apertura y cierre rápido (1 ms), y por tanto son responsables de la mayor parte del excitatoria rápida transmisión sináptica en el sistema nervioso central. La permeabilidad de la AMPAR a calcio y otros cationes , tales como sodio y potasio , se rige por la subunidad GluA2. Si un AMPAR carece de una subunidad GluA2, entonces será permeable al sodio, potasio, y calcio. La presencia de una subunidad GluA2 casi siempre hará que el canal impermeable al calcio. Esto se determina por post- transcripcional modificación - la edición de ARN - de la Q -a-- R sitio de edición de la GluA2 mRNA . Aquí, A → I edición altera el no cargado aminoácido glutamina (Q) a la carga positiva arginina (R) en el canal de iones de receptor. El aminoácido cargado positivamente en el punto crítico hace que sea energéticamente desfavorable para el calcio entre en la célula a través del poro. Casi todas las subunidades GluA2 en CNS son editados a la forma GluA2 (R). Esto significa que los principales iones cerradas por AMPARs son sodio y potasio, AMPARs distintivas de los receptores de NMDA (los otros principales receptores ionotrópicos de glutamato en el cerebro), que también permiten la afluencia de calcio. Ambos receptores AMPA y NMDA, sin embargo, tienen un potencial de equilibrio de 0 mV. Se propone que la prevención de la entrada de calcio en la célula en la activación de AMPARs GluA2 contienen para proteger contra la excitotoxicidad .

La composición de la subunidad de la AMPAR es también importante para la forma se modula este receptor. Si un AMPAR carece de subunidades GluA2, entonces es susceptible de ser bloqueado de una manera dependiente de la tensión por una clase de moléculas llamadas poliaminas . Así, cuando la neurona está en un despolarizada potencial de membrana, poliaminas bloqueará el canal AMPAR más fuertemente, impidiendo el flujo de iones de potasio a través del poro del canal. AMPARs GluA2-carente están, por lo tanto, dice que tiene un rectificador de entrada curva I / V , lo que significa que pasan menos corriente hacia el exterior de la corriente hacia el interior a una distancia equivalente desde el potencial de inversión. Calcio AMPARs permeables se encuentran típicamente temprano durante el desarrollo postnatal, en algunas interneuronas o en las neuronas de dopamina de la [VTA] después de la exposición a una droga adictiva.

Junto a la edición de ARN , corte y empalme alternativo permite una gama de subunidades del receptor de AMPA funcionales más allá de lo que está codificada en el genoma . En otras palabras, aunque un gen ( GRIA1 - GRIA4 ) se codifica para cada subunidad (Glu-A1-GluA4), de empalme después de la transcripción de ADN permite que algunos exones a ser traducidos de forma intercambiable, que conduce a varias subunidades funcionalmente diferentes de cada gen.

La secuencia flip / flop es uno de tales exón intercambiables. Una secuencia de ácido 38-amino encontrado antes (es decir, antes de que el N-terminal de) el cuarto dominio membranosa en las cuatro subunidades de AMPAR, se determina la velocidad de la desensibilización del receptor y también la velocidad a la que se resensitised el receptor y el tasa de cierre de canales. La forma flip está presente en los receptores de AMPA prenatales y da una corriente sostenida en respuesta a la activación del glutamato.

Plasticidad sinaptica

Receptores de AMPA (AMPAR) son ambos receptores de glutamato y de cationes canales que son integrales a la plasticidad y la transmisión sináptica en muchas membranas postsinápticas. Una de las formas más ampliamente y investigado a fondo de la plasticidad en el sistema nervioso se conoce como potenciación a largo plazo , o LTP. Hay dos componentes necesarios de LTP: presináptica de glutamato liberación y la despolarización postsináptica. Por lo tanto, LTP puede ser inducida experimentalmente en un emparejado registro electrofisiológico cuando una célula presináptica es estimulado para la liberación de glutamato en una célula postsináptica que se despolariza. El protocolo de inducción típico LTP implica una estimulación “tétanos”, que es una estimulación de 100 Hz durante 1 segundo. Cuando uno se aplica este protocolo para un par de células, se verá un incremento sostenido de la amplitud de la EPSP siguiente tétanos. Esta respuesta es interesante, ya que se piensa que es el correlato fisiológico para el aprendizaje y la memoria en la célula. De hecho, se ha demostrado recientemente que, después de una sola paradigma de evitación emparejado en ratones, LTP podría ser grabado en algunos hipocampo sinapsis en vivo .

Las bases moleculares de la LTP ha sido ampliamente estudiado, y AMPAR han demostrado que desempeñan un papel integral en el proceso. Tanto GluR1 y GluR2 juegan un papel importante en la plasticidad sináptica. Ahora se sabe que la correlación fisiológica subyacente para el aumento de tamaño EPSP es un upregulation postsináptica de AMPARs en la membrana, que se logra a través de las interacciones de AMPARs con muchas proteínas celulares.

La explicación más simple para la LTP es el siguiente (véase la potenciación a largo plazo artículo para una cuenta de manera mucho más detallada). El glutamato se une a AMPARs postsinápticos y otro receptor de glutamato, el receptor NMDA (NMDAR). La unión del ligando provoca que los AMPAR se abran, y Na + fluye en la célula postsináptica, resultando en una despolarización. NMDARs, por otro lado, no se abren directamente debido a que sus poros se ocluyen en potencial de reposo de membrana por Mg 2+ iones. NMDAR pueden abrir sólo cuando una despolarización de la activación AMPAR conduce a la repulsión de la Mg 2+ catión a cabo en el espacio extracelular, permitiendo que el poro para pasar corriente. A diferencia de AMPARs, sin embargo, NMDARs son permeables tanto a Na + y Ca 2+ . El Ca 2+ que entra en la célula provoca la regulación al alza de AMPARs a la membrana, que se traduce en un incremento de larga duración en tamaño EPSP LTP subyacente. La entrada de calcio también fosforila CaMKII , que fosforila AMPARs, aumentando su conductancia de un solo canal.

el tráfico de receptores AMPA

Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a los estímulos que inducen LTP
Regulación del tráfico de AMPAR a la densidad postsináptica en respuesta a los estímulos que inducen LTP

respuesta Molecular y la señalización a los estímulos LTP inductores

El mecanismo para la LTP ha sido durante mucho tiempo un tema de debate, pero, recientemente, los mecanismos de haber llegado a un consenso. AMPARs juegan un papel clave en este proceso, como uno de los indicadores clave de la inducción de LTP es el aumento en la proporción de AMPAR a NMDARs después de la estimulación de alta frecuencia. La idea es que AMPARs son objeto de tráfico a partir de la dendrita en la sinapsis y se incorporan a través de algunas series de cascadas de señalización.

AMPARs están regulados inicialmente en el nivel transcripcional en sus regiones 5' del promotor. Hay evidencia significativa que señala hacia el control transcripcional de los receptores AMPA en la memoria a largo plazo a través de respuesta de cAMP elemento vinculante proteína ( CREB ) y proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK). Los mensajes se traducen en bruto retículo endoplásmico (ER rugoso) y modificadas allí. Composiciones de subunidades se determinan en el momento de la modificación en el RE rugoso. Después del procesamiento post-ER en el aparato de golgi, AMPARs se liberan en la membrana perisynaptic como una reserva de espera para el proceso de LTP a ser iniciado.

El primer paso clave en el proceso siguiente glutamato unión a NMDAR es la afluencia de calcio a través de los receptores de NMDA y la activación resultante de Ca 2+ proteína quinasa / calmodulina dependiente (CaMKII). El bloqueo o bien esta afluencia o la activación de CaMKII impide LTP, demostrando que éstos son mecanismos necesarios para LTP. Además, profusión de CaMKII en una sinapsis provoca LTP, demostrando que es un causal y mecanismo suficiente.

CaMKII tiene múltiples modos de activación para hacer que la incorporación de los receptores AMPA en la membrana perisynaptic. Enzima CAMKII- es finalmente responsable del desarrollo del citoesqueleto de actina de las células neuronales y, eventualmente, para la dendrita y el desarrollo del axón (plasticidad sináptica). La primera es la fosforilación directa de la proteína sináptica asociada 97 ( SAP97 ). En primer lugar, SAP-97 y la miosina-VI, una proteína de motor, están unidos como un complejo a la C-terminal de AMPARs. Después de la fosforilación por CaMKII, los complejos se mueve en la membrana perisynaptic. El segundo modo de activación es a través de la vía MAPK. CaMKII activa las proteínas Ras, que van a activar p42 / 44 MAPK, que impulsa la inserción AMPAR directamente en la membrana perisynaptic.

el tráfico de receptores AMPA a la PSD en respuesta a LTP

Una vez que los receptores de AMPA son transportados a la región perisynaptic través de PKA o fosforilación SAP97, los receptores son entonces tratadas a la densidad postsináptica (PSD). Sin embargo, este proceso de tráfico al PSD sigue siendo controvertido. Una posibilidad es que, durante la LTP, hay un movimiento lateral de los receptores AMPA de los sitios de perisynpatic directamente a la PSD. Otra posibilidad es que la exocitosis de vesículas intracelulares es responsable de tráfico de AMPA a la PSD directamente. La evidencia reciente sugiere que ambos procesos están sucediendo después de un estímulo LTP; sin embargo, sólo el movimiento lateral de los receptores AMPA de la región perisynaptic aumenta el número de receptores de AMPA en el PSD. El mecanismo exacto responsable del movimiento lateral de los receptores AMPA a la PSD queda por descubrir; sin embargo, la investigación ha descubierto varias proteínas esenciales para el tráfico del receptor AMPA. Por ejemplo, la sobreexpresión de SAP97 conduce a un mayor tráfico de receptores AMPA a las sinapsis . Además de influir en la localización sináptica, SAP97 también se ha encontrado para influir en la conductancia de los receptores AMPA en respuesta a glutamato . Miosina proteínas son sensibles al calcio proteínas motoras que también se han encontrado para ser esencial para el tráfico del receptor AMPA. La interrupción de la miosina interacción Vb con Rab11 y Rab11-FIP2 bloquea el crecimiento columna vertebral y el tráfico del receptor AMPA. Por lo tanto, es posible que la miosina puede conducir el movimiento lateral de los receptores AMPA en la región perisynpatic a la PSD. Proteínas reguladoras receptor transmembrana AMPA (lonas) son una familia de proteínas que se asocian con los receptores de AMPA y controlan su tráfico y la conductancia. CACNG2 (Stargazin) es una de tales proteínas y se encontró que se unen los receptores de AMPA en las regiones perisynaptic y postsinápticos. El papel de stargazin en el tráfico entre las regiones perisynaptic y postsinápticos aún no está claro; sin embargo, stargazin es esencial para la inmovilización de los receptores de AMPA en el PSD mediante la interacción con PSD-95. PSD-95 estabiliza los receptores AMPA a la sinapsis y la interrupción de la interacción stargazin-PSD-95 suprimido la transmisión sináptica.

tráfico constitutiva y cambios en la composición de la subunidad

Los receptores de AMPA son objeto de trata continuamente (endocitosis, reciclado, y reinsertados) dentro y fuera de la membrana plasmática . Endosomas de reciclaje dentro de la espina dendrítica contienen grupos de receptores de AMPA para dicha reinserción sináptica. Existen dos vías distintas para el tráfico de los receptores de AMPA: una vía regulada y una vía constitutiva.

En la vía regulada, los receptores de AMPA que contiene Glu-A1-son objeto de tráfico a la sinapsis de una manera dependiente de la actividad, estimulada por receptor NMDA activación. En condiciones basales, la vía regulada se esencialmente inactivo, siendo transitoriamente activa sólo en la inducción de la potenciación a largo plazo . Esta vía es responsable de fortalecimiento sináptica y la formación inicial de nuevos recuerdos.

En la vía constitutiva, Glu-A1-carecen de receptores de AMPA, por lo general los receptores heteroméricos GluR2-GluR3, reemplazar los receptores que contienen Glu-A1-en una, de manera independiente de la actividad de uno por uno, conservando el número total de receptores de AMPA en la sinapsis. Esta vía es responsable del mantenimiento de nuevos recuerdos, el mantenimiento de los cambios transitorios resultantes de la vía regulada. En condiciones basales, esta vía es rutinariamente activo, ya que es necesario también para la sustitución de los receptores dañados.

Las subunidades de Glu-A1 y GluA4 consisten en un -tail largo carboxi (C), mientras que las subunidades GluA2 y GluA3 consisten en un corto carboxi-cola. Las dos vías se rigen por las interacciones entre los extremos C de las subunidades del receptor de AMPA y compuestos sinápticas y proteínas. Largas C-colas impiden GluR1 / 4 receptores de ser insertado directamente en la zona de densidad postsináptica (PSDZ) en ausencia de la actividad, mientras que los cortos C-colas de GluA2 / 3 receptores les permiten ser insertados directamente en el PSDZ. El terminal GluA2 C interactúa con y se une a la proteína de fusión sensible N-etilmaleimida , lo que permite la rápida inserción de GluR2 que contiene los receptores de AMPA en la sinapsis. Además, GluR2 / 3 subunidades están atados de manera más estable a la sinapsis de las subunidades GluR1.

endocitosis inducida por LTD de los receptores AMPA

LTD inducido por AMPA endocitosis
endocitosis inducida por LTD de los receptores AMPA

Depresión a largo plazo promulga mecanismos para disminuir la densidad de receptores AMPA en las espinas dendríticas seleccionados, dependientes de clatrina y calcineurina y distintas de la de tráfico constitutiva AMPAR. La señal de partida para AMPAR endocitosis es una afluencia de calcio dependiente de NMDAR de la estimulación de baja frecuencia, que a su vez activa las proteínas fosfatasas PP1 y la calcineurina. Sin embargo, AMPAR endocitosis también ha sido activado por canales dependientes de voltaje de calcio , el agonismo de los receptores AMPA, y la administración de insulina , lo que sugiere la afluencia de calcio en general como la causa de AMPAR endocitosis. La obstrucción de PP1 no impidió AMPAR endocitosis, pero la aplicación antagonista a la calcineurina condujo a una inhibición significativa de este proceso.

Calcineurina interactúa con un complejo de endocitosis en la zona postsináptica, lo que explica sus efectos sobre LTD. El complejo, que consiste en un pozo revestidas de clatrina debajo de una sección de AMPAR que contienen membrana plasmática y proteínas que interactúan, es el mecanismo directo para la reducción de AMPARs, en los receptores que contienen la subunidad particular, GluR2 / GluR3, en la sinapsis. Interacciones de la calcineurina activan dynamin actividad GTPasa, permitiendo que el pozo de clatrina para escindir en sí de la membrana celular y se convierten en una vesícula citoplasmática. Una vez que la capa de clatrina separa, otras proteínas pueden interactuar directamente con los AMPARs utilizando PDZ dominios de cola carboxilo; por ejemplo, glutamato proteína interacciona con el receptor 1 ( GRIP1 ) se ha implicado en el secuestro intracelular de AMPARs. AMPARs intracelulares están ordenados posteriormente para la degradación por los lisosomas o reciclado a la membrana celular. Para este último, PICK1 y PKC pueden desplazar GRIP1 para volver AMPARs a la superficie, revertir los efectos de endocitosis y LTD. cuando sea apropiado. Sin embargo, la dependiente de calcio, mecanismo dynamin mediada destacó anteriormente se ha implicado como un componente clave de LTD. y como tal puede tener aplicaciones más a la investigación del comportamiento.

Papel en Convulsiones

Los receptores de AMPA desempeñan un papel clave en la generación y propagación de las crisis epilépticas. Ácido kaínico , un convulsivo que se utiliza ampliamente en la investigación de la epilepsia induce convulsiones, en parte, por la activación de receptores AMPA

diana molecular para la terapia de la epilepsia

Los antagonistas del receptor de AMPA no competitivos Talampanel y perampanel han sido demostrado que tiene actividad en el tratamiento de adultos con crisis parciales, lo que indica que los antagonistas del receptor de AMPA representan un objetivo potencial para el tratamiento de la epilepsia. Perampanel (nombre comercial: Fycompa) recibió la autorización de comercialización de aprobación por la Comisión Europea para el tratamiento de la epilepsia parcial el 27 de julio de 2012. El medicamento fue aprobado en los Estados Unidos por la Food and Drug Administration (FDA) el 22 de octubre de 2012. como ha sido el caso de los antiepilépticos más recientemente desarrollados, incluyendo la pregabalina , lacosamida y ezogabine , la FDA recomienda que perampanel ser clasificado por la Drug Enforcement Administration (DEA) como fármaco programado. Se ha designado como una sustancia controlada de la Lista 3.

Ácido decanoico actúa como un antagonista del receptor AMPA no competitivo en concentraciones terapéuticamente relevantes, en un voltaje y la forma de la subunidad-dependiente, y esto es suficiente para explicar sus efectos anticonvulsivos. Esta inhibición directa de la neurotransmisión excitatoria por el ácido decanoico en el cerebro contribuye al efecto anticonvulsivo del triglicérido de cadena media dieta cetogénica . Ácido decanoico y el antagonista del receptor perampanel fármaco acto AMPA en sitios separados sobre el receptor de AMPA, y por lo que es posible que tengan un efecto cooperativo en el receptor de AMPA, lo que sugiere que perampanel y la dieta cetogénica podría ser sinérgico.

La investigación preclínica sugiere que varios derivados de aminoácidos aromáticos con propiedades antiglutamatergic incluyendo antagonismo del receptor de AMPA y la inhibición de la liberación de glutamato, tales como 3,5-dibromo-D-tirosina y 3,5-dibromo-L-phenylalnine exhiben fuerte efecto anticonvulsivo en modelos animales lo que sugiere el uso de estos compuestos como una nueva clase de fármacos antiepilépticos.

agonistas

El glutamato , el agonista endógeno de la AMPAR.
AMPA , un agonista sintético de la AMPAR.

moduladores alostéricos positivos

antagonistas

moduladores alostéricos negativos

Perampanel , un modulador alostérico negativo de la AMPAR utiliza para tratar la epilepsia .

Ver también

referencias

enlaces externos