Transportador de glutamato - Glutamate transporter

Los transportadores de glutamato son una familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores que mueven el glutamato , el principal neurotransmisor excitador , a través de una membrana . La familia de transportadores de glutamato se compone de dos subclases principales: la familia de transportadores de aminoácidos excitadores ( EAAT ) y la familia de transportadores de glutamato vesiculares ( VGLUT ). En el cerebro, los EAAT eliminan el glutamato de la hendidura sináptica y los sitios extrasinápticos a través de la recaptación de glutamato en las células gliales y neuronas , mientras que los VGLUT mueven el glutamato del citoplasma celular a las vesículas sinápticas . Los transportadores de glutamato también transportan aspartato y están presentes en prácticamente todos los tejidos periféricos, incluidos el corazón , el hígado , los testículos y los huesos. Exhiben estereoselectividad para L-glutamato pero transportan tanto L-aspartato como D-aspartato.

Los EAAT son transportadores secundarios unidos a la membrana que se asemejan superficialmente a los canales iónicos . Estos transportadores juegan el papel importante de regular las concentraciones de glutamato en el espacio extracelular al transportarlo junto con otros iones a través de las membranas celulares. Después de que el glutamato se libera como resultado de un potencial de acción , los transportadores de glutamato lo eliminan rápidamente del espacio extracelular para mantener sus niveles bajos, terminando así la transmisión sináptica.

Sin la actividad de los transportadores de glutamato, el glutamato se acumularía y mataría las células en un proceso llamado excitotoxicidad , en el que cantidades excesivas de glutamato actúan como una toxina para las neuronas al desencadenar una serie de cascadas bioquímicas . La actividad de los transportadores de glutamato también permite que el glutamato se recicle para su liberación repetida.

Clases

Hay dos clases generales de transportadores de glutamato, los que dependen de un gradiente electroquímico de iones de sodio (EAAT) y los que no lo son (VGLUT y xCT). El antiportador de cistina-glutamato (xCT) se localiza en la membrana plasmática de las células, mientras que los transportadores de glutamato vesicular (VGLUT) se encuentran en la membrana de las vesículas sinápticas que contienen glutamato. Los EAAT dependientes de Na ⁺ también dependen de los gradientes de concentración de K ⁺ y H ⁺ transmembrana , por lo que también se conocen como "transportadores de glutamato acoplados a sodio y potasio". Los transportadores dependientes de Na ⁺ también se han denominado "transportadores de glutamato de alta afinidad", aunque su afinidad por el glutamato varía ampliamente. Los EAAT son antiportadores que transportan una molécula de glutamato junto con tres Na ⁺ y un H ⁺ , mientras que exportan un K ⁺ . Las EAAT son proteínas integrales transmembrana que atraviesan el plasmalema 8 veces.

Las mitocondrias también poseen mecanismos para absorber glutamato que son bastante distintos de los transportadores de glutamato de membrana.

EAAT

Este diagrama muestra la distribución tisular del transportador de glutamato 1 (EAAT2) en el cerebro. EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el SNC .

En humanos (así como en roedores), se han identificado cinco subtipos y se han denominado EAAT1-5 ( SLC1A3 , SLC1A2 , SLC1A1 , SLC1A6 , SLC1A7 ). Los subtipos EAAT1-2 se encuentran en las membranas de las células gliales ( astrocitos , microglía y oligodendrocitos ). Sin embargo, también se encuentran niveles bajos de EAAT2 en los axones terminales de las células piramidales CA3 del hipocampo. EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato dentro del sistema nervioso central (SNC). Los subtipos de EAAT3-4 son exclusivamente neuronales y se expresan en terminales de axón, cuerpos celulares y dendritas. Finalmente, EAAT5 solo se encuentra en la retina, donde se localiza principalmente en fotorreceptores y neuronas bipolares en la retina.

Cuando el glutamato es absorbido por las células gliales por los EAAT, se convierte en glutamina y posteriormente se transporta de nuevo a la neurona presináptica, se convierte nuevamente en glutamato y se absorbe en vesículas sinápticas por acción de los VGLUT. Este proceso se denomina ciclo glutamato-glutamina .

VGLUT

Se conocen tres tipos de transportadores vesiculares de glutamato, VGLUTs 1-3 ( SLC17A7 , SLC17A6 y SLC17A8 respectivamente) y el nuevo transportador de glutamato / aspartato sialina . Estos transportadores empaquetan el neurotransmisor en vesículas sinápticas para que puedan liberarse en la sinapsis. Los VGLUT dependen del gradiente de protones que existe en el sistema secretor (las vesículas son más ácidas que el citosol ). Los VGLUT tienen solo entre una centésima y una milésima de la afinidad por el glutamato que tienen las EAAT. Además, a diferencia de los EAAT, no parecen transportar aspartato.

VGluT3

VGluT3 (Transportador de glutamato vesicular 3) que está codificado por el gen SLC17A8 es un miembro de la familia de transportadores de glutamato vesicular que transporta el glutamato al interior de las células. Está involucrado en enfermedades neurológicas y dolorosas.

Las neuronas son capaces de expresar VGluT3 cuando utilizan un neurotransmisor diferente al glutamato, por ejemplo en el caso específico de las neuronas centrales 5-HT. El papel de este transportador no convencional (VGluT3) aún se desconoce pero, por el momento, se ha demostrado que, en el sistema auditivo , el VGluT3 participa en una transmisión glutamatérgica excitadora rápida muy similar a los otros dos transportadores vesiculares de glutamato, VGluT1 y VGluT2.

Existen consecuencias conductuales y fisiológicas de la ablación de VGluT3 porque modula una amplia gama de procesos neuronales y fisiológicos como ansiedad, regulación del estado de ánimo, impulsividad, comportamiento agresivo, percepción del dolor, ciclo sueño-vigilia, apetito, temperatura corporal y comportamiento sexual. Ciertamente, no se encontraron cambios significativos en la agresión y los comportamientos similares a la depresión, pero por el contrario, la pérdida de VGluT3 resultó en un fenotipo específico relacionado con la ansiedad.

Las fibras nerviosas sensoriales tienen diferentes formas de detectar la hipersensibilidad al dolor a través de sus modalidades sensoriales y velocidades de conducción, pero por el momento aún se desconoce qué tipos de sensoriales se relacionan con las diferentes formas de hipersensibilidad al dolor inflamatorio y neuropático . En este caso, el transportador vesicular de glutamato 3 (VGluT3) ha sido implicado en la hipersensibilidad mecánica después de la inflamación , pero su papel en el dolor neuropático aún permanece en debate.

VGluT3 tiene un desarrollo somático extenso durante todo el desarrollo, que podría estar involucrado en la modulación no sináptica por el glutamato en la retina en desarrollo, y podría influir en la señalización neuronal trófica y extra-sináptica por el glutamato en la retina interna.

Estructura molecular de EAAT

Como todos los transportadores de glutamato, los EAAT son trímeros, y cada protómero consta de dos dominios: el dominio de andamio central (Figura 1A, trigo) y el dominio de transporte periférico (Figura 1A, azul). La ruta conformacional de transporte es la siguiente. Primero, se produce la conformación que mira hacia afuera (OF, abierta) que permite que el glutamato se una. Luego, la región HP2 se cierra después de la absorción (OF, cerrada) y el movimiento de ascensor lleva el sustrato al lado intracelular de la membrana. No vale la pena que este movimiento de ascensor consista en varios cambios conformacionales aún por categorizar / identificar. Después de que el movimiento del elevador lleva el sustrato al lado IC de la membrana, EAAT adopta el estado orientado hacia adentro (IF, cerrado) en el que se baja el dominio de transporte, pero la puerta HP2 todavía está cerrada con el glutamato todavía unido al transportador. Por último, la puerta HP2 se abre y el glutamato se difunde en el citoplasma de la célula.

Patología

La hiperactividad de los transportadores de glutamato puede resultar en un glutamato sináptico inadecuado y puede estar involucrado en la esquizofrenia y otras enfermedades mentales.

Durante procesos de lesión como la isquemia y la lesión cerebral traumática , la acción de los transportadores de glutamato puede fallar, lo que lleva a la acumulación tóxica de glutamato. De hecho, su actividad también puede revertirse debido a cantidades inadecuadas de trifosfato de adenosina para impulsar las bombas de ATPasa , lo que da como resultado la pérdida del gradiente de iones electroquímicos . Dado que la dirección del transporte de glutamato depende del gradiente iónico, estos transportadores liberan glutamato en lugar de eliminarlo, lo que produce neurotoxicidad debido a la sobreactivación de los receptores de glutamato .

La pérdida de la Na ⁺ -dependiente transportador de glutamato EAAT2 se sospecha que se asocia con las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington , y el complejo de demencia ALS-parkinsonismo . Además, la degeneración de las neuronas motoras en la enfermedad de la esclerosis lateral amiotrófica se ha relacionado con la pérdida de EAAT2 en el cerebro y la médula espinal de los pacientes .

La adicción a ciertas drogas adictivas (p. Ej., Cocaína , heroína , alcohol y nicotina ) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); la expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en un comportamiento adictivo de búsqueda de drogas. En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión del glutamato en la NAcc de los adictos se asocia con un aumento de la vulnerabilidad a las recaídas después de la reexposición a la droga adictiva o sus señales asociadas a la droga . Se han propuesto fármacos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína , como terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas.

Ver también

• Transportadores de dopamina
• Transportadores de norepinefrina
• Transportadores de serotonina
• Receptores NMDA
• Receptores AMPA
• Receptores de kainato
• Receptores metabotrópicos de glutamato

Referencias

enlaces externos

• Glutamato + Transportador en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)