Aripiprazol - Aripiprazole

Aripiprazol
Fórmula estructural de aripiprazol
Modelo de bola y palo de la molécula de aripiprazol
Datos clinicos
Pronunciación / ˌ r ɪ p ɪ p r ə z l /
AIR -i- PIP -rə-Zohl
Abilify / ə b ɪ l ɪ f /
ə- BIL -i-fy
Nombres comerciales Abilify, Aristada, otros
AHFS / Drugs.com Monografía
MedlinePlus a603012
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración
Por vía oral ( tabletas , tabletas para disolver , solución ); IM (incluido un depósito )
Clase de droga Antipsicótico atípico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 87%
Enlace proteico > 99%
Metabolismo Hígado (principalmente a través de CYP3A4 y 2D6 )
Vida media de eliminación 75 horas (el metabolito activo es de 94 horas)
Excreción Riñón (27%; <1% sin cambios), heces (60%; 18% sin cambios)
Identificadores
  • 7- {4- [4- (2,3-Diclorofenil) piperazin-1-il] butoxi} -3,4-dihidroquinolin-2 (1 H ) -ona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.112.532 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2
Masa molar 448,39  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Clc4cccc (N3CCN (CCCCOc2ccc1c (NC (= O) CC1) c2) CC3) c4Cl
  • EnChI = 1S / C23H27Cl2N3O2 / c24-19-4-3-5-21 (23 (19) 25) 28-13-11-27 (12-14-28) 10-1-2-15-30-18- 8-6-17-7-9-22 (29) 26-20 (17) 16-18 / h3-6,8,16H, 1-2,7,9-15H2, (H, 26,29) chequeY
  • Clave: CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N chequeY
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El aripiprazol , vendido bajo las marcas Abilify y Aristada entre otras, es un antipsicótico atípico . Se utiliza principalmente en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar . Otros usos incluyen como un tratamiento complementario en el trastorno depresivo mayor , trastornos de tics y la irritabilidad asociada con el autismo . Se toma por vía oral o se inyecta en un músculo . Una revisión Cochrane encontró evidencia de efectividad en el tratamiento de la esquizofrenia.

En los adultos, los efectos secundarios con una incidencia superior al 10% incluyen aumento de peso, dolor de cabeza, acatisia , insomnio y efectos gastrointestinales como náuseas, estreñimiento y mareos. Los efectos secundarios en los niños son similares e incluyen somnolencia, aumento del apetito y congestión nasal. También puede ocurrir un fuerte deseo de apostar, comer en exceso, comprar y participar en la actividad sexual.

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, estreñimiento, somnolencia, mareos, aumento de peso y trastornos del movimiento . Los efectos secundarios graves pueden incluir síndrome neuroléptico maligno , discinesia tardía y anafilaxia . No se recomienda para personas mayores con psicosis relacionada con la demencia debido a un mayor riesgo de muerte. Durante el embarazo , existe evidencia de un posible daño al bebé. No se recomienda en mujeres en período de lactancia . No se ha estudiado muy bien en personas menores de 18 años. El modo de acción exacto no está del todo claro, pero puede implicar efectos sobre la dopamina y la serotonina .

El aripiprazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. Está disponible como medicamento genérico . En 2018, fue el 101o medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. El aripiprazol fue descubierto en 1988 por científicos de la empresa japonesa Otsuka Pharmaceutical .

Usos médicos

El aripiprazol se usa principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia o el trastorno bipolar .

Esquizofrenia

La guía NICE de 2016 para el tratamiento de la psicosis y la esquizofrenia en niños y jóvenes recomendó el aripiprazol como tratamiento de segunda línea después de la risperidona para las personas de entre 15 y 17 años que tienen una exacerbación aguda o una recurrencia de la psicosis o esquizofrenia. Una revisión de NICE de 2014 de la formulación de depósito del fármaco encontró que podría tener un papel en el tratamiento como una alternativa a otras formulaciones de depósito de antipsicóticos de segunda generación para las personas que tienen problemas para tomar el medicamento según las indicaciones o que lo prefieren.

Una revisión Cochrane de 2014 que comparó aripiprazol y otros antipsicóticos atípicos encontró que es difícil determinar diferencias debido a que la calidad de los datos es deficiente. Una revisión Cochrane de 2011 que comparó aripiprazol con placebo concluyó que las altas tasas de abandono en los ensayos clínicos y la falta de datos de resultados con respecto al funcionamiento general, el comportamiento, la mortalidad, los resultados económicos o el funcionamiento cognitivo dificultan la conclusión definitiva de que el aripiprazol es útil para la prevención. de recaída. Una revisión Cochrane encontró solo evidencia de baja calidad de efectividad en el tratamiento de la esquizofrenia. En consecuencia, parte de su metodología sobre la calidad de la evidencia se basa en la cantidad de estudios calificados.

Una revisión de 2013 encontró que está en el rango medio de 15 antipsicóticos para su efectividad, aproximadamente tan efectivo como el haloperidol y quetiapina y ligeramente más efectivo que ziprasidona , clorpromazina y asenapina , con mejor tolerabilidad en comparación con los otros fármacos antipsicóticos (el cuarto mejor para el peso). ganancia, el quinto mejor para los síntomas extrapiramidales , el mejor para la elevación de prolactina , el segundo mejor para la prolongación del QTc y el quinto mejor para la sedación). Los autores concluyeron que para los episodios psicóticos agudos, el aripiprazol produce beneficios en algunos aspectos de la afección.

En 2013, la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica recomendó el aripiprazol para el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la esquizofrenia como recomendación de grado 1 y nivel de evidencia A.

La Asociación Británica de Psicofarmacología recomienda de manera similar que todas las personas que presentan psicosis reciban tratamiento con un antipsicótico, y que dicho tratamiento debe continuar durante al menos 1 o 2 años, ya que "no hay duda de que la interrupción de los antipsicóticos está fuertemente asociada con una recaída durante este período. ". La directriz señala además que "la esquizofrenia establecida requiere un mantenimiento continuo con dosis de medicación antipsicótica dentro del rango recomendado (nivel de evidencia A)".

La Asociación Británica de Psicofarmacología y la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica sugieren que hay poca diferencia en la efectividad entre los antipsicóticos en la prevención de recaídas, y recomiendan que la elección específica de antipsicóticos se elija en función de la preferencia de cada persona y el perfil de efectos secundarios. El último grupo recomienda cambiar a aripiprazol cuando se encuentra un aumento de peso excesivo durante el tratamiento con otros antipsicóticos.

Trastorno bipolar

El aripiprazol es eficaz para el tratamiento de episodios maníacos agudos del trastorno bipolar en adultos, niños y adolescentes. Utilizado como terapia de mantenimiento, es útil para la prevención de episodios maníacos, pero no es útil para la depresión bipolar. Por lo tanto, a menudo se usa en combinación con un estabilizador del estado de ánimo adicional ; sin embargo, la coadministración con un estabilizador del estado de ánimo aumenta el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales.

Depresión mayor

El aripiprazol es un tratamiento complementario eficaz para el trastorno depresivo mayor; sin embargo, existe una mayor tasa de efectos secundarios como aumento de peso y trastornos del movimiento . El beneficio general es de pequeño a moderado y su uso no parece mejorar la calidad de vida ni el funcionamiento. El aripiprazol puede interactuar con algunos antidepresivos, especialmente con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Existen interacciones con fluoxetina y paroxetina y menores interacciones con sertralina , escitalopram , citalopram y fluvoxamina , que inhiben el CYP2D6 , del cual aripiprazol es un sustrato. Los inhibidores de CYP2D6 aumentan las concentraciones de aripiprazol a 2-3 veces su nivel normal.

Autismo

Los datos a corto plazo (8 semanas) muestran una reducción de la irritabilidad, hiperactividad, habla inapropiada y estereotipia , pero ningún cambio en los comportamientos letárgicos. Los efectos adversos incluyen aumento de peso, somnolencia, babeo y temblores. Se sugiere que los niños y adolescentes deben ser monitoreados regularmente mientras toman este medicamento, para evaluar si esta opción de tratamiento sigue siendo efectiva después de un uso prolongado y observar si los efectos secundarios están empeorando. Se necesitan más estudios para comprender si este medicamento es útil para los niños después de un uso prolongado.

Trastornos de tics

El aripiprazol está aprobado para el tratamiento del síndrome de Tourette . Es eficaz, seguro y bien tolerado para este uso según las revisiones sistemáticas y los metanálisis .

Desorden obsesivo compulsivo

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2014 concluyeron que la terapia complementaria con aripiprazol en dosis bajas es un tratamiento eficaz para el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) que no mejora con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) solos. La conclusión se basó en los resultados de dos ensayos relativamente pequeños a corto plazo, cada uno de los cuales demostró mejoras en los síntomas. La risperidona , otro antipsicótico de segunda generación , parece ser superior al aripiprazol para esta indicación y está recomendada por las guías de 2007 de la American Psychiatric Association . Sin embargo, el aripiprazol se recomienda con cautela en una revisión de 2017 sobre antipsicóticos para el TOC. El aripiprazol no está aprobado actualmente para el tratamiento del TOC y, en cambio, se usa fuera de la etiqueta para esta indicación.

Efectos adversos

En los adultos, los efectos secundarios con una incidencia superior al 10% incluyen aumento de peso, dolor de cabeza, acatisia , insomnio y efectos gastrointestinales como náuseas, estreñimiento y mareos. Los efectos secundarios en los niños son similares e incluyen somnolencia, aumento del apetito y congestión nasal. También puede ocurrir un fuerte deseo de apostar, comer en exceso, comprar y participar en la actividad sexual.

Pueden producirse movimientos incontrolados como inquietud, temblores y rigidez muscular.

Discontinuación

El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia aguda o una recaída rápida. Los síntomas de abstinencia comúnmente incluyen náuseas, vómitos y pérdida del apetito. Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. Con menos frecuencia, puede haber una sensación de que el mundo da vueltas, entumecimiento o dolores musculares. Los síntomas generalmente se resuelven después de un corto período de tiempo.

Existe evidencia tentativa de que la interrupción de los antipsicóticos puede provocar psicosis. También puede resultar en la reaparición de la afección que se está tratando. Rara vez puede ocurrir discinesia tardía cuando se suspende el medicamento.

Sobredosis

Los niños o adultos que ingirieron sobredosis agudas generalmente han manifestado depresión del sistema nervioso central que varía desde sedación leve hasta coma; las concentraciones séricas de aripiprazol y dehidroaripiprazol en estas personas se elevaron hasta 3-4 veces por encima de los niveles terapéuticos normales; a 2008 no se habían registrado defunciones.

Interacciones

El aripiprazol es un sustrato de CYP2D6 y CYP3A4 . Se sabe que la coadministración con medicamentos que inhiben (por ejemplo , paroxetina , fluoxetina ) o inducen (por ejemplo, carbamazepina ) estas enzimas metabólicas aumentan y disminuyen, respectivamente, los niveles plasmáticos de aripiprazol.

Se deben tomar precauciones en personas con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan con antipsicóticos atípicos junto con otros medicamentos que afectan los niveles de azúcar en sangre y se deben monitorear regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa. La forma líquida (solución oral) de este medicamento puede contener hasta 15 gramos de azúcar por dosis.

Tradicionalmente se cree que los antipsicóticos como el aripiprazol y los medicamentos estimulantes, como la anfetamina , tienen efectos opuestos a sus efectos sobre los receptores de dopamina: se cree que los estimulantes aumentan la dopamina en la hendidura sináptica , mientras que se cree que los antipsicóticos disminuyen la dopamina. Sin embargo, es una simplificación excesiva afirmar la interacción como tal, debido a las diferentes acciones de los antipsicóticos y estimulantes en diferentes partes del cerebro, así como a los efectos de los antipsicóticos sobre los receptores no dopaminérgicos . Esta interacción ocurre con frecuencia en el contexto de un trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) concomitante (para el que se recetan comúnmente estimulantes) y en el tratamiento no autorizado de la agresión con antipsicóticos. Se ha informado que el aripiprazol proporciona algún beneficio en la mejora del funcionamiento cognitivo en personas con TDAH sin otras comorbilidades psiquiátricas, aunque los resultados han sido discutidos. La combinación de antipsicóticos como aripiprazol con estimulantes no debe considerarse una contraindicación absoluta.

Farmacología

Farmacodinamia

Aripiprazol
Sitio K yo (nM) Acción Árbitro
SERT 98-1,080 Bloqueador
NETO 2.090 Bloqueador
DAT 3220 Bloqueador
5-HT 1A 1,7–5,6 Agonista parcial
5-HT 1B 830 DAKOTA DEL NORTE
5-HT 1D 68 DAKOTA DEL NORTE
5-HT 1E 8.000 DAKOTA DEL NORTE
5-HT 2A 3.4–35 Antagonista
5-HT 2B 0,11-0,36 Agonista inverso
5-HT 2C 15–180 Agonista parcial
5-HT 3 628 DAKOTA DEL NORTE
5-HT 5A 1.240 DAKOTA DEL NORTE
5-HT 6 214–786 Antagonista
5-HT 7 9,6–39 Antagonista
α 1A 25,9 DAKOTA DEL NORTE
α 1B 34,4 DAKOTA DEL NORTE
α 2A 74,3 DAKOTA DEL NORTE
α 2B 102 DAKOTA DEL NORTE
α 2C 37,9 DAKOTA DEL NORTE
β 1 141 DAKOTA DEL NORTE
β 2 163 DAKOTA DEL NORTE
D 1 265–1,170 DAKOTA DEL NORTE
D 2 0,34 Agonista parcial
D 2L 0,74-0,9 Agonista parcial
D 3 0,8–9,7 Agonista parcial
D 4 44–514 Agonista parcial
D 5 95–2,590 DAKOTA DEL NORTE
H 1 27,9–61 DAKOTA DEL NORTE
H 2 > 10,000 DAKOTA DEL NORTE
H 3 224 DAKOTA DEL NORTE
H 4 > 10,000 DAKOTA DEL NORTE
M 1 6.780 DAKOTA DEL NORTE
M 2 3,510 DAKOTA DEL NORTE
M 3 4.680 DAKOTA DEL NORTE
M 4 1,520 DAKOTA DEL NORTE
M 5 2,330 DAKOTA DEL NORTE
NMDA
( PCP )
4,001 Antagonista
Los valores son K i (nM). Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. Todos los datos son para proteínas clonadas humanas, excepto 5-HT 3 (rata), D 4 (humano / rata), H 3 (conejillo de indias) y NMDA / PCP (rata).

El mecanismo de acción del aripiprazol es diferente al de otros antipsicóticos atípicos aprobados por la FDA (p. Ej., Clozapina , olanzapina , quetiapina , ziprasidona y risperidona ). Muestra un compromiso diferencial en el receptor de dopamina (D 2 ). Parece mostrar una actividad predominantemente antagonista sobre los receptores postsinápticos D 2 y actividad agonista parcial sobre los receptores presinápticos D 2 , D 3 y parcialmente D 4 y es un activador parcial de la serotonina ( 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 6 y 5-HT 7 ). También muestra un efecto más bajo y probablemente insignificante sobre la histamina ( H 1 ), la epinefrina / norepinefrina (α) y, por lo demás, la dopamina ( D 4 ), así como el transportador de serotonina . El aripiprazol actúa modulando la hiperactividad de la neurotransmisión de la dopamina, que se cree que mitiga los síntomas de la esquizofrenia.

Parece mostrar una actividad predominantemente antagonista sobre los receptores D 2 postsinápticos y actividad agonista parcial sobre los receptores D 2 presinápticos . El aripiprazol es también un agonista parcial de la D 3 receptor . En voluntarios humanos sanos, los niveles de ocupación de los receptores D 2 y D 3 son altos, con niveles promedio que oscilan entre aproximadamente el 71% con 2 mg / día y aproximadamente el 96% con 40 mg / día. La mayoría de los antipsicóticos atípicos se unen de manera preferencial a los receptores extraestriatales , pero el aripiprazol parece ser menos preferencial en este sentido, ya que las tasas de unión son altas en todo el cerebro.

El aripiprazol es también un agonista parcial de la serotonina 5-HT 1A receptor (intrínseca actividad = 68%). Es un agonista parcial muy débil de la 5-HT 2A receptor (intrínseca actividad = 12,7%), y al igual que otros antipsicóticos atípicos, muestra un perfil antagonista funcional en este receptor. El fármaco se diferencia de otros antipsicóticos atípicos por tener mayor afinidad por el receptor D 2 que por el receptor 5-HT 2A . En la 5-HT 2B receptor , aripiprazol actúa como un potente agonista inverso . A diferencia de otros antipsicóticos, aripiprazol es un agonista parcial de alta eficacia de la 5-HT 2C receptor (actividad intrínseca = 82%) y con una afinidad relativamente débil; esta propiedad puede ser la base del aumento de peso mínimo observado en el curso de la terapia. En la 5-HT 7 receptor , el aripiprazol es un agonista parcial muy débil con actividad intrínseca apenas medible, y por lo tanto es un antagonista funcional de este receptor. Aripiprazol también muestra inferior, pero afinidad probable clínicamente insignificante para un número de otros sitios, tales como la histamina H 1 , α-adrenérgicos y dopamina D 4 receptores , así como el transportador de serotonina , mientras que tiene afinidad despreciable para los receptores muscarínicos de acetilcolina .

Dado que las acciones del aripiprazol difieren notablemente entre los sistemas receptores, el aripiprazol fue a veces un antagonista (p. Ej., En 5-HT6 y D2L), a veces un agonista inverso (p. Ej., 5-HT2B), a veces un agonista parcial (p. Ej., D2L) y, a veces, un agonista completo. (D3, D4). Se encontró con frecuencia que el aripiprazol es un agonista parcial, con una actividad intrínseca que podría ser baja (D2L, 5-HT2A, 5-HT7), intermedia ( 5-HT1A ) o alta (D4, 5-HT2C). Esta mezcla de acciones agonistas en los receptores D2- dopamina es consistente con la hipótesis de que el aripiprazol tiene acciones "funcionalmente selectivas". La hipótesis de la "selectividad funcional" propone que es probable una mezcla de acciones agonistas / agonistas parciales / antagonistas. Según esta hipótesis, los agonistas pueden inducir cambios estructurales en las conformaciones de los receptores que son "detectados" diferencialmente por el complemento local de proteínas G para inducir una variedad de acciones funcionales dependiendo del medio celular preciso. Las diversas acciones del aripiprazol en los receptores de dopamina D2 son claramente específicas del tipo celular (p. Ej., Agonismo, antagonismo, agonismo parcial) y se explican de manera más parsimoniosa mediante la hipótesis de la "selectividad funcional".

Dado que los receptores 5-HT2C se han implicado en el control de la depresión , el TOC y el apetito, el agonismo en el receptor 5-HT2C podría estar asociado con un potencial terapéutico en el trastorno obsesivo compulsivo, la obesidad y la depresión . Se ha demostrado que el agonismo de 5-HT2C induce anorexia mediante el aumento de la neurotransmisión serotoninérgica mediante la activación de los receptores 5-HT2C ; Es concebible que las acciones agonistas de 5-HT2C del aripiprazol puedan, por tanto, ser en parte responsables del aumento de peso mínimo asociado con este compuesto en los ensayos clínicos. En términos de acción potencial como agente antiobsesivo, vale la pena señalar que una variedad de agonistas de 5-HT2A / 5-HT2C se han mostrado prometedores como agentes antiobsesivos, sin embargo, muchos de estos compuestos son alucinógenos, presumiblemente debido a la activación de 5-HT2A . El aripiprazol tiene un perfil farmacológico favorable al ser un antagonista de 5-HT2A y un agonista parcial de 5-HT2C. Con base en este perfil, se puede predecir que el aripiprazol puede tener acciones antiobsesivas y anoréxicas en humanos.

La revisión de Wood y Reavill (2007) de datos publicados y no publicados propuso que, en dosis terapéuticamente relevantes, el aripiprazol puede actuar esencialmente como un agonista parcial selectivo del receptor D 2 sin afectar significativamente a la mayoría de los receptores de serotonina. Un estudio de imágenes de tomografía por emisión de positrones encontró que 10 a 30 mg / día de aripiprazol resultó en una ocupación del 85 al 95% del receptor D 2 en varias áreas del cerebro ( putamen , caudado , estriado ventral ) versus 54 a 60% de ocupación del 5-HT 2A y sólo el 16% de ocupación del receptor 5-HT 1A . Sin embargo, se ha sugerido que la baja ocupación del receptor 5-HT 1A por aripiprazol puede haber sido una medición errónea.

El aripiprazol actúa modulando la hiperactividad de la neurotransmisión en la vía mesolímbica dopaminérgica , que se cree que es una causa de síntomas de esquizofrenia positivos. Debido a su actividad agonista sobre los receptores D 2 , el aripiprazol también puede aumentar la actividad dopaminérgica a niveles óptimos en las vías mesocorticales donde se reduce.

Farmacocinética

El aripiprazol muestra una cinética lineal y tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 75 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan en aproximadamente 14 días. La C max (concentración plasmática máxima) se alcanza de 3 a 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad de los comprimidos orales es de aproximadamente el 90% y el fármaco sufre una extensa metabolización hepática (deshidrogenación, hidroxilación y N- desalquilación), principalmente por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 . Su único metabolito activo conocido es el dehidroaripiprazol, que típicamente se acumula hasta aproximadamente el 40% de la concentración de aripiprazol. El fármaco parenteral se excreta solo en trazas y sus metabolitos, activos o no, se excretan a través de las heces y la orina.

Farmacocinética de los antipsicóticos inyectables de acción prolongada
Medicamento Nombre de la marca Clase Vehículo Dosis T max t 1/2 sencillo t 1/2 múltiplo logP c Árbitro
Aripiprazol lauroxil Aristada Atípico Agua un 441-1064 mg / 4-8 semanas 24 a 35 días ? 54 a 57 días 7,9-10,0
Aripiprazol monohidrato Abilify Maintena Atípico Agua un 300–400 mg / 4 semanas 7 días ? 30 a 47 días 4.9–5.2
Decanoato de bromperidol Impromen Decanoas Típico aceite de sésamo 40-300 mg / 4 semanas 3 a 9 días ? 21-25 días 7,9
Decanoato de clopentixol Depósito de Sordinol Típico Viscoleo b 50 a 600 mg / 1 a 4 semanas 4 a 7 días ? 19 días 9.0
Decanoato de flupentixol Depixol Típico Viscoleo b 10-200 mg / 2-4 semanas 4 a 10 días 8 dias 17 días 7.2–9.2
Decanoato de flufenazina Decanoato de prolixina Típico aceite de sésamo 12,5 a 100 mg / 2 a 5 semanas 1-2 días 1 a 10 días 14-100 días 7,2–9,0
Enantato de flufenazina Prolixin Enanthate Típico aceite de sésamo 12,5 a 100 mg / 1 a 4 semanas 2-3 días 4 dias ? 6,4–7,4
Fluspirileno Imap, Redeptin Típico Agua un 2 a 12 mg / 1 semana 1 a 8 días 7 días ? 5,2–5,8
Decanoato de haloperidol Decanoato de Haldol Típico aceite de sésamo 20 a 400 mg / 2 a 4 semanas 3 a 9 días 18-21 días 7,2–7,9
Pamoato de olanzapina Zyprexa Relprevv Atípico Agua un 150 a 405 mg / 2 a 4 semanas 7 días ? 30 dias -
Decanoato de oxiprotepina Meclopin Típico ? ? ? ? ? 8.5–8.7
Palmitato de paliperidona Invega Sustenna Atípico Agua un 39 a 819 mg / 4 a 12 semanas 13 a 33 días 25-139 días ? 8.1–10.1
Decanoato de perfenazina Trilafon Dekanoat Típico aceite de sésamo 50-200 mg / 2-4 semanas ? ? 27 días 8,9
Enantato de perfenazina Enantato de trilafón Típico aceite de sésamo 25-200 mg / 2 semanas 2-3 días ? 4 a 7 días 6,4–7,2
Palmitato de pipotiazina Piportil Longum Típico Viscoleo b 25 a 400 mg / 4 semanas 9 a 10 días ? 14 a 21 días 8.5-11.6
Undecilenato de pipotiazina Medio Piportil Típico aceite de sésamo 100-200 mg / 2 semanas ? ? ? 8.4
Risperidona Risperdal Consta Atípico Microesferas 12,5 a 75 mg / 2 semanas 21 días ? 3 a 6 días -
Acetato de zuclopentixol Clopixol Acuphase Típico Viscoleo b 50-200 mg / 1-3 días 1-2 días 1-2 días 4,7–4,9
Decanoato de zuclopentixol Depósito de Clopixol Típico Viscoleo b 50 a 800 mg / 2 a 4 semanas 4-9 días ? 11 a 21 días 7.5–9.0
Nota: Todo por inyección intramuscular . Notas a pie de página: a = Suspensión acuosa microcristalina o nanocristalina . b = Aceite vegetal de baja viscosidad (específicamente aceite de coco fraccionado con triglicéridos de cadena media ). c = Previsto, de PubChem y DrugBank . Fuentes: Principal: Ver plantilla.

Química

El aripiprazol es una fenilpiperazina y está químicamente relacionado con la nefazodona , la etoperidona y la trazodona . Es inusual tener nueve polimorfos cristalinos conocidos .

Historia

Abilify (aripiprazol) tabletas de 10 mg ( TR )

El aripiprazol fue descubierto por científicos de Otsuka Pharmaceutical y se llamó OPC-14597. Se publicó por primera vez en 1995. Otsuka desarrolló inicialmente el medicamento y se asoció con Bristol-Myers Squibb (BMS) en 1999 para completar el desarrollo, obtener aprobaciones y comercializar el aripiprazol.

Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la esquizofrenia en noviembre de 2002 y la Agencia Europea de Medicamentos en junio de 2004; para episodios maníacos agudos y mixtos asociados con el trastorno bipolar el 1 de octubre de 2004; como complemento para el trastorno depresivo mayor el 20 de noviembre de 2007; y para tratar la irritabilidad en niños con autismo el 20 de noviembre de 2009. Asimismo, fue aprobado para su uso como tratamiento para la esquizofrenia por la TGA de Australia en mayo de 2003.

El aripiprazol ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de episodios maníacos agudos y mixtos en personas mayores de diez años.

En 2006, la FDA exigió a los fabricantes que agregaran una advertencia de recuadro negro en la etiqueta, advirtiendo que las personas mayores que recibieron el medicamento para la psicosis relacionada con la demencia tenían un mayor riesgo de muerte.

En 2007, la FDA aprobó el aripiprazol para el tratamiento de la depresión unipolar cuando se usa junto con un medicamento antidepresivo. Ese mismo año, BMS resolvió un caso con el gobierno de Estados Unidos en el que pagó $ 515 millones; el caso cubría varios medicamentos, pero la atención se centró en la comercialización fuera de etiqueta de aripiprazol de BMS para niños y personas mayores con demencia.

En 2011, Otsuka y Lundbeck firmaron una colaboración para desarrollar una formulación de depósito de apripiprazol.

A partir de 2013, Abilify tuvo ventas anuales de US $ 7 mil millones . En 2013, BMS devolvió los derechos de comercialización a Otsuka, pero siguió fabricando la droga. También en 2013, Otsuka y Lundbeck recibieron la aprobación de comercialización en EE. UU. Y Europa para una formulación de depósito inyectable de aripiprazol.

La patente estadounidense de Otsuka sobre aripiprazol expiró el 20 de octubre de 2014, pero debido a una extensión pediátrica, un genérico no estuvo disponible hasta el 20 de abril de 2015. Barr Laboratories (ahora Teva Pharmaceuticals ) inició un desafío de patente bajo la Ley Hatch-Waxman en marzo 2007. El 15 de noviembre de 2010, esta impugnación fue rechazada por el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos en Nueva Jersey .

La patente europea EP0367141 de Otsuka, que habría expirado el 26 de octubre de 2009, se amplió mediante un Certificado de protección complementaria (SPC) hasta el 26 de octubre de 2014. El 4 de marzo de 2015, la Oficina de Propiedad Intelectual del Reino Unido decidió que el SPC no podía prorrogarse por seis meses. de conformidad con el Reglamento (CE) no 1901/2006. Incluso si la decisión se apela con éxito, la protección en Europa no se extenderá más allá del 26 de abril de 2015.

Desde abril de 2013 hasta marzo de 2014, las ventas de Abilify ascendieron a casi $ 6,9 mil millones.

En abril de 2015, la FDA anunció las primeras versiones genéricas. En octubre de 2015, la FDA aprobó el aripiprazol lauroxil , un profármaco de aripiprazol que se administra por inyección intramuscular una vez cada cuatro a seis semanas para el tratamiento de la esquizofrenia.

En 2016, BMS resolvió casos con 42 estados de EE. UU. Que habían acusado a BMS de marketing no autorizado para personas mayores con demencia; BMS acordó pagar $ 19,5 millones.

En noviembre de 2017, la FDA aprobó Abilify MyCite , una píldora digital que contiene un sensor destinado a registrar cuándo el consumidor toma su medicamento.

sociedad y Cultura

Situación regulatoria

Administración reguladora (país) Esquizofrenia Manía aguda Mantenimiento bipolar Trastorno depresivo mayor (como complemento) Irritabilidad en el autismo
Administración de Alimentos y Medicamentos (EE. UU.) Sí (como complemento del litio / valproato ) Si (niños y adolescentes)
Administración de productos terapéuticos ( AU ) Sí (como complemento del litio / valproato) No No
Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios ( Reino Unido ) Sí (para prevenir la manía) No No

Clasificación

El aripiprazol se ha descrito como el antipsicótico prototípico de tercera generación, a diferencia de los antipsicóticos de primera generación (típicos) como el haloperidol y los antipsicóticos de segunda generación (atípicos) como la clozapina . Ha recibido esta clasificación debido a su agonismo parcial de los receptores de dopamina, y es el primero de su tipo en este sentido entre los antipsicóticos, que antes del aripiprazol actuaban solo como antagonistas de los receptores de dopamina. La introducción de aripiprazol ha dado lugar a un cambio de paradigma de un enfoque basado en antagonistas de la dopamina a un enfoque basado en agonistas de la dopamina para el desarrollo de fármacos antipsicóticos.

Investigar

desorden hiperactivo y deficit de atencion

El aripiprazol estaba en desarrollo para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), pero se interrumpió el desarrollo para esta indicación. Una meta revisión de 2017 encontró solo evidencia preliminar (estudios con tamaños de muestra pequeños y problemas metodológicos) para el aripiprazol en el tratamiento del TDAH. Una revisión sistemática de 2013 de aripiprazol para el TDAH informó de manera similar que no hay pruebas suficientes de efectividad para respaldar el aripiprazol como tratamiento para la afección. Aunque los 6 estudios abiertos no controlados de la revisión informaron la efectividad, dos pequeños ensayos controlados aleatorios encontraron que el aripiprazol no disminuyó significativamente los síntomas del TDAH. Se observó una alta tasa de efectos adversos con aripiprazol como aumento de peso , sedación y dolor de cabeza . La mayoría de las investigaciones sobre aripiprazol para el TDAH se realizan en niños y adolescentes. La evidencia sobre el aripiprazol específicamente para el TDAH en adultos parece estar limitada a un solo informe de caso .

La dependencia de sustancias

Se ha estudiado el aripiprazol para el tratamiento de la dependencia de las anfetaminas y otros trastornos por uso de sustancias , pero se necesita más investigación para respaldar el uso del aripiprazol en estos usos potenciales. La evidencia disponible de aripiprazol para la dependencia de anfetaminas es mixta. Algunos estudios han informado la atenuación de los efectos de las anfetaminas por el aripiprazol, mientras que otros estudios han informado tanto la mejora de los efectos de las anfetaminas como un mayor uso de las anfetaminas por el aripiprazol. Como tal, el aripiprazol no solo puede ser ineficaz sino potencialmente dañino para el tratamiento de la dependencia de las anfetaminas, y se requiere precaución con respecto a su uso para tales fines.

Otros usos

El aripiprazol está en desarrollo para el tratamiento de la agitación y los trastornos generalizados del desarrollo infantil . A mayo de 2021, se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para estas indicaciones.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos