Sirtuin 1 - Sirtuin 1
La sirtuina 1 , también conocida como desacetilasa sirtuina-1 dependiente de NAD , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SIRT1 .
SIRT1 significa sirtuin (homólogo 2 de regulación de información de tipo de apareamiento silencioso) 1 ( S. cerevisiae ) , refiriéndose al hecho de que su homólogo de sirtuin (equivalente biológico entre especies) en levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) es Sir2. SIRT1 es una enzima ubicada principalmente en el núcleo celular que desacetila los factores de transcripción que contribuyen a la regulación celular (reacción a factores estresantes, longevidad).
Función
La sirtuina 1 es un miembro de la familia de proteínas sirtuinas, homólogos del gen Sir2 en S. cerevisiae . Los miembros de la familia de las sirtuinas se caracterizan por un dominio central de sirtuinas y se agrupan en cuatro clases. Las funciones de las sirtuinas humanas aún no se han determinado; sin embargo, se sabe que las proteínas de sirtuína de levadura regulan el silenciamiento de genes epigenéticos y suprimen la recombinación del ADNr. Los estudios sugieren que las sirtuinas humanas pueden funcionar como proteínas reguladoras intracelulares con actividad mono-ADP-ribosiltransferasa. La proteína codificada por este gen se incluye en la clase I de la familia de las sirtuinas.
La sirtuina 1 está regulada a la baja en las células que tienen alta resistencia a la insulina e inducir su expresión aumenta la sensibilidad a la insulina, lo que sugiere que la molécula está asociada con la mejora de la sensibilidad a la insulina. Además, se demostró que SIRT1 desacetila y afecta la actividad de ambos miembros del complejo PGC1-alfa / ERR-alfa , que son factores de transcripción reguladores metabólicos esenciales.
En mamíferos, se ha demostrado que SIRT1 desacetila y, por lo tanto, desactiva la proteína p53 . SIRT1 también estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (a través de la desacetilación) necesarias para la autofagia, como se demuestra en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de la sirtuina y la respuesta celular a los nutrientes limitados debido a la restricción calórica.
SIRT1 juega un papel en la activación de las células T auxiliares 17 , que contribuyen a la enfermedad autoinmune; los esfuerzos para activar SIRT1 terapéuticamente pueden desencadenar o exacerbar una enfermedad autoinmune.
SIRT1, junto con HDAC1 y el complejo promotor AP-1 dentro de las neuronas espinosas medianas dopaminérgicas de tipo D1, parece estar estrechamente involucrado en la patogenia de la adicción.
Papel en el trastorno depresivo mayor
SNP (rs10997875) en el gen Sirt1 podría desempeñar un papel en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor . También se encontró que existe un vínculo entre el gen Sirt1 (rs3758391) y los trastornos depresivos. Además, se ha demostrado que la expresión de Sirt1 en la sangre periférica de individuos con depresión es significativamente menor que en sujetos sanos.
Ligandos selectivos
Activadores
- Lamin A es una proteína que se identificó como un activador directo de Sirtuin 1 durante un estudio sobre progeria .
- Se ha afirmado que el resveratrol es un activador de la sirtuina 1, pero este efecto se ha cuestionado basándose en el hecho de que el ensayo de actividad utilizado inicialmente, utilizando un péptido sustrato no fisiológico, puede producir resultados artificiales. El resveratrol aumenta la expresión de SIRT1, lo que significa que aumenta la actividad de SIRT1, aunque no necesariamente por activación directa. Sin embargo, más tarde se demostró que el resveratrol activa directamente la Sirtuin 1 contra sustratos de péptidos no modificados. Resveratrol también mejora la unión entre SIRT1 y Lamin A . Además del resveratrol, también se ha demostrado que una variedad de otros polifenoles derivados de plantas interactúan con SIRT1.
- También se afirmó que SRT-1720 era un activador, pero esto ahora ha sido cuestionado.
- Azul de metileno aumentando la relación NAD + / NADH.
- La metformina activa tanto PRKA como SIRT1.
Aunque ni el resveratrol ni el SRT1720 activan directamente SIRT1, el resveratrol y probablemente SRT1720 activan indirectamente SIRT1 mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que aumenta los niveles de NAD + (que es el cofactor necesario para la actividad de SIRT1). Elevar NAD + es una forma más directa y confiable de activar SIRT1.
Interacciones
Se ha demostrado que la sirtuina 1 interactúa con HEY2 , PGC1-alpha , ERR-alpha y AIRE . Se ha informado que el microARN Mir-132 interactúa con el ARNm de Sirtuin 1, para reducir la expresión de proteínas. Esto se ha relacionado con la resistencia a la insulina en los obesos.
Se ha informado que Human Sirt1 tiene 136 interacciones directas en estudios interactómicos involucrados en numerosos procesos.
Tanto SIRT1 como PARP1 tienen aproximadamente la misma afinidad por el NAD + que ambas enzimas requieren para su actividad. Pero el daño del ADN puede aumentar los niveles de PARP1 más de 100 veces, dejando poco NAD + para SIRT1.
Sir2
Sir2 (cuyo homólogo en mamíferos se conoce como SIRT1 ) fue el primer gen de los genes de sirtuina que se encontró. Se encontró en la levadura en ciernes y, desde entonces, se han encontrado miembros de esta familia altamente conservada en casi todos los organismos estudiados. Se plantea la hipótesis de que las sirtuinas desempeñan un papel clave en la respuesta de un organismo al estrés (como el calor o la inanición) y son responsables de los efectos de prolongación de la vida de la restricción calórica .
El símbolo gen de levadura de tres letras Sir significa S ilent I NFORMACIÓN R egulator mientras que el número 2 es representativa del hecho de que era el segundo gen SIR descubierto y caracterizado.
En el gusano redondo, Caenorhabditis elegans , Sir-2.1 se usa para denotar el producto génico más similar a la levadura Sir2 en estructura y actividad.
Método de acción y efectos observados
Las sirtuinas actúan principalmente eliminando grupos acetilo de los residuos de lisina dentro de las proteínas en presencia de NAD + ; por tanto, se clasifican como " desacetilasas dependientes de NAD + " y tienen el número CE 3.5.1. Añaden el grupo acetilo de la proteína al componente ADP-ribosa de NAD + para formar O-acetil-ADP-ribosa. La actividad HDAC de Sir2 da como resultado un empaquetamiento más estricto de la cromatina y una reducción en la transcripción en el locus del gen objetivo. La actividad de silenciamiento de Sir2 es más prominente en las secuencias teloméricas, los loci MAT ocultos ( loci HM) y el locus del ADN ribosómico (ADNr) (RDN1) a partir del cual se transcribe el ARN ribosómico .
La sobreexpresión limitada del gen Sir2 da como resultado una extensión de la vida útil de aproximadamente el 30%, si la vida útil se mide como el número de divisiones celulares que la célula madre puede experimentar antes de la muerte celular. Concordantemente, la eliminación de Sir2 da como resultado una reducción del 50% en la vida útil. En particular, la actividad de silenciamiento de Sir2, en complejo con Sir3 y Sir4, en los loci HM evita la expresión simultánea de ambos factores de apareamiento que pueden causar esterilidad y acortar la vida útil. Además, la actividad de Sir2 en el locus de rDNA se correlaciona con una disminución en la formación de círculos de rDNA. El silenciamiento de la cromatina, como resultado de la actividad de Sir2, reduce la recombinación homóloga entre las repeticiones de ADNr, que es el proceso que conduce a la formación de círculos de ADNr. Como la acumulación de estos círculos de ADNr es la forma principal en la que se cree que la levadura "envejece", entonces la acción de Sir2 para prevenir la acumulación de estos círculos de ADNr es un factor necesario en la longevidad de la levadura.
El hambre de células de levadura conduce a una vida útil igualmente prolongada y, de hecho, el hambre aumenta la cantidad disponible de NAD + y reduce la nicotinamida , los cuales tienen el potencial de aumentar la actividad de Sir2. Además, la eliminación del gen Sir2 elimina el efecto de prolongación de la vida de la restricción calórica. Los experimentos en el nematodo Caenorhabditis elegans y en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster apoyan estos hallazgos. A partir de 2006, se están realizando experimentos en ratones .
Sin embargo, algunos otros hallazgos ponen en duda la interpretación anterior. Si se mide la vida útil de una célula de levadura como la cantidad de tiempo que puede vivir en una etapa sin división, silenciar el gen Sir2 en realidad aumenta la vida útil.Además, la restricción de calorías puede prolongar sustancialmente la vida reproductiva en la levadura incluso en ausencia de Sir2.
En organismos más complicados que la levadura, parece que Sir2 actúa por desacetilación de varias otras proteínas además de las histonas.
En la mosca de la fruta Drosophilia melanogaster , el gen Sir2 no parece ser esencial; la pérdida de un gen de la sirtuina sólo tiene efectos muy sutiles. Sin embargo, los ratones que carecen del gen SIRT1 (el equivalente biológico de sir2) eran más pequeños de lo normal al nacer, a menudo morían prematuramente o se volvían estériles.
Inhibición de SIRT1
El envejecimiento humano se caracteriza por un nivel de inflamación crónica de bajo grado, y el factor de transcripción proinflamatorio NF-κB es el principal regulador transcripcional de genes relacionados con la inflamación. SIRT1 inhibe la expresión génica regulada por NF-κB desacetilando la subunidad RelA / p65 de NF-κB en la lisina 310. Pero NF-κB inhibe más fuertemente SIRT1. NF-κB aumenta los niveles del microARN miR-34a (que inhibe la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido NAD +) al unirse a su región promotora . resultando en niveles más bajos de SIRT1.
Tanto la enzima SIRT1 como la enzima poli ADP-ribosa polimerasa 1 ( PARP1 ) requieren NAD + para su activación. PARP1 es una enzima reparadora del ADN , por lo que en condiciones de alto daño en el ADN, los niveles de NAD + pueden reducirse entre un 20 y un 30%, lo que reduce la actividad de SIRT1.
Recombinación homóloga
La proteína SIRT1 promueve activamente la recombinación homóloga (HR) en las células humanas y probablemente promueve la reparación recombinacional de las roturas del ADN . La HR mediada por SIRT1 requiere la proteína WRN . La proteína WRN funciona en la reparación de roturas de doble hebra por HR. La proteína WRN es una helicasa RecQ , y en su forma mutada da lugar al síndrome de Werner , una condición genética en humanos caracterizada por numerosas características de envejecimiento prematuro. Estos hallazgos relacionan la función de SIRT1 con la HR, un proceso de reparación del ADN que probablemente sea necesario para mantener la integridad del genoma durante el envejecimiento.
Referencias
enlaces externos
- Weblog de Corante de Derek Lowe sobre la investigación de sir2 y SIRT1.
- Ubicación del gen humano SIRT1 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano SIRT1 en UCSC Genome Browser .
