Histona metiltransferasa - Histone methyltransferase

histona-lisina
N-metiltransferasa
Identificadores
CE no. 2.1.1.43
No CAS. 9055-08-7
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes AmiGO / QuickGO

Metiltransferasas de histona ( HMT ) son modificadoras de histonas enzimas (por ejemplo, histona-lisina N-metiltransferasas y las histonas-arginina N-metiltransferasas), que catalizan la transferencia de uno, dos, o tres metilo grupos para lisina y arginina residuos de histonas proteínas . La unión de grupos metilo ocurre predominantemente en residuos específicos de lisina o arginina en las histonas H3 y H4. Existen dos tipos principales de histonas metiltranferasas, específicas de lisina (que pueden contener dominio SET ( S u (var) 3-9, E nhancer de Zeste, T rithorax) o no contener dominio SET) y específicas de arginina. En ambos tipos de histonas metiltransferasas, la S-adenosil metionina (SAM) sirve como cofactor y grupo donante de metilo. El ADN genómico de eucariotas se asocia con histonas para formar cromatina . El nivel de compactación de la cromatina depende en gran medida de la metilación de las histonas y otras modificaciones postraduccionales de las histonas. La metilación de histonas es una modificación epigenética principal de la cromatina que determina la expresión génica, la estabilidad genómica, la maduración de las células madre, el desarrollo del linaje celular, la impronta genética, la metilación del ADN y la mitosis celular.

Vista frontal de la enzima humana Histona Lisina N-Metiltransferasa, H3 lisina-4 específica.
Vista posterior de la enzima humana Histona Lisina N-Metiltransferasa, H3 lisina-4 específica. Sitios activos claramente visibles.

Tipos

La clase de metiltransferasas de histonas específicas de lisina se subdivide en dominio SET y no contiene dominio SET. Como lo indican sus apodos, estos difieren en la presencia de un dominio SET, que es un tipo de dominio proteico.

Los genes humanos que codifican proteínas con actividad de histona metiltransferasa incluyen:

SET específico de lisina que contiene dominio

Estructura

Las estructuras implicadas en la actividad de la metiltransferasa son el dominio SET (compuesto por aproximadamente 130 aminoácidos), los dominios pre-SET y post-SET. Los dominios pre-SET y post-SET flanquean el dominio SET en ambos lados. La región pre-SET contiene residuos de cisteína que forman grupos de zinc triangulares, uniendo fuertemente los átomos de zinc y estabilizando la estructura. El propio dominio SET contiene un núcleo catalítico rico en cadenas β que, a su vez, forman varias regiones de láminas β. A menudo, las hebras β que se encuentran en el dominio pre-SET formarán láminas β con las hebras β del dominio SET, dando lugar a ligeras variaciones en la estructura del dominio SET. Estos pequeños cambios alteran la especificidad del sitio del residuo diana para la metilación y permiten que las metiltransferasas del dominio SET se dirijan a muchos residuos diferentes. Esta interacción entre el dominio pre-SET y el núcleo catalítico es fundamental para la función enzimática.

Mecanismo catalítico

Para que prosiga la reacción, la S-adenosil metionina (SAM) y el residuo de lisina de la cola de histona del sustrato deben primero unirse y orientarse adecuadamente en el bolsillo catalítico del dominio SET. A continuación, un residuo de tirosina cercano desprotoniza el grupo ε-amino del residuo de lisina. La cadena de lisina luego realiza un ataque nucleofílico en el grupo metilo en el átomo de azufre de la molécula SAM, transfiriendo el grupo metilo a la cadena lateral de lisina.

Sitio activo de la histona lisina N-metiltransferasa. Residuo de lisina (en amarillo) y S-adenosil metionina (SAM) (en azul) claramente visibles.

Específico de lisina que no contiene dominio SET

En lugar de SET, la histona metiltransferasa que no contiene el dominio SET utiliza la enzima Dot1. A diferencia del dominio SET, que se dirige a la región de la cola de lisina de la histona, Dot1 metila un residuo de lisina en el núcleo globular de la histona y es la única enzima conocida que lo hace. Se encontró un posible homólogo de Dot1 en arqueas que muestra la capacidad de metilar proteínas similares a las histonas de arqueas en estudios recientes.

Estructura

El terminal N de Dot1 contiene el sitio activo. Un bucle que sirve como sitio de unión para SAM une los dominios N-terminal y C-terminal del dominio catalítico Dot1. El C-terminal es importante para la especificidad del sustrato y la unión de Dot1 porque la región lleva una carga positiva, lo que permite una interacción favorable con la columna vertebral cargada negativamente del ADN. Debido a limitaciones estructurales, Dot1 solo puede metilar la histona H3.

Específico de arginina

Hay tres tipos diferentes de proteínas arginina metiltransferasas (PRMT) y tres tipos de metilación que pueden ocurrir en los residuos de arginina en las colas de histonas. El primer tipo de PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 y Rmt1⧸Hmt1) producen monometilarginina y dimetilarginina asimétrica (Rme2a). El segundo tipo (JBP1⧸ PRMT5 ) produce monometil o dimetilarginina simétrica (Rme2s). El tercer tipo (PRMT7) produce solo arginina monometilada. Las diferencias en los patrones de metilación de PRMT surgen de restricciones en el bolsillo de unión de arginina.

Estructura

El dominio catalítico de los PRMT consiste en un dominio de unión a SAM y un dominio de unión a sustrato (aproximadamente 310 aminoácidos en total). Cada PRMT tiene una región N-terminal única y un núcleo catalítico. El residuo de arginina y SAM deben estar correctamente orientados dentro del bolsillo de unión. SAM está asegurado dentro del bolsillo por una interacción hidrofóbica entre un anillo de adenina y un anillo de fenilo de una fenilalanina.

Mecanismo catalítico

Un glutamato en un circuito cercano interactúa con los nitrógenos en el residuo de arginina objetivo. Esta interacción redistribuye la carga positiva y conduce a la desprotonación de un grupo de nitrógeno, que luego puede realizar un ataque nucleofílico en el grupo metilo de SAM. Las diferencias entre los dos tipos de PRMT determinan el siguiente paso de metilación: catalizando la dimetilación de un nitrógeno o permitiendo la metilación simétrica de ambos grupos. Sin embargo, en ambos casos el protón extraído del nitrógeno se dispersa a través de un sistema de retransmisión de protones de histidina-aspartato y se libera en la matriz circundante.

Papel en la regulación genética

La metilación de histonas juega un papel importante en la regulación de genes epigenéticos . Las histonas metiladas pueden reprimir o activar la transcripción como sugieren diferentes hallazgos experimentales, dependiendo del sitio de metilación. Por ejemplo, es probable que la metilación de lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3) en la región promotora de los genes evite la expresión excesiva de estos genes y, por tanto, retrase la transición y / o la proliferación del ciclo celular. Por el contrario, la metilación de los residuos de histona H3K4, H3K36 y H3K79 se asocia con eucromatina transcripcionalmente activa.

Según el sitio y la simetría de la metilación, las argininas metiladas se consideran histonas activantes (histona H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) o represivas (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) histona. Generalmente, el efecto de una histona metiltransferasa sobre la expresión génica depende en gran medida de qué residuo de histona metila. Ver Regulación de Histona # Cromatina .

Relevancia de la enfermedad

Se ha observado una expresión o actividad anormal de las enzimas reguladoras de la metilación en algunos tipos de cánceres humanos, lo que sugiere asociaciones entre la metilación de histonas y la transformación maligna de células o la formación de tumores. En los últimos años, la modificación epigenética de las proteínas histonas, especialmente la metilación de la histona H3, en el desarrollo del cáncer ha sido un área de investigación emergente. Actualmente se acepta generalmente que, además de las aberraciones genéticas, el cáncer puede iniciarse mediante cambios epigenéticos en los que la expresión génica se altera sin anomalías genómicas. Estos cambios epigenéticos incluyen la pérdida o ganancia de metilaciones tanto en el ADN como en las proteínas histonas.

Todavía no hay evidencia convincente que sugiera que los cánceres se desarrollan puramente por anomalías en la metilación de histonas o sus vías de señalización, sin embargo, pueden ser un factor contribuyente. Por ejemplo, se ha observado una regulación a la baja de la metilación de lisina 9 en la histona 3 (H3K9me3) en varios tipos de cáncer humano (como cáncer colorrectal, cáncer de ovario y cáncer de pulmón), que surgen de la deficiencia de metiltransferasas H3K9 o actividad o expresión elevada de desmetilasas H3K9.

Reparación de ADN

La metilación de la histona lisina tiene un papel importante en la elección de la vía para reparar las roturas de doble hebra del ADN . Como ejemplo, se requiere H3K36 trimetilada para la reparación recombinacional homóloga , mientras que la H4K20 dimetilada puede reclutar la proteína 53BP1 para la reparación mediante la ruta de unión de extremos no homóloga .

Más investigación

La histona metiltransferasa puede usarse como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de cánceres. Además, aún quedan muchas preguntas sobre la función y regulación de las histonas metiltransferasas en la transformación maligna de células, carcinogénesis del tejido y tumorigénesis.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos