Receptor de dopamina - Dopamine receptor

Los receptores de dopamina son una clase de receptores acoplados a proteína G que son prominentes en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados . Los receptores de dopamina activan diferentes efectores no solo a través del acoplamiento de proteína G, sino también mediante la señalización a través de diferentes interacciones de proteínas (proteínas que interactúan con el receptor de dopamina). El neurotransmisor dopamina es el ligando endógeno primario para los receptores de dopamina.

Los receptores de dopamina están implicados en muchos procesos neurológicos, incluidos la motivación, el placer, la cognición, la memoria, el aprendizaje y el control motor fino, así como la modulación de la señalización neuroendocrina . La señalización anormal del receptor de dopamina y la función nerviosa dopaminérgica están implicadas en varios trastornos neuropsiquiátricos. Por tanto, los receptores de dopamina son dianas neurológicas habituales de fármacos; los antipsicóticos son a menudo antagonistas de los receptores de dopamina , mientras que los psicoestimulantes son típicamente agonistas indirectos de los receptores de dopamina.

Subtipos

La existencia de múltiples tipos de receptores de dopamina se propuso por primera vez en 1976. Hay al menos cinco subtipos de receptores de dopamina, D 1 , D 2 , D 3 , D 4 y D 5 . Los receptores D 1 y D 5 son miembros de la familia de receptores de dopamina de tipo D 1 , mientras que los receptores D 2 , D 3 y D 4 son miembros de la familia de tipo D 2 . También hay alguna evidencia que sugiere la existencia de posibles receptores de dopamina D 6 y D 7 , pero tales receptores no se han identificado de manera concluyente.

A nivel mundial, los receptores D 1 tienen una expresión generalizada en todo el cerebro. Además, los subtipos de receptores D 1-2 se encuentran en 10 a 100 veces los niveles de los subtipos D 3-5 .

Familia tipo D 1

Los receptores de la familia de tipo D 1 están acoplados a la proteína G G . D 1 también está acoplado a G olf .

Posteriormente, G sa activa la adenilil ciclasa , aumentando la concentración intracelular del segundo mensajero monofosfato cíclico de adenosina (cAMP).

Familia tipo D 2

Los receptores de la familia de tipo D 2 están acoplados a la proteína G G , que inhibe directamente la formación de AMPc inhibiendo la enzima adenilil ciclasa.

Heterómeros receptores

Los receptores de dopamina se ha demostrado que heteromerize con un número de otros receptores acoplados a proteínas G . Especialmente, el receptor D2 se considera un centro importante dentro de la red de heterómeros GPCR . Los protómeros consisten en

Isoreceptores

  • D 1 –D 2
  • D 1 –D 3
  • D 2 –D 3
  • D 2 –D 4
  • D 2 –D 5

No isorreceptores

Mecanismo de señalización

El receptor de dopamina D 1 y el receptor de dopamina D 5 son receptores acoplados a G s que estimulan la adenilil ciclasa para producir cAMP , aumentando el calcio intracelular entre otros procesos mediados por cAMP. La clase de receptores D2 produce el efecto opuesto, ya que son receptores acoplados a G αi y bloquean la actividad de la adenilil ciclasa. La actividad de la proteína quinasa A mediada por AMPc también da como resultado la fosforilación de DARPP-32 , un inhibidor de la proteína fosfatasa 1 . La actividad sostenida del receptor D1 se mantiene controlada por la quinasa 5 dependiente de ciclina . La activación del receptor de dopamina de la proteína quinasa II dependiente de Ca2 + / calmodulina puede ser dependiente o independiente de cAMP.

La vía mediada por AMPc da como resultado la amplificación de la actividad de fosforilación de PKA, que normalmente se mantiene en equilibrio por PP1. La inhibición de PP1 mediada por DARPP-32 amplifica la fosforilación de PKA de AMPA, NMDA y canales de potasio rectificadores hacia adentro, aumentando las corrientes de AMPA y NMDA mientras disminuye la conductancia de potasio.

cAMP independiente

El agonismo del receptor D1 y el bloqueo del receptor D2 también aumentan la traducción del ARNm mediante la fosforilación de la proteína ribosómica s6 , lo que da lugar a la activación de mTOR. Se desconocen las implicaciones conductuales. Los receptores de dopamina también pueden regular los canales iónicos y el BDNF independientemente del AMPc, posiblemente a través de interacciones directas. Existe evidencia de que el agonismo del receptor D1 regula la fosfolipasa C independientemente del AMPc, sin embargo, las implicaciones y los mecanismos siguen siendo poco conocidos. La señalización del receptor D2 puede mediar la actividad de la proteína quinasa B , arrestina beta 2 y GSK-3 , y la inhibición de estas proteínas da como resultado un retraso en el crecimiento de la hiperlocomoción en ratas tratadas con anfetaminas. Los receptores de dopamina también pueden transactivar las tirosina quinasas receptoras .

El reclutamiento de beta-arrestina está mediado por proteína-quinasas que fosforilan e inactivan los receptores de dopamina después de la estimulación. Si bien la beta arrestina desempeña un papel en la desensibilización del receptor, también puede ser fundamental para mediar los efectos posteriores de los receptores de dopamina. Se ha demostrado que la beta arrestina forma complejos con MAP quinasa, lo que lleva a la activación de quinasas reguladas por señales extracelulares . Además, se ha demostrado que esta vía está implicada en la respuesta locomotora mediada por el receptor de dopamina D1. La estimulación del receptor de dopamina D2 da como resultado la formación de un complejo proteico Akt / Beta-arrestina / PP2A que inhibe Akt a través de la fosforilación de PP2A, por lo que desinhibe GSK-3.

Papel en el sistema nervioso central

Los receptores de dopamina controlan la señalización neuronal que modula muchos comportamientos importantes, como la memoria de trabajo espacial . La dopamina también juega un papel importante en el sistema de recompensa , prominencia de incentivos , cognición , liberación de prolactina , emesis y función motora.

Receptores de dopamina ajenos al SNC

Sistema cardiopulmonar

En los seres humanos, la arteria pulmonar expresa D 1 , D 2 , D 4 y D 5 y subtipos de receptores, que pueden explicar los efectos vasodilatadores de la dopamina en la sangre. Estos subtipos de receptores también se han descubierto en el epicardio , miocardio y endocardio del corazón. En las ratas , los receptores tipo D 1 están presentes en el músculo liso de los vasos sanguíneos en la mayoría de los órganos principales.

D 4 receptores han sido identificados en las aurículas de rata y humanos corazones . La dopamina aumenta la contractilidad del miocardio y el gasto cardíaco , sin cambiar la frecuencia cardíaca , mediante la señalización a través de los receptores de dopamina.

Sistema renal

Los receptores de dopamina están presentes a lo largo de la nefrona en el riñón , y las células epiteliales del túbulo proximal muestran la densidad más alta. En ratas , los receptores de tipo D 1 están presentes en el aparato yuxtaglomerular y en los túbulos renales , mientras que los receptores de tipo D 2 están presentes en los glomérulos , las células de la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal, los túbulos renales y las terminales nerviosas simpáticas posganglionares . La señalización de la dopamina afecta la diuresis y la natriuresis .

En la enfermedad

La disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica en el SNC se ha relacionado con una variedad de trastornos neuropsiquiátricos, que incluyen fobia social , síndrome de Tourette , enfermedad de Parkinson , esquizofrenia , síndrome neuroléptico maligno , trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y dependencia de drogas y alcohol .

Desorden hiperactivo y deficit de atencion

Los receptores de dopamina se han reconocido como componentes importantes en el mecanismo del TDAH durante muchos años. Los medicamentos que se usan para tratar el TDAH, incluidos el metilfenidato y la anfetamina , tienen efectos significativos sobre la señalización neuronal de la dopamina. Los estudios de asociación de genes han implicado a varios genes dentro de las vías de señalización de la dopamina; en particular, se ha demostrado consistentemente que la variante D 4.7 de D 4 es más frecuente en pacientes con TDAH. Los pacientes con TDAH con el alelo 4.7 también tienden a tener un mejor rendimiento cognitivo y resultados a largo plazo en comparación con los pacientes con TDAH sin el alelo 4.7, lo que sugiere que el alelo está asociado con una forma más benigna de TDAH.

El alelo D 4.7 ha suprimido la expresión génica en comparación con otras variantes.

Drogas adictivas

La dopamina es el neurotransmisor principal involucrado en la vía de recompensa en el cerebro. Por tanto, los fármacos que aumentan la señalización de la dopamina pueden producir efectos eufóricos. Muchas drogas recreativas , como la cocaína y las anfetaminas sustituidas , inhiben el transportador de dopamina (DAT), la proteína responsable de eliminar la dopamina de la sinapsis neural . Cuando se bloquea la actividad DAT, la sinapsis se inunda con dopamina y aumenta la señalización dopaminérgica. Cuando esto ocurre, particularmente en el núcleo accumbens , el aumento de la señalización del receptor D 1 y la disminución del receptor D 2 media el estímulo "gratificante" de la ingesta de fármacos.

Juego patológico

El juego patológico se clasifica como un trastorno de salud mental que se ha relacionado con el trastorno del espectro obsesivo compulsivo y la adicción al comportamiento. La dopamina se ha asociado con la recompensa y el refuerzo en relación con los comportamientos y la adicción a las drogas. El papel entre la dopamina y el juego patológico puede ser un vínculo entre las medidas del líquido cefalorraquídeo de la dopamina y los metabolitos de la dopamina en el juego patológico. El estudio genético molecular muestra que el juego patológico está asociado con el alelo TaqA1 del receptor de dopamina Dopamine Receptor D2 (DRD2). Además, el alelo TaqA1 está asociado con otros trastornos de recompensa y refuerzo, como el abuso de sustancias y otros trastornos psiquiátricos. Las revisiones de estos estudios sugieren que el juego patológico y la dopamina están relacionados; sin embargo, los estudios que logran controlar la raza o la etnia y obtienen diagnósticos del DSM-IV no muestran una relación entre las frecuencias alélicas de TaqA1 y el diagnóstico de juego patológico.

Esquizofrenia

Si bien hay evidencia de que el sistema de la dopamina está involucrado en la esquizofrenia , la teoría de que la transducción de señales dopaminérgicas hiperactivas induce la enfermedad es controvertida. Los psicoestimulantes, como la anfetamina y la cocaína, aumentan indirectamente la señalización de la dopamina; Grandes dosis y el uso prolongado pueden inducir síntomas que se asemejan a la esquizofrenia. Además, muchos fármacos antipsicóticos se dirigen a los receptores de dopamina, especialmente a los receptores D 2 .

Hipertensión genética

Las mutaciones del receptor de dopamina pueden causar hipertensión genética en humanos. Esto puede ocurrir en modelos animales y seres humanos con actividad del receptor de dopamina defectuosa, particularmente D 1 .

enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson está asociada con la degeneración de la dopamina y otros eventos neurodegenerativos. Los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con medicamentos que ayudan a la función y neurotransmisión de la dopamina. La investigación muestra que la enfermedad de Parkinson está relacionada con la clase de agonistas de la dopamina en lugar de con agentes específicos. Las revisiones abordan la necesidad de controlar y regular las dosis de dopamina para los pacientes de Parkinson que pueden estar predispuestos a abusar de las drogas o no tolerar dosis altas.

Regulación de la dopamina

Los receptores de dopamina son típicamente estable, sin embargo agudo (y, a veces prolongada) aumentos o disminuciones en los niveles de dopamina puede regular a la baja (reducir el número de) o regular por incremento (aumentar el número de receptores de dopamina).

Se ha demostrado que el haloperidol y algunos otros antipsicóticos aumentan la capacidad de unión del receptor D 2 cuando se usan durante períodos prolongados (es decir, aumentan el número de tales receptores). El haloperidol aumentó el número de sitios de unión en un 98% por encima del valor inicial en los peores casos y produjo efectos secundarios significativos de discinesia.

Los estímulos adictivos tienen efectos variables sobre los receptores de dopamina, dependiendo del estímulo particular. Según un estudio, la cocaína, la heroína, la anfetamina, el alcohol y la nicotina provocan una disminución en la cantidad de receptores D 2 . Una asociación similar se ha relacionado con la adicción a la comida, con una baja disponibilidad de receptores de dopamina presentes en personas con mayor ingesta de alimentos. Un artículo de noticias reciente resumió un estudio del Laboratorio Nacional de Brookhaven del DOE de EE. UU. Que muestra que el aumento de los receptores de dopamina con la terapia genética disminuyó temporalmente el consumo de cocaína hasta en un 75%. El tratamiento fue eficaz durante 6 días. La cocaína regula al alza los receptores D 3 en el núcleo accumbens , posiblemente contribuyendo al comportamiento de búsqueda de drogas.

Ciertos estimulantes mejorarán la cognición en la población general (p. Ej., Agonistas de DRD1 mesocorticales directos o indirectos como clase), pero solo cuando se usan en concentraciones bajas (terapéuticas). Las dosis relativamente altas de estimulantes dopaminérgicos resultarán en déficits cognitivos.

Resumen de la plasticidad relacionada con la adicción
Forma de neuroplasticidad
o plasticidad conductual.
Tipo de reforzador Fuentes
Opiáceos Psicoestimulantes Alimentos ricos en grasas o azúcares Relaciones sexuales Ejercicio físico
(aeróbico)

Enriquecimiento ambiental
Expresión de ΔFosB en MSN de tipo D1 del
núcleo accumbens
Plasticidad conductual
Escalada de ingesta
Sensibilización cruzada con psicoestimulantes
No aplica Atenuado Atenuado
Psicoestimulantes
autoadministración
Preferencia de lugar condicionada por psicoestimulantes
Restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas
Plasticidad neuroquímica
Fosforilación de CREB
en el núcleo accumbens
Respuesta de dopamina sensibilizada
en el núcleo accumbens
No No
Señalización de dopamina estriatal alterada DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD1 , ↓ DRD2 , ↑ DRD3 DRD2 DRD2
Señalización de opioides estriatal alterada Sin cambios o con
μ-receptores opioides
receptores μ-opioides
receptores κ-opioides
receptores μ-opioides receptores μ-opioides Ningún cambio Ningún cambio
Cambios en los péptidos opioides estriatales dinorfina
Sin cambios: encefalina
dinorfina encefalina dinorfina dinorfina
Plasticidad sináptica mesocorticolímbica
Número de dendritas en el núcleo accumbens
Densidad de
la columna dendrítica en el núcleo accumbens

Ver también

Referencias

enlaces externos