Proteína quinasa C - Protein kinase C

Proteína quinasa C
Identificadores
CE no. 2.7.11.13
No CAS. 141436-78-4
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes AmiGO / QuickGO
Dominio terminal de la proteína quinasa C
Identificadores
Símbolo Pkinase_C
Pfam PF00433
InterPro IPR017892

En biología celular , la proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas proteína quinasa que participan en el control de la función de otras proteínas a través de la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos de serina y treonina en estas proteínas, o un miembro de esta familia. Las enzimas PKC, a su vez, se activan mediante señales como aumentos en la concentración de diacilglicerol (DAG) o iones de calcio (Ca 2+ ). Por tanto, las enzimas PKC juegan un papel importante en varias cascadas de transducción de señales .

En bioquímica , la familia PKC consta de quince isoenzimas en humanos. Se dividen en tres subfamilias, según los requisitos de su segundo mensajero: convencional (o clásico), novedoso y atípico. Las PKC convencionales (c) contienen las isoformas α, β I , β II y γ. Estos requieren Ca 2+ , DAG y un fosfolípido como la fosfatidilserina para su activación. Las nuevas (n) PKC incluyen las isoformas δ, ε, η y θ, y requieren DAG, pero no requieren Ca 2+ para su activación. Por lo tanto, PKC convencionales y novedosos se activan a través de la misma de transducción de señales vía como la fosfolipasa C . Por otro lado, las PKC atípicas (a) (incluidas la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι / λ) no requieren ni Ca 2+ ni diacilglicerol para su activación. El término "proteína quinasa C" normalmente se refiere a la familia completa de isoformas.

Isoenzimas

Estructura

La estructura de todas las PKC consta de un dominio regulador y un dominio catalítico ( sitio activo ) unidos por una región bisagra . La región catalítica está altamente conservada entre las diferentes isoformas , así como, en menor grado, entre la región catalítica de otras serina / treonina quinasas . Las diferencias en los requisitos del segundo mensajero en las isoformas son el resultado de la región reguladora, que son similares dentro de las clases, pero difieren entre ellas. La mayor parte de la estructura cristalina de la región catalítica de PKC no se ha determinado, excepto para PKC theta e iota. Debido a su similitud con otras quinasas cuya estructura cristalina se ha determinado, la estructura puede predecirse fuertemente.

Regulador

El dominio regulador o el extremo amino de las PKC contiene varias subregiones compartidas. El dominio C1 , presente en todas las isoformas de PKC, tiene un sitio de unión para DAG, así como análogos no fisiológicos no hidrolizables llamados ésteres de forbol . Este dominio es funcional y capaz de unirse a DAG en isoformas tanto convencionales como nuevas, sin embargo, el dominio C1 en PKC atípicas es incapaz de unirse a DAG o ésteres de forbol. El dominio C2 actúa como un sensor de Ca 2+ y está presente tanto en las isoformas convencionales como en las nuevas, pero es funcional como sensor de Ca 2+ solo en las convencionales. La región del pseudosustrato , que está presente en las tres clases de PKC, es una pequeña secuencia de aminoácidos que imitan un sustrato y se unen a la cavidad de unión del sustrato en el dominio catalítico, carecen de residuos críticos de fosfoaceptor de treonina y serina, lo que mantiene inactiva la enzima. Cuando Ca 2+ y DAG están presentes en concentraciones suficientes, se unen al dominio C2 y C1, respectivamente, y reclutan PKC a la membrana. Esta interacción con la membrana da como resultado la liberación del pseudosustrato del sitio catalítico y la activación de la enzima. Sin embargo, para que se produzcan estas interacciones alostéricas, la PKC debe estar primero plegada correctamente y en la conformación correcta permisiva para la acción catalítica. Esto depende de la fosforilación de la región catalítica, que se analiza a continuación.

Catalítico

La región catalítica o núcleo de quinasa de la PKC permite procesar diferentes funciones; PKB (también conocida como Akt ) y PKC quinasas contienen aproximadamente un 40% de similitud en la secuencia de aminoácidos . Esta similitud aumenta hasta ~ 70% entre las PKC e incluso más cuando se comparan dentro de las clases. Por ejemplo, las dos isoformas de PKC atípicas, ζ y ι / λ, son idénticas en un 84% (Selbie et al., 1993). De las más de 30 estructuras de proteína quinasa cuya estructura cristalina se ha revelado, todas tienen la misma organización básica. Son una estructura bilobular con una hoja β que comprende el lóbulo N-terminal y una hélice α que constituye el lóbulo C-terminal. Tanto la proteína de unión a ATP (ATP) como los sitios de unión al sustrato están ubicados en la hendidura formada por estos dos lóbulos terminales. Aquí es también donde se une el dominio de pseudosustrato de la región reguladora.

Otra característica de la región catalítica de PKC que es esencial para la viabilidad de la quinasa es su fosforilación. Las PKC convencionales y nuevas tienen tres sitios de fosforilación, denominados: el bucle de activación , el motivo de giro y el motivo hidrófobo . Las PKC atípicas se fosforilan solo en el bucle de activación y el motivo de giro. La fosforilación del motivo hidrófobo se hace innecesaria por la presencia de un ácido glutámico en lugar de una serina, que, como carga negativa, actúa de manera similar a un residuo fosforilado. Estos eventos de fosforilación son esenciales para la actividad de la enzima, y ​​la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos ( PDPK1 ) es la quinasa aguas arriba responsable de iniciar el proceso por transfosforilación del bucle de activación.

La secuencia de consenso de la proteína quinasa C enzimas es similar a la de la proteína quinasa A , ya que contiene básicas aminoácidos cerca de la Ser / Thr ser fosforilados. Sus sustratos son, por ejemplo, proteínas MARCKS , MAP quinasa , factor de transcripción inhibidor de I? B, la vitamina D 3 receptor VDR , la quinasa Raf , calpaína , y el receptor del factor de crecimiento epidérmico .

Activación

Tras la activación, las enzimas de la proteína quinasa C se trasladan a la membrana plasmática por las proteínas RACK (receptor unido a la membrana para las proteínas de la proteína quinasa C activadas). Las enzimas de la proteína quinasa C son conocidas por su activación a largo plazo: permanecen activadas después de que desaparece la señal de activación original o la onda de Ca 2+ . Se presume que esto se logra mediante la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por una fosfolipasa ; Los ácidos grasos también pueden desempeñar un papel en la activación a largo plazo.

Función

Se han atribuido a PKC una multiplicidad de funciones. Los temas recurrentes son que la PKC está involucrada en la desensibilización del receptor, en la modulación de eventos de la estructura de la membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de las respuestas inmunes, en la regulación del crecimiento celular y en el aprendizaje y la memoria. Estas funciones se logran mediante la fosforilación de otras proteínas mediada por PKC. La PKC juega un papel importante en el sistema inmunológico a través de la fosforilación de las proteínas de la familia CARD-CC y la posterior activación de NF-κB . Sin embargo, las proteínas de sustrato presentes para la fosforilación varían, ya que la expresión de proteínas es diferente entre diferentes tipos de células. Por lo tanto, los efectos de la PKC son específicos del tipo de célula:

Tipo de célula Sistema de órganos
Ligandos activadores → G q - GPCRs
Efectos
célula de músculo liso ( esfínteres del tracto gastrointestinal ) sistema digestivo contracción
células de músculo liso en: Varios contracción
células de músculo liso en: sistema sensorial acetilcolinareceptor M3 contracción
célula de músculo liso (vascular) sistema circulatorio
célula de músculo liso ( tracto seminal ) sistema reproductivo eyaculación
célula de músculo liso ( tracto gastrointestinal ) sistema digestivo
  • contracción
célula de músculo liso ( bronquios ) sistema respiratorio broncoconstricción
célula del túbulo contorneado proximal riñón
  • estimular la secreción de NHE3 → H + y la reabsorción de Na +
  • estimular la reabsorción basolateral de Na-K ATPasa → Na +
neuronas en los ganglios autónomos sistema nervioso acetilcolinareceptor M1 EPSP
neuronas en el SNC sistema nervioso
  • excitación neuronal (5-HT)
  • memoria (glutamato)
plaquetas sistema circulatorio Receptor 5-HT5-HT2A agregación
células ependimarias ( plexo coroideo ) sistema ventricular Receptor 5-HT5-HT2C ↑  secreción de líquido cefalorraquídeo
músculo del corazón sistema circulatorio efecto ionotrópico positivo
células serosas ( glándula salival ) sistema digestivo
  • ↑ secreción
  • ↑ niveles de potasio en saliva .
células serosas ( glándula lagrimal ) sistema digestivo
  • ↑ secreción
adipocito sistema digestivo / sistema endocrino
hepatocito sistema digestivo
células de las glándulas sudoríparas sistema tegumentario
  • ↑ secreción
células parietales sistema digestivo acetilcolinareceptores M3 ↑ secreción de ácido gástrico
linfocito sistema inmune
mielocito sistema inmune

Patología

La proteína quinasa C, activada por el éster de forbol promotor tumoral , puede fosforilar potentes activadores de la transcripción y, por lo tanto, conducir a una mayor expresión de oncogenes, promover la progresión del cáncer o interferir con otros fenómenos. Sin embargo, la exposición prolongada al éster de forbol promueve la regulación a la baja de la proteína quinasa C.Las mutaciones de pérdida de función y los niveles bajos de proteína PKC son frecuentes en el cáncer, lo que respalda un papel supresor general de tumores para la proteína quinasa C.

Las enzimas de la proteína quinasa C son mediadores importantes de la permeabilidad vascular y se han implicado en diversas enfermedades vasculares que incluyen trastornos asociados con hiperglucemia en la diabetes mellitus, así como daño endotelial y daño tisular relacionado con el humo del cigarrillo. La activación de PKC de bajo nivel es suficiente para revertir la quiralidad celular a través de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa / AKT y altera la organización de la proteína de unión entre células con quiralidad opuesta, lo que lleva a un cambio sustancial inesperado en la permeabilidad endotelial, que a menudo conduce a inflamación y enfermedad.

Inhibidores

Los inhibidores de la proteína quinasa C, como la ruboxistaurina , pueden ser potencialmente beneficiosos en la nefropatía diabética periférica .

La queleritrina es un inhibidor selectivo natural de la PKC. Otros PKCI de origen natural son miyabenol C , miricitrina y gosipol .

Otros PKCIs: verbascosida , BIM-1 , Ro31-8220 .

Bryostatin 1 puede actuar como inhibidor de PKC; Fue investigado por cáncer.

El tamoxifeno es un inhibidor de PKC.

Activadores

El activador de la proteína quinasa C ingenol mebutato , derivado de la planta Euphorbia peplus , está aprobado por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica .

Bryostatin 1 puede actuar como un activador de PKCe y desde 2016 se está investigando para la enfermedad de Alzheimer .

El 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (PMA o TPA) es un imitador de diacilglicerol que puede activar las PKC clásicas. A menudo se usa junto con ionomicina, que proporciona las señales dependientes del calcio necesarias para la activación de algunas PKC.

Ver también

Referencias

enlaces externos