Transportador de serotonina - Serotonin transporter
El transportador de serotonina ( SERT o 5-HTT ) también conocido como el transportador de serotonina dependiente de sodio y el miembro 4 de la familia de transportadores de solutos 6 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC6A4 . SERT es un tipo de proteína transportadora de monoaminas que transporta la serotonina desde la hendidura sináptica de regreso a la neurona presináptica.
Este transporte de serotonina por la proteína SERT pone fin a la acción de la serotonina y la recicla de manera dependiente del sodio. Esta proteína es el objetivo de muchos medicamentos antidepresivos de las clases de antidepresivos ISRS y tricíclicos . Es un miembro de la familia de los simportadores de neurotransmisores de sodio . Se ha demostrado que un polimorfismo de longitud repetida en el promotor de este gen afecta la tasa de absorción de serotonina y puede desempeñar un papel en el síndrome de muerte súbita del lactante , comportamiento agresivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, trastorno de estrés postraumático y susceptibilidad a la depresión en personas que experimentan trauma emocional.
Mecanismo de acción
Los transportadores de la recaptación de serotonina dependen tanto de la concentración de iones de potasio en el citoplasma como de las concentraciones de iones de sodio y cloruro en el líquido extracelular. Para funcionar correctamente, el transportador de serotonina requiere el potencial de membrana creado por la adenosina trifosfatasa de sodio y potasio .
El transportador de serotonina se une primero a un ión de sodio, seguido de la serotonina , y luego a un ión de cloruro, por lo que se le permite, gracias al potencial de membrana, voltear dentro de la célula liberando todos los elementos previamente unidos. Inmediatamente después de la liberación de la serotonina en el citoplasma, un ión de potasio se une al transportador que ahora es capaz de volver a su estado activo.
Función
El transportador de serotonina elimina la serotonina de la hendidura sináptica de regreso a los botones sinápticos . Por tanto, pone fin a los efectos de la serotonina y simultáneamente permite su reutilización por la neurona presináptica .
Las neuronas se comunican mediante el uso de mensajeros químicos como la serotonina entre las células. La proteína transportadora , al reciclar la serotonina, regula su concentración en un espacio o sinapsis y, por lo tanto, sus efectos sobre los receptores de una neurona receptora .
Los estudios médicos han demostrado que los cambios en el metabolismo del transportador de serotonina parecen estar asociados con muchos fenómenos diferentes, como el alcoholismo , la depresión clínica , el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el amor romántico , la hipertensión y la fobia social generalizada .
El transportador de serotonina también está presente en las plaquetas ; allí, la serotonina funciona como una sustancia vasoconstrictora . También sirve como molécula de señalización para inducir la agregación plaquetaria.
Farmacología
En 1995 y 1996, científicos de Europa identificaron el polimorfismo 5-HTTLPR , un transportador de serotonina en el gen SLC6A4 . En diciembre de 1996, un grupo de investigadores dirigido por DA Collier del Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia , publicó sus hallazgos en Molecular Psychiatry , que "la variación dependiente de 5-HTTLPR en la expresión funcional de 5-HTT es un factor de susceptibilidad genética potencial para los trastornos afectivos ".
SERT atraviesa la membrana plasmática 12 veces. Pertenece a la familia de transportadores de monoaminas NE, DA, SERT. Los transportadores son sitios importantes para los agentes que tratan los trastornos psiquiátricos . Los fármacos que reducen la unión de la serotonina a los transportadores ( inhibidores de la recaptación de serotonina o SRI) se utilizan para tratar los trastornos mentales. El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) fluoxetina y el antidepresivo tricíclico (TCA) clomipramina son ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI).
Tras el esclarecimiento de las estructuras del transportador bacteriano homólogo, LeuT, cocristalizado con antidepresivos tricíclicos en el vestíbulo que va desde el espacio extracelular al sitio del sustrato central, se infirió que este sitio de unión también representaba el sitio de unión relevante para la unión del antidepresivo en SERT. Sin embargo, los estudios sobre SERT mostraron que los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se unen al sitio de unión central superponiéndose al sitio de unión del sustrato. El transportador de dopamina de Drosophila , que muestra una farmacología similar a SERT, se cristalizó con antidepresivos tricíclicos y confirmó el hallazgo anterior de que el sitio de unión del sustrato es también el sitio de unión del antidepresivo.
Ligandos
- DASB
- compuesto 4b: Ki = 17 pM; 710 veces y 11,100 veces selectivo sobre DAT y NET
- compuesto (+) - 12a: Ki = 180 pM en hSERT; > 1000 veces selectivo sobre hDAT, hNET, 5-HT 1A y 5-HT 6 . Isósteres
- 3- cis - (3-Aminociclopentil) indol 8a: K i = 220 pM
- modulador alostérico: 3′-metoxi-8-metil-espiro {8-azabiciclo [3.2.1] octano-3,5 ′ (4′H) -isoxazol} (compuesto 7a)
- modulador alostérico: p -trifluorometil- metcatinona
Genética
El gen que codifica el transportador de serotonina se llama familia de transportadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores, serotonina), miembro 4 (SLC6A4, ver familia de transportadores de solutos ). En los seres humanos, el gen se encuentra en el cromosoma 17 en la ubicación 17q11.1 – q12.
Las mutaciones asociadas con el gen pueden provocar cambios en la función del transportador de serotonina, y los experimentos con ratones han identificado más de 50 cambios fenotípicos diferentes como resultado de la variación genética. Estos cambios fenotípicos pueden, por ejemplo, ser un aumento de la ansiedad y disfunción intestinal . Algunas de las variaciones genéticas humanas asociadas con el gen son:
- Variación de longitud en la región polimórfica ligada al gen del transportador de serotonina ( 5-HTTLPR )
- rs25531 : un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el 5-HTTLPR
- rs25532 - otro SNP en el 5-HTTLPR
- STin2: un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en el intrón funcional 2
- G56A en el segundo exón
- I425V en el noveno exón
Variación de longitud en 5-HTTLPR
Según un artículo de 1996 en The Journal of Neurochemistry , la región promotora del gen SLC6A4 contiene un polimorfismo con repeticiones "cortas" y "largas" en una región: región polimórfica ligada a 5-HTT ( 5-HTTLPR o SERTPR ). La variación corta tiene 14 repeticiones de una secuencia, mientras que la variación larga tiene 16 repeticiones. Un segundo artículo de 1996 declaró que la variación corta conduce a una menor transcripción de SLC6A4, y se ha descubierto que puede explicar en parte los rasgos de personalidad relacionados con la ansiedad . Este polimorfismo se ha investigado ampliamente en más de 300 estudios científicos (hasta 2006). El polimorfismo 5-HTTLPR puede subdividirse aún más: un estudio publicado en 2000 encontró 14 variantes alélicas (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 y 22) en un grupo de alrededor de 200 japoneses y caucásicos .
Además de alterar la expresión de la proteína SERT y las concentraciones de serotonina extracelular en el cerebro, la variación de 5-HTTLPR se asocia con cambios en la estructura cerebral. Un estudio de 2005 encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala para los portadores de alelos cortos del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con sujetos con el genotipo largo / largo.
En contraste, un metaanálisis de 2008 no encontró una asociación general significativa entre el polimorfismo 5-HTTLPR y el autismo. Una hipotética interacción gen-ambiente entre el alelo corto / corto del 5-HTTLPR y el estrés vital como predictor de depresión mayor ha sufrido un destino similar: después de un influyente informe inicial en 2003, hubo resultados mixtos en la replicación en 2008, y en 2009 el metanálisis fue negativo. Consulte 5-HTTLPR para obtener más información.
rs25532
rs25532 es un SNP (C> T) cercano al sitio de 5-HTTLPR. Se ha examinado en relación con el trastorno obsesivo compulsivo (TOC).
I425V
I425V es una mutación rara en el noveno exón. En 2003, investigadores de Japón y EE. UU. Informaron que habían encontrado esta variación genética en familias no relacionadas con TOC y descubrieron que conduce a una función y regulación defectuosa del transportador. Una segunda variante en el mismo gen de algunos pacientes con esta mutación sugiere un "doble golpe" genético, lo que resulta en mayores efectos bioquímicos y síntomas más severos.
VNTR en STin2
Otro polimorfismo no codificante es un VNTR en el segundo intrón ( STin2 ). En un estudio de 2005, se encontró con tres alelos : 9, 10 y 12 repeticiones. Un metaanálisis ha encontrado que el alelo de 12 repeticiones del polimorfismo STin2 VNTR tenía alguna asociación menor (con razón de probabilidades de 1,24), pero estadísticamente significativa, con la esquizofrenia . Un metaanálisis de 2008 no encontró una asociación general significativa entre el polimorfismo STin2 VNTR y el autismo . Además, un metanálisis de 2003 de los trastornos afectivos , el trastorno depresivo mayor y el trastorno bipolar , encontró una asociación menor con el polimorfismo del intrón 2 VNTR, pero los resultados del metanálisis dependieron de un gran efecto de un estudio individual.
El polimorfismo también se ha relacionado con los rasgos de personalidad con un estudio ruso de 2008 que encontró que las personas con el alelo STin2.10 tenían puntuaciones de neuroticismo más bajas , según lo medido con el Inventario de personalidad de Eysenck .
Neuroimagen
Se pueden obtener imágenes de la distribución del transportador de serotonina en el cerebro con tomografía por emisión de positrones utilizando radioligandos denominados DASB y DAPP; los primeros estudios de este tipo sobre el cerebro humano se informaron en 2000. DASB y DAPP no son los únicos radioligandos para el transportador de serotonina. Hay muchos otros, y el más popular probablemente sea el radioligando β-CIT con un isótopo de yodo-123 que se usa para el escaneo cerebral con tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) según un artículo de 1993 en el Journal of Neural Transmission . Los radioligandos se utilizaron en 2006 para examinar si variables como la edad, el sexo o el genotipo están asociadas con la unión diferencial del transportador de serotonina. En 2007 , se descubrió que los sujetos sanos que tienen una puntuación alta de neuroticismo , un rasgo de personalidad en el Inventario revisado de personalidad de NEO , tenían más unión al transportador de serotonina en el tálamo .
Neuroimagen y genética
Los estudios sobre el transportador de serotonina han combinado métodos de neuroimagen y genéticos, por ejemplo, un estudio de morfometría basado en vóxeles encontró menos materia gris en la corteza cingulada anterior perigenual y la amígdala para los portadores de alelos cortos del polimorfismo 5-HTTLPR en comparación con sujetos con el genotipo largo / largo. .