Estradiol (medicamento) - Estradiol (medication)

Estradiol

Datos clinicos
Pronunciación	/ ˌ ɛ s t r ə d aɪ oʊ l / ES -trə- DY -ohl
Nombres comerciales	Numeroso
Otros nombres	Estradiol; E2; 17β-estradiol; Estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol
AHFS / Drugs.com	Monografía
Categoría de embarazo
Vías de administración	• Por vía oral ( tableta ) • Sublingual (tableta) • Intranasal ( aerosol nasal ) • Transdérmico ( parche , gel , crema , emulsión , aerosol ) • Vaginal (tableta, crema, supositorio , inserto , anillo ) • Inyección IM ( solución de aceite ) • SC inyección ( ac. Soln. ) • implante subcutáneo
Clase de droga	Estrógeno
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad	Oral: <5% IM: 100%
Enlace proteico	~ 98%: • Albúmina : 60% • SHBG : 38% • Libre: 2%
Metabolismo	Hígado (por hidroxilación , sulfatación , glucuronidación )
Metabolitos	Major (90%): • La estrona • sulfato de estrona • estrona glucurónido • Estradiol glucurónido
Vida media de eliminación	Oral: 13-20 horas Sublingual: 8-18 horas Transdérmico (gel): 37 horas IM (como EV ): 4-5 días IM (como EC ): 8-10 días IV (como E2 ): 1-2 horas
Excreción	Orina : 54% Heces : 6%
Identificadores
Nombre IUPAC (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -13-metil-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahidrociclopenta [ a ] fenantreno-3,17 -diol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Datos químicos y físicos
Fórmula	C 18 H 24 O 2
Masa molar	272,388 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Sonrisas C [C @] 12CC [C @ H] 3 [C @ H] ([C @@ H] 1CC [C @@ H] 2O) CCC4 = C3C = CC (= C4) O
InChI EnChI = 1S / C18H24O2 / c1-18-9-8-14-13-5-3-12 (19) 10-11 (13) 2-4-15 (14) 16 (18) 6-7-17 ( 18) 20 / h3,5,10,14-17,19-20H, 2,4,6-9H2,1H3 / t14-, 15-, 16 +, 17 +, 18 + / m1 / s1 Y Clave: VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N Y
(verificar)

El estradiol ( E2 ) es un medicamento y una hormona esteroidea de origen natural . Es un estrógeno y se utiliza principalmente en la terapia hormonal de la menopausia y para tratar los niveles bajos de hormonas sexuales en las mujeres. También se utiliza en el control de la natalidad hormonal para las mujeres, en la terapia hormonal para las mujeres transgénero y en el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas como el cáncer de próstata en los hombres y el cáncer de mama en las mujeres, entre otros usos. El estradiol puede tomarse por vía oral , sostenerse y disolverse debajo de la lengua , como un gel o parche que se aplica en la piel , a través de la vagina , por inyección en el músculo o la grasa , o mediante el uso de un implante que se coloca en la grasa. , entre otras rutas .

Los efectos secundarios del estradiol en las mujeres incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , retención de líquidos y náuseas, entre otros. Los hombres y los niños que están expuestos al estradiol pueden desarrollar síntomas de feminización , como el desarrollo de los senos y un patrón femenino de distribución de grasa , y los hombres también pueden experimentar niveles bajos de testosterona e infertilidad . El estradiol puede aumentar el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio en mujeres con útero intacto si no se toma junto con un progestágeno como la progesterona . La combinación de estradiol con una progestina , aunque no con progesterona oral , puede aumentar el riesgo de cáncer de mama . El estradiol no debe usarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia o que tengan cáncer de mama , entre otras contraindicaciones .

El estradiol es un estrógeno natural y bioidéntico , o un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol endógeno . Debido a su actividad estrogénica, el estradiol tiene efectos antigonadotrópicos y puede inhibir la fertilidad y suprimir la producción de hormonas sexuales tanto en mujeres como en hombres. El estradiol se diferencia de los estrógenos no bioidénticos como los estrógenos conjugados y el etinilestradiol de varias formas, con implicaciones para la tolerabilidad y la seguridad .

El estradiol se descubrió en 1933. Este mismo año estuvo disponible como medicamento, en una forma inyectable conocida como benzoato de estradiol . Las formas que eran más útiles por vía oral, el valerato de estradiol y el estradiol micronizado , se introdujeron en las décadas de 1960 y 1970 y aumentaron su popularidad por esta vía. El estradiol también se usa como otros profármacos , como el cipionato de estradiol . Los estrógenos relacionados como el etinilestradiol, que es el estrógeno más común en las píldoras anticonceptivas , y los estrógenos conjugados (nombre comercial Premarin), que se usa en la terapia hormonal menopáusica, también se usan como medicamentos. En 2019, fue el 58.o medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 12  millones de recetas.

Usos médicos

Terapia hormonal

Menopausia

Número promedio de sofocos moderados a severos por semana con placebo y diferentes dosis de estradiol oral en mujeres menopáusicas.

El estradiol se usa en la terapia hormonal de la menopausia para prevenir y tratar los síntomas de la menopausia de moderados a graves , como los sofocos , la sequedad y atrofia vaginal y la osteoporosis (pérdida de masa ósea). Como la terapia con estrógenos sin oposición (usando estrógenos solos sin progesterona) aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en mujeres con útero intacto , el estradiol generalmente se combina con un progestágeno como progesterona o acetato de medroxiprogesterona para prevenir los efectos del estradiol en el endometrio . Esto no es necesario si la mujer se ha sometido a una histerectomía (extirpación quirúrgica del útero). Un metanálisis de 2017 encontró que el estradiol no tuvo ningún efecto sobre los síntomas depresivos en mujeres peri y posmenopáusicas.

Hipogonadismo

El estrógeno es responsable de la mediación de la pubertad en las mujeres, y en las niñas con pubertad retrasada debido al hipogonadismo ( gónadas de bajo funcionamiento , que pueden resultar en niveles bajos de hormonas sexuales ) como en el síndrome de Turner , el estradiol se usa para inducir el desarrollo de y mantener las características sexuales secundarias femeninas , como los senos , las caderas anchas y la distribución de la grasa femenina . También se utiliza para restaurar los niveles de estradiol en mujeres adultas premenopáusicas con hipogonadismo, por ejemplo, aquellas con insuficiencia ovárica prematura o que se han sometido a una ooforectomía . También se utiliza para tratar a mujeres con hipogonadismo debido a hipopituitarismo .

Mujeres transgénero

El estradiol se usa como parte de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . El medicamento se usa en dosis más altas antes de la cirugía de reasignación de sexo u orquiectomía para ayudar a suprimir los niveles de testosterona ; después de este procedimiento, el estradiol continúa usándose en dosis más bajas para mantener los niveles de estradiol en el rango normal de mujeres premenopáusicas.

Control de la natalidad

Aunque casi todos los anticonceptivos orales combinados contienen el estrógeno sintético etinilestradiol, en sí estradiol natural también se utiliza en algunos anticonceptivos hormonales , incluyendo en los anticonceptivos orales que contienen estradiol y anticonceptivos inyectables combinados . Está formulado en combinación con una progestina como dienogest , acetato de nomegestrol o acetato de medroxiprogesterona, y a menudo se utiliza en forma de profármaco de éster como valerato de estradiol o cipionato de estradiol. Los anticonceptivos hormonales contienen una progestina y / o estrógeno y previenen la ovulación y, por lo tanto, la posibilidad de embarazo al suprimir la secreción de gonadotropinas, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), cuyo pico se produce alrededor de la mitad del ciclo menstrual. hace que ocurra la ovulación.

Cáncer hormonal

Cancer de prostata

El estradiol se usa como una forma de terapia con estrógenos en dosis altas para tratar el cáncer de próstata y es igualmente eficaz que otras terapias, como la terapia de privación de andrógenos con castración y antiandrógenos . Se utiliza en forma de profármacos de estradiol inyectados de larga duración, como fosfato de poliestradiol , valerato de estradiol y undecilato de estradiol , y también se ha evaluado más recientemente en forma de parches transdérmicos de estradiol. Los estrógenos son eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata al suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración, aumentar los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y, por lo tanto, disminuir la fracción de testosterona libre y posiblemente también a través de efectos citotóxicos directos sobre las células del cáncer de próstata. El estradiol parenteral está en gran parte libre de los efectos secundarios cardiovasculares de las altas dosis orales de estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol que se usaban anteriormente. Además, los estrógenos pueden tener ventajas en relación con la castración en términos de sofocos, interés y función sexual, osteoporosis, función cognitiva y calidad de vida . Sin embargo, los efectos secundarios como la ginecomastia y la feminización en general pueden ser difíciles de tolerar e inaceptables para muchos hombres.

Cáncer de mama

La terapia con estrógenos en dosis altas es eficaz en el tratamiento de aproximadamente el 35% de los casos de cáncer de mama en mujeres que tienen al menos 5 años de menopausia y tiene una eficacia comparable a la terapia con antiestrógenos con medicamentos como el modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) tamoxifeno . Aunque los estrógenos se utilizan raramente en el tratamiento del cáncer de mama en la actualidad y los estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol se han utilizado con mayor frecuencia, el estradiol en sí también se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de mama. Se ha utilizado por vía oral a dosis muy altas (30 mg / día) en el tratamiento del cáncer de mama sin tratamiento previo y por vía oral a dosis bajas (2 a 6 mg / día) en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres que habían sido tratadas previamente con y se benefició pero adquirió resistencia a los inhibidores de la aromatasa . El fosfato de poliestradiol también se usa para tratar el cáncer de mama.

Otros usos

Esterilidad

Los estrógenos se pueden utilizar en el tratamiento de la infertilidad en mujeres cuando existe la necesidad de desarrollar una mucosa cervical apta para los espermatozoides o un revestimiento uterino apropiado .

También se usa comúnmente durante la fertilización in vitro (FIV). El estrógeno ayuda a mantener el revestimiento endometrial del útero y ayuda a prepararse para el embarazo. Las investigaciones muestran una mayor tasa de embarazo si la madre toma estrógeno además de progesterona. El estradiol es la forma predominante de estrógeno durante los años reproductivos y se prescribe con mayor frecuencia.

Supresión de la lactancia

Los estrógenos se pueden utilizar para suprimir y detener la lactancia y la congestión mamaria en mujeres posparto que no desean amamantar . Lo hacen al disminuir directamente la sensibilidad de los alvéolos de las glándulas mamarias a la hormona lactogénica prolactina .

Estatura alta

Se han utilizado estrógenos para limitar la estatura final en niñas adolescentes con estatura alta . Lo hacen induciendo el cierre epifisario y suprimiendo la producción hepática inducida por la hormona del crecimiento y, por extensión, los niveles circulantes del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), una hormona que hace que el cuerpo crezca y aumente de tamaño. Aunque el etinilestradiol y los estrógenos conjugados se han utilizado principalmente para este fin, también se puede emplear estradiol.

Realce de mamas

Los estrógenos están involucrados en el desarrollo de los senos y el estradiol puede usarse como una forma de realce hormonal de los senos para aumentar el tamaño de los senos . Tanto la monoterapia con poliestradiol fosfato como el pseudoembarazo con una combinación de valerato de estradiol intramuscular en dosis altas y caproato de hidroxiprogesterona se han evaluado para este propósito en estudios clínicos. Sin embargo, el agrandamiento agudo o temporal de los senos es un efecto secundario bien conocido de los estrógenos, y los aumentos en el tamaño de los senos tienden a retroceder después de la interrupción del tratamiento. Aparte de aquellos sin un desarrollo mamario establecido previamente, se carece de evidencia de un aumento sostenido en el tamaño de los senos con estrógenos.

Esquizofrenia

Se ha descubierto que el estradiol es eficaz en el tratamiento adyuvante de la esquizofrenia en mujeres. Se ha descubierto que reduce significativamente los síntomas positivos , negativos y cognitivos , con beneficios particulares sobre los síntomas positivos. Se ha descubierto que otros estrógenos, así como los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) como el raloxifeno , son eficaces en el tratamiento adyuvante de la esquizofrenia en mujeres de manera similar. Los estrógenos también pueden ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia en los hombres, pero su uso en esta población está limitado por los efectos secundarios feminizantes . Se ha descubierto que los SERM, que tienen pocos o ningún efecto secundario feminizante, son eficaces en el tratamiento adyuvante de la esquizofrenia en hombres de manera similar a en mujeres y pueden ser más útiles que los estrógenos en este sexo.

Desviación sexual

El estradiol se ha utilizado en dosis altas en el tratamiento de la desviación sexual , como las parafilias , en los hombres. Se ha utilizado específicamente para esta indicación en forma de implantes de gránulos subcutáneos de estradiol e inyecciones intramusculares de undecilato de estradiol .

Formas disponibles

El estradiol está disponible en una variedad de formulaciones diferentes, que incluyen preparaciones orales, intranasales, transdérmicas / tópicas, vaginales, inyectables e implantables. Se puede unir un éster a uno o ambos de los grupos hidroxilo del estradiol para mejorar su biodisponibilidad oral y / o la duración de la acción con la inyección. Tales modificaciones dan lugar a formas tales como acetato de estradiol (oral y vaginal), valerato de estradiol (oral e inyectable), cipionato de estradiol (inyectable), benzoato de estradiol (inyectable), undecilato de estradiol (inyectable) y poliestradiol fosfato (inyectable; polimerizado). éster de estradiol), que son todos profármacos de estradiol.

Contraindicaciones

Los estrógenos como el estradiol tienen varias contraindicaciones . El estradiol debe evitarse cuando hay sangrado vaginal anormal no diagnosticado , cáncer de mama conocido, sospechado o antecedente , tratamiento actual para enfermedad metastásica, neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada , trombosis venosa profunda , embolia pulmonar o antecedentes de estas afecciones, activas o enfermedad tromboembólica arterial reciente , como accidente cerebrovascular , infarto de miocardio , disfunción o enfermedad hepática . El estradiol no debe ser tomado por personas con hipersensibilidad / alergia o aquellas que están embarazadas o se sospecha que están embarazadas.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes del estradiol en las mujeres incluyen dolor de cabeza , dolor o sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , sangrado o manchado vaginal irregular , calambres abdominales , hinchazón , retención de líquidos y náuseas . Otros posibles efectos secundarios de los estrógenos pueden incluir presión arterial alta , azúcar en sangre alta , agrandamiento de los fibromas uterinos , melasma , infecciones vaginales por hongos y problemas hepáticos . En los hombres, los estrógenos pueden causar dolor o sensibilidad en los senos, ginecomastia ( desarrollo de los senos masculinos ), feminización , desmasculinización , disfunción sexual ( disminución de la libido y disfunción eréctil ), hipogonadismo , atrofia testicular e infertilidad .

Coágulos de sangre

El estradiol y el valerato de estradiol orales , por ejemplo en la terapia hormonal para la menopausia o las píldoras anticonceptivas , se asocian con un riesgo significativamente mayor de tromboembolismo venoso (TEV) que la falta de uso. Las dosis más altas de estrógenos orales se asocian con mayores riesgos de TEV. A diferencia del estradiol oral, el estradiol transdérmico y vaginal en dosis de reemplazo menopáusicas no se asocian con una mayor incidencia de TEV. Las dosis bajas (p. Ej., 50 μg / día) y las dosis altas (p. Ej., 100 μg / día) de estradiol transdérmico para el reemplazo de la menopausia no difieren en términos de riesgo de TEV. El mayor riesgo de TEV con estradiol oral se puede atribuir al primer paso y a un efecto desproporcionado sobre la síntesis hepática de factores de coagulación . Incluso las dosis altas de estradiol parenteral , como el fosfato de poliestradiol en dosis altas , tienen una influencia mínima sobre los factores de coagulación, en contraste con la terapia con estrógenos orales. Sin embargo, dosis suficientes de estradiol parenteral, por ejemplo, dosis muy altas de valerato de estradiol por inyección intramuscular , pueden activar la coagulación, presumiblemente aumentando el riesgo de TEV.

Además de la vía de administración , el tipo de estrógeno influye en el riesgo de TEV. Los estrógenos conjugados orales se asocian con un mayor riesgo de TEV que el estradiol oral. Las píldoras anticonceptivas que contienen estradiol y valerato de estradiol se asocian con un riesgo menor de TEV que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol . Se cree que el riesgo relativo de TEV es mayor con etinilestradiol oral, intermedio con estrógenos conjugados orales, bajo con estradiol oral y valerato de estradiol parenteral y muy bajo con estradiol transdérmico. Se cree que los estrógenos conjugados y el etinilestradiol tienen un mayor riesgo de TEV que el estradiol porque son resistentes al metabolismo hepático y tienen una influencia desproporcionada sobre la producción hepática de factores de coagulación.

La combinación de estradiol oral o transdérmico y una progestina se asocia con un mayor riesgo de TEV que el estradiol solo. La didrogesterona se asocia con un riesgo menor que otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona , mientras que la progesterona oral no se asocia con un aumento en el riesgo de TEV. La edad avanzada , el mayor peso corporal , la menor actividad física y el tabaquismo se asocian con un mayor riesgo de TEV con la terapia con estrógenos orales. El riesgo de TEV con la terapia con estrógenos es más alto al inicio del tratamiento, particularmente durante el primer año, y disminuye con el tiempo.

El riesgo absoluto de TEV con la terapia con estrógenos y / o progestina es pequeño. Las mujeres que no toman píldoras anticonceptivas o terapia hormonal tienen un riesgo de TEV de aproximadamente 1 a 5 de cada 10,000 mujeres por año. En las mujeres que toman una píldora anticonceptiva que contiene etinilestradiol y una progestina, el riesgo de TEV está en el rango de 3 a 10 de cada 10,000 mujeres por año. Las píldoras anticonceptivas que contienen valerato de estradiol y una progestina se asocian con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol / progestina. La terapia hormonal para mujeres transgénero también se asocia con un riesgo menor de TEV que las píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y una progestina. El riesgo de TEV durante el embarazo , cuando los estrógenos y la progesterona aumentan a niveles muy altos, es de 5 a 20 por cada 10,000 mujeres por año, mientras que el riesgo es de 40 a 65 por cada 10,000 mujeres por año durante el período posparto .

Efectos a largo plazo

Los posibles efectos secundarios poco frecuentes pero graves de los estrógenos asociados con la terapia a largo plazo pueden incluir cáncer de mama , cáncer de útero , accidente cerebrovascular , ataque cardíaco , coágulos de sangre , demencia , enfermedad de la vesícula biliar y cáncer de ovario . Los signos de advertencia de estos efectos secundarios graves incluyen bultos en los senos , sangrado vaginal inusual, mareos , desmayos , cambios en el habla , dolores de cabeza intensos, dolor en el pecho , dificultad para respirar , dolor en las piernas, cambios en la visión y vómitos .

Debido a los riesgos para la salud observados con la combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en los estudios de la Women's Health Initiative (WHI) (ver más abajo), la etiqueta de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para Estrace (estradiol) advierte que se deben usar estrógenos en la terapia hormonal para la menopausia solo durante el menor tiempo posible y con la dosis efectiva más baja. Si bien la FDA establece que se desconoce si estos riesgos se generalizan al estradiol (solo o en combinación con progesterona o una progestina), advierte que en ausencia de datos comparables, se debe asumir que los riesgos son similares. Cuando se usa para tratar los síntomas de la menopausia, la FDA recomienda que se intente suspender el estradiol cada tres a seis meses mediante una reducción gradual de la dosis.

La combinación de estradiol transdérmico o vaginal bioidéntico y progesterona oral o vaginal parece ser una forma más segura de terapia hormonal que la combinación de estrógenos conjugados orales y acetato de medroxiprogesterona y puede no compartir los mismos riesgos para la salud. Las ventajas pueden incluir un riesgo reducido o nulo de tromboembolismo venoso , enfermedad cardiovascular y cáncer de mama , entre otros.

Sobredosis

Los estrógenos son relativamente seguros en caso de sobredosis . Durante el embarazo , los niveles de estradiol aumentan a concentraciones muy altas que son hasta 100 veces los niveles normales. Al final del embarazo, el cuerpo produce y secreta aproximadamente 100 mg de estrógenos, incluidos estradiol, estrona y estriol , por día. No se han descrito efectos adversos graves después de una sobredosis aguda de grandes dosis de píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos y progestágenos en niños pequeños. Los síntomas de una sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de líquidos , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , sangrado vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógeno.

Interacciones

Los inductores de citocromo P450 enzimas como CYP3A4 tales como hierba de San Juan , fenobarbital , carbamazepina y rifampicina disminuyen los niveles circulantes de estradiol mediante la aceleración de su metabolismo , mientras que los inhibidores del citocromo enzimas P450 como CYP3A4 tales como eritromicina , cimetidina , claritromicina , ketoconazol , itraconazol , El ritonavir y el zumo de pomelo pueden ralentizar su metabolismo dando lugar a un aumento de los niveles de estradiol en la circulación. Existe una interacción entre el estradiol y el alcohol de manera que el alcohol aumenta considerablemente los niveles circulantes de estradiol durante el tratamiento con estradiol oral y también aumenta los niveles de estradiol en mujeres premenopáusicas normales y con el tratamiento con estradiol parenteral. Esto parece deberse a una disminución en la actividad hepática de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (17β-HSD2) y, por lo tanto, a la inactivación del estradiol en estrona debido a un aumento mediado por alcohol en la proporción de NADH a NAD en el hígado. La espironolactona puede reducir la biodisponibilidad de dosis altas de estradiol oral.

Farmacología

Farmacodinamia

El estradiol es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno (ER), ERα y ERβ . También es un agonista de los receptores de estrógenos de membrana (mER), incluidos GPER , G _q- mER , ER-X y ERx . El estradiol es altamente selectivo para estos RE y mER, y no interactúa de manera importante con otros receptores de hormonas esteroides . Es mucho más potente como estrógeno que otros estrógenos bioidénticos como la estrona y el estriol . Administrado por inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol.

Los RE se expresan ampliamente en todo el cuerpo, incluso en las mamas , el útero , la vagina , la grasa , la piel , los huesos , el hígado , la glándula pituitaria , el hipotálamo y otras partes del cerebro . De acuerdo, el estradiol tiene numerosos efectos en todo el cuerpo. Entre otros efectos, el estradiol produce desarrollo mamario , feminización , cambios en el sistema reproductivo femenino , cambios en la síntesis de proteínas hepáticas y cambios en la función cerebral . Los efectos del estradiol pueden influir en la salud tanto de forma positiva como negativa. Además de los efectos antes mencionados, el estradiol tiene efectos antigonadotrópicos debido a su actividad estrogénica y puede inhibir la ovulación y suprimir la producción de hormonas sexuales gonadales . En dosis suficientemente altas, el estradiol es una poderosa antigonadotropina, capaz de suprimir los niveles de testosterona en el rango castrado / femenino en los hombres.

Existen diferencias entre el estradiol y otros estrógenos, como los estrógenos no bioidénticos como los estrógenos conjugados naturales y los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol , con implicaciones para la farmacodinámica y farmacocinética , así como la eficacia , tolerabilidad y seguridad .

Farmacocinética

El estradiol se puede tomar mediante una variedad de vías de administración diferentes . Estos incluyen oral , bucal , sublingual , intranasal , transdérmico ( geles , cremas , parches ), vaginal ( tabletas , cremas, anillos , supositorios ), rectal , por inyección intramuscular o subcutánea (en aceite o acuosa ) y como implante subcutáneo . La farmacocinética del estradiol, incluida su biodisponibilidad , metabolismo , vida media biológica y otros parámetros, difieren según la vía de administración. Asimismo, la potencia del estradiol y sus efectos locales en ciertos tejidos , principalmente el hígado , también difieren según la vía de administración. En particular, la vía oral está sujeta a un alto efecto de primer paso , que da como resultado niveles altos de estradiol y los consiguientes efectos estrogénicos en el hígado y baja potencia debido al metabolismo hepático e intestinal de primer paso en metabolitos como conjugados de estrona y estrógeno . Por el contrario, este no es el caso de las vías parenterales (no orales), que evitan los intestinos y el hígado.

Las diferentes vías y dosis de estradiol pueden lograr niveles circulantes de estradiol muy variables. Para fines de comparación con circunstancias fisiológicas normales, los niveles circulantes de estradiol en el ciclo menstrual en mujeres premenopáusicas son 40 pg / mL en la fase folicular temprana, 250 pg / mL en la mitad del ciclo y 100 pg / mL durante la mitad lútea. fase. Se ha informado que los niveles integrados medios de estradiol circulante en mujeres premenopáusicas durante todo el ciclo menstrual están en el rango de 80 y 150 pg / ml, según algunas fuentes.

Química

v t mi Estructuras de los principales estrógenos endógenos. Estrona (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) Estetrol (E4) Tenga en cuenta el hidroxilo (-OH) grupos : estrona (E1) tiene uno, estradiol (E2) tiene dos, estriol (E3) tiene tres, y estetrol (E4) tiene cuatro.

El estradiol es un esteroide estrano de origen natural . También se conoce como 17β-estradiol (para distinguirlo del 17α-estradiol ) o estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol. Tiene dos grupos hidroxilo , uno en la posición C3 y el otro en la posición C17β, así como tres dobles enlaces en el anillo A (el núcleo estra-1,3,5 (10) -trieno ). Debido a sus dos grupos hidroxilo, el estradiol a menudo se abrevia como E2. Los estrógenos estructuralmente relacionados, estrona (E1), estriol (E3) y estetrol (E4) tienen uno, tres y cuatro grupos hidroxilo, respectivamente.

Hemihidrato

Una forma hemihidrato de estradiol, el hemihidrato de estradiol, se usa ampliamente en medicina bajo una gran cantidad de nombres comerciales de manera similar al estradiol. En términos de actividad y bioequivalencia , el estradiol y su hemihidrato son idénticos, siendo las únicas disparidades una diferencia aproximada del 3% en la potencia por peso (debido a la presencia de moléculas de agua en la forma hemihidrato de la sustancia) y una velocidad de liberación más lenta. con determinadas formulaciones del hemihidrato. Esto se debe a que el hemihidrato de estradiol está más hidratado que el estradiol anhidro y, por esta razón, es más insoluble en agua en comparación, lo que da como resultado tasas de absorción más lentas con formulaciones específicas del fármaco, como las tabletas vaginales. También se ha demostrado que el hemihidrato de estradiol da como resultado una menor absorción sistémica como formulación de tableta vaginal en comparación con otras formulaciones de estradiol tópico, como las cremas vaginales. El hemihidrato de estradiol se usa en lugar del estradiol en algunos productos de estradiol.

Derivados

Una variedad de C17β y / o C3 éster profármacos de estradiol, tales como estradiol de etilo , benzoato de estradiol , cipionato de estradiol , estradiol dipropionato , estradiol enantato , estradiol undecilato , valerato de estradiol , y fosfato de poliestradiol (un éster de estradiol en polimérico forma), entre muchos otros, se han desarrollado e introducido para uso médico como estrógenos. El fosfato de estramustina también es un éster de estradiol, pero con un resto de mostaza nitrogenada unida, y se utiliza como agente antineoplásico citostático en el tratamiento del cáncer de próstata. El acetato de cloxestradiol y el promestrieno son profármacos de éter de estradiol que también se han introducido para uso médico como estrógenos, aunque son poco conocidos y rara vez se usan.

Los derivados sintéticos de estradiol usados ​​como estrógenos incluyen etinilestradiol , etinilestradiol sulfonato , mestranol , metilestradiol , moxestrol y quinestrol , todos los cuales son derivados de estradiol 17α sustituidos . Los derivados sintéticos del estradiol utilizados en la investigación científica incluyen 8β-VE2 y 16α-LE2 .

• v
• t
• mi

Propiedades estructurales de ésteres de estradiol seleccionados

Estrógeno	Estructura	Éster (s)				Mol relativa . peso	Contenido relativo de E2 b	logP c
		Puesto (s)	Moiet (s)	Escribe	Longitud a
Estradiol		-	-	-	-	1,00	1,00	4.0
Acetato de estradiol		C3	Ácido etanoico	Ácido graso de cadena lineal	2	1,15	0,87	4.2
Benzoato de estradiol		C3	Ácido bencenocarboxílico	Ácido graso aromático	- (~ 4–5)	1,38	0,72	4,7
Dipropionato de estradiol		C3, C17β	Ácido propanoico (× 2)	Ácido graso de cadena lineal	3 (× 2)	1,41	0,71	4.9
Valerato de estradiol		C17β	Ácido pentanoico	Ácido graso de cadena lineal	5	1,31	0,76	5,6–6,3
Benzoato de estradiol butirato		C3, C17β	Ácido benzoico , ácido butírico	Ácido graso mixto	- (~ 6, 2)	1,64	0,61	6.3
Cipionato de estradiol		C17β	Ácido ciclopentilpropanoico	Ácido graso aromático	- (~ 6)	1,46	0,69	6,9
Enantato de estradiol		C17β	Ácido heptanoico	Ácido graso de cadena lineal	7	1,41	0,71	6,7–7,3
Dienantato de estradiol		C3, C17β	Ácido heptanoico (× 2)	Ácido graso de cadena lineal	7 (× 2)	1,82	0,55	8.1–10.4
Undecilato de estradiol		C17β	Ácido undecanoico	Ácido graso de cadena lineal	11	1,62	0,62	9.2–9.8
Estearato de estradiol		C17β	Ácido octadecanoico	Ácido graso de cadena lineal	18	1,98	0,51	12,2-12,4
Diestearato de estradiol		C3, C17β	Ácido octadecanoico (× 2)	Ácido graso de cadena lineal	18 (× 2)	2,96	0,34	20,2
Sulfato de estradiol		C3	Ácido sulfúrico	Conjugado soluble en agua	-	1,29	0,77	0,3–3,8
Glucurónido de estradiol		C17β	Ácido glucurónico	Conjugado soluble en agua	-	1,65	0,61	2.1–2.7
Fosfato de estramustina d		C3, C17β	Normustina , ácido fosfórico	Conjugado soluble en agua	-	1,91	0,52	2.9–5.0
Fosfato de poliestradiol e		C3 – C17β	Ácido fosfórico	Conjugado soluble en agua	-	1,23 f	0.81 f	2,9 g
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales.

Historia

El estradiol se descubrió y sintetizó por primera vez en 1933 mediante la reducción de estrona . Posteriormente, el estradiol se aisló por primera vez en 1935. También se conocía originalmente como dihidroxiestrina , dihidrofoliculina o alfa-estradiol .

El estradiol se introdujo por primera vez para uso médico, en forma de benzoato de estradiol , un profármaco de éster de acción corta de estradiol administrado por inyección intramuscular en una solución oleosa , bajo la marca Progynon B en 1933. El estradiol en sí también se comercializó en las décadas de 1930 y 1940. en forma de tabletas y soluciones orales , supositorios vaginales y ungüentos tópicos bajo una variedad de marcas comerciales que incluyen Dimenformon , Gynoestryl , Ovocyclin , Progynon y Progynon DH . Los supositorios vaginales de estradiol comercializados también se usaron por vía rectal . El dipropionato de estradiol , otro éster de acción corta de estradiol en solución oleosa para uso por inyección intramuscular, se comercializó con el nombre comercial Di-Ovocylin en 1939. A diferencia de la estrona, el estradiol nunca se comercializó en solución oleosa para inyección intramuscular. Esto es atribuible a su corta duración de acción y la disponibilidad de ésteres de estradiol de acción más prolongada como el benzoato de estradiol y el dipropionato de estradiol.

La administración de estrógenos mediante aerosol nasal se estudió en 1929, y Schering comercializó un aerosol nasal de estradiol para uso local bajo la marca Progynon DH Nasal Spray en 1941. La administración sublingual de estradiol se describió por primera vez a principios de la década de 1940. Las tabletas de estradiol bucal fueron comercializadas por Schering bajo la marca Progynon Buccal Tablets en 1949. Las tabletas de estradiol para uso por vía sublingual se comercializaron con la marca Estradiol Membrettes en 1950, así como con la marca Diogynets en 1952. De acción más prolongada ésteres de estradiol en solución oleosa como valerato de estradiol ( Delestrogen , Progynon Depot ), cipionato de estradiol ( Depo-Estradiol ) y undecilato de estradiol ( Delestrec , Progynon Depot 100 ), así como el éster polimérico de estradiol poliestradiol fosfato en solución acuosa ( Estradurina ) , fueron desarrollados e introducidos para su uso por inyección intramuscular en la década de 1950.

Debido a la mala absorción y la baja potencia en relación con otros estrógenos, el estradiol oral no se usó ampliamente hasta principios de la década de 1970. En cambio, los estrógenos como los estrógenos conjugados , el etinilestradiol y el dietilestilbestrol se usaban típicamente por vía oral. En 1966, Schering introdujo el valerato de estradiol oral para uso médico bajo la marca Progynova . La esterificación del estradiol, como en el valerato de estradiol, mejoró su estabilidad metabólica con la administración oral. Los estudios realizados en la década de 1960 demostraron que la micronización de esteroides como la espironolactona y el acetato de noretisterona mejoraron varias veces su absorción y potencia oral. En 1972, se estudió la micronización del estradiol en mujeres y también se descubrió que mejoraba la absorción y la potencia del estradiol por vía oral. Posteriormente, el estradiol micronizado oral se introdujo para uso médico en los Estados Unidos con el nombre de marca Estrace en 1975. Sin embargo, Schering introdujo el valerato de estradiol micronizado oral en 1968. El estradiol micronizado oral y el valerato de estradiol oral tienen una biodisponibilidad similar y ambos son ahora ampliamente utilizado en todo el mundo.

Después de la introducción del estradiol micronizado oral, en 1977 se evaluó el estradiol micronizado vaginal e intranasal y ambos se introdujeron posteriormente.

El primer gel de estradiol transdérmico, un gel hidroalcohólico conocido como EstroGel , se describió inicialmente en 1980 y se introdujo en Europa alrededor de 1981. El gel de estradiol transdérmico no estuvo disponible en los Estados Unidos hasta 2004, cuando también se introdujo EstroGel en este país. Una emulsión transdérmica de estradiol, Estrasorb , también se comercializó en los Estados Unidos en 2003. Uno de los primeros informes de parches transdérmicos de estradiol se publicó en 1983. Estraderm , un parche reservorio y el primer parche transdérmico de estradiol comercializado, se introdujo en Europa en 1985 y en los Estados Unidos en 1986. Los primeros parches de estradiol de matriz transdérmica para Fueron introducidos Climara y Vivelle entre 1994 y 1996, y fueron seguidos por muchos otros.

El etinilestradiol , un derivado sintético del estradiol, fue sintetizado a partir del estradiol por Inhoffen y Hohlweg en 1938 y Schering lo introdujo para uso oral en los Estados Unidos bajo la marca Estinyl en 1943. A partir de la década de 1950, el etinilestradiol se utilizó ampliamente en el control de la natalidad. pastillas . Las píldoras anticonceptivas que contienen estradiol se estudiaron inicialmente en la década de 1970, y el primer informe se publicó en 1977. El desarrollo de las píldoras anticonceptivas que contienen estradiol fue motivado por los riesgos trombóticos del etinilestradiol que se descubrieron en las décadas de 1960 y 1970. Se hicieron más de 15 intentos para desarrollar una píldora anticonceptiva que contiene estradiol a partir de la década de 1970, pero no tuvieron éxito debido a patrones inaceptables de sangrado menstrual . El valerato de estradiol / acetato de ciproterona ( Femilar ) se introdujo para su uso como píldora anticonceptiva en Finlandia en 1993, pero nunca se comercializó en otros lugares. Posteriormente, el valerato / dienogest de estradiol ( Natazia , Qlaira ) se comercializó como píldora anticonceptiva en 2008 y el acetato de estradiol / nomegestrol ( Naemis , Zoely ) se introdujo en 2012.

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Estradiol es el nombre genérico de estradiol en inglés americano y su INN , USAN , USP , BAN , DCF y JAN . Estradiolo es el nombre de estradiol en italiano y el DCIT y estradiolum es su nombre en latín , mientras que su nombre permanece sin cambios como estradiol en español , portugués , francés y alemán . El estradiol era el antiguo BAN del estradiol y su nombre en inglés británico , pero la ortografía finalmente se cambió a estradiol . Cuando el estradiol se proporciona en su forma hemihidrato, su DCI es hemihidrato de estradiol .

Nombres de marca

El estradiol se comercializa con una gran cantidad de marcas en todo el mundo. Ejemplos de marcas importantes en las que se ha comercializado estradiol incluyen Climara, Climen, Dermestril, Divigel, Estrace, Natifa, Estraderm, Estraderm TTS, Estradot, Estreva, Estrimax, Estring, Estrofem, EstroGel, Evorel, Fem7 (o FemSeven), Imvexxy, Menorest, Oesclim, OestroGel, Sandrena, Systen y Vagifem. El valerato de estradiol se comercializa principalmente como Progynova y Progynon-Depot, mientras que se comercializa como Delestrogen en los EE. UU. El cipionato de estradiol se usa principalmente en los EE. UU. Y se comercializa con el nombre comercial Depo-Estradiol. El acetato de estradiol está disponible como Femtrace, Femring y Menoring.

El estradiol también está ampliamente disponible en combinación con progestágenos. Está disponible en combinación con acetato de noretisterona bajo las principales marcas Activelle, Cliane, Estalis, Eviana, Evorel Conti, Evorel Sequi, Kliogest, Novofem, Sequidot y Trisequens; con drospirenona como Angeliq; con didrogesterona como Femoston, Femoston Conti; y con acetato de nomegestrol como Zoely. El valerato de estradiol está disponible con acetato de ciproterona como Climen; con dienogest como Climodien y Qlaira; con norgestrel como Cyclo-Progynova y Progyluton; con levonorgestrel como Klimonorm; con acetato de medroxiprogesterona como Divina e Indivina; y con enantato de noretisterona como Mesigyna y Mesygest. El cipionato de estradiol está disponible con acetato de medroxiprogesterona como Cyclo-Provera, Cyclofem, Feminena, Lunelle y Novafem; enantato de estradiol con acetofenida de algestona como deladroxato y topasel; y el benzoato de estradiol se comercializa con progesterona como Mestrolar y Nomestrol.

El valerato de estradiol también está ampliamente disponible en combinación con enantato de prasterona (enantato de DHEA) bajo la marca Gynodian Depot.

Disponibilidad

El estradiol y / o sus ésteres están ampliamente disponibles en países de todo el mundo en una variedad de formulaciones.

Estados Unidos

Vivelle-Dot, un parche de estradiol.

A partir de noviembre de 2016, el estradiol está disponible en los Estados Unidos en las siguientes formas:

• Tabletas orales (Femtrace (como acetato de estradiol ), Gynodiol, Innofem, genéricos )
• Parches transdérmicos (Alora, Climara, Esclim, Estraderm, FemPatch, Menostar, Minivelle, Vivelle, Vivelle-Dot, genéricos)
• Geles tópicos (Divigel, Elestrin, EstroGel, Sandrena), emulsiones (Estrasorb) y aerosoles (Evamist)
• Comprimidos vaginales (Vagifem, genéricos), cremas (Estrace), insertos (Imvexxy) y anillos (Estring, Femring (como acetato de estradiol))
• Solución oleosa para inyección intramuscular (Delestrogen (como valerato de estradiol ), Depo-Estradiol (como cipionato de estradiol ))

El valerato de estradiol oral (Progynova) y otros ésteres de estradiol que se usan por inyección como el benzoato de estradiol , el enantato de estradiol y el undecilato de estradiol no se comercializan en los EE. UU. El fosfato de poliestradiol (Estradurina) se comercializaba anteriormente en los EE. UU. Pero ya no está disponible.

El estradiol también está disponible en los EE. UU. En combinación con progestágenos para el tratamiento de los síntomas de la menopausia y como anticonceptivo hormonal combinado:

• Cápsulas orales llenas de aceite con progesterona ( Bijuva )
• Comprimidos orales con drospirenona ( Angeliq ) y acetato de noretisterona ( Activella , Amabelz ) y como valerato de estradiol con dienogest ( Natazia )
• Parches transdérmicos con levonorgestrel ( Climara Pro ) y acetato de noretisterona ( Combipatch )

Los ésteres de estradiol y estradiol también están disponibles en preparaciones personalizadas en farmacias de compuestos en los EE. UU. Esto incluye implantes de gránulos subcutáneos, que no están disponibles en los Estados Unidos como fármacos aprobados por la FDA. Además, las cremas tópicas que contienen estradiol generalmente se regulan como cosméticos en lugar de medicamentos en los EE. UU. Y, por lo tanto, también se venden sin receta y se pueden comprar sin receta en Internet .

Otros paises

Los implantes farmacéuticos de gránulos subcutáneos de estradiol estaban disponibles anteriormente en el Reino Unido y Australia con el nombre comercial de implantes de estradiol o implantes de estradiol ( Organon ; 25, 50 o 100 mg), pero se han descontinuado. Sin embargo, sigue estando disponible en los Países Bajos un implante subcutáneo de estradiol con la marca Meno-Implant (Organon; 20 mg) . Anteriormente, por ejemplo, en las décadas de 1970 y 1980, se comercializaban otros productos de implante de estradiol subcutáneo como Progynon Pellets (Schering; 25 mg) y Estropel Pellets (25 mg; Bartor Pharmacol). Se ha dicho que los implantes farmacéuticos de estradiol se han utilizado casi exclusivamente en el Reino Unido. Los implantes subcutáneos de estradiol también están disponibles como productos compuestos personalizados en algunos países. En 2019, el estradiol se convirtió en un "agotado a largo plazo" en el Reino Unido.

Uso

Además del etinilestradiol utilizado en las píldoras anticonceptivas , el estradiol fue el estrógeno más utilizado en los EE. UU. En 2016, con un total de 13,4 millones de recetas surtidas. El siguiente estrógeno más utilizado en los EE. UU. En 2016 fueron los estrógenos conjugados , con un total de 4,2 millones de recetas surtidas.

Costo

Las tabletas de estradiol oral genérico son mucho menos costosas que otras formas de estradiol, como el gel y los parches transdérmicos y los anillos vaginales .

Investigar

Se estudió una variedad de píldoras anticonceptivas combinadas que contienen estradiol, pero nunca se comercializaron. Además, se estudió una variedad de anticonceptivos inyectables combinados que contienen estradiol, pero nunca se comercializaron.

El estradiol se ha estudiado para el tratamiento de la depresión posparto y la psicosis posparto .

Los estrógenos como el estradiol parecen mejorar el deseo y la función sexuales en las mujeres. Sin embargo, la evidencia disponible en general no respalda el uso de estradiol y otros estrógenos para mejorar el deseo y la función sexuales en las mujeres a partir de 2016. Una excepción es el uso de estrógenos para tratar la atrofia vaginal .

Se ha propuesto la terapia con estrógenos como un tratamiento potencial para el autismo, pero se necesitan estudios clínicos.

Referencias

Otras lecturas

• Kuhl H (2005). "Farmacología de estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración" (PDF) . Climaterio . 8 Supl. 1: 3-63. doi : 10.1080 / 13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y Antiestrógenos I: Fisiología y Mecanismos de Acción de Estrógenos y Antiestrógenos . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-58616-3.
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 de diciembre de 2012). Estrógenos y antiestrógenos II: farmacología y aplicación clínica de estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (2012). "Una descripción general del desarrollo de anticonceptivos orales combinados que contienen estradiol: centrarse en valerato de estradiol / dienogest" . Gynecol. Endocrinol . 28 (5): 400–8. doi : 10.3109 / 09513590.2012.662547 . PMC  3399636 . PMID  22468839 .
• Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). "Etinilestradiol y 17β-estradiol en anticonceptivos orales combinados: farmacocinética, farmacodinámica y evaluación de riesgos". Anticoncepción . 87 (6): 706–27. doi : 10.1016 / j.contraception.2012.12.011 . PMID  23375353 .

enlaces externos

• "Estradiol" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.