Glucuronidación - Glucuronidation
La glucuronidación a menudo participa en el metabolismo de sustancias como fármacos , contaminantes, bilirrubina , andrógenos , estrógenos , mineralocorticoides , glucocorticoides , derivados de ácidos grasos , retinoides y ácidos biliares . Estos enlaces implican enlaces glicosídicos .
Mecanismo
La glucuronidación consiste en la transferencia del componente de ácido glucurónico del ácido uridina difosfato glucurónico a un sustrato por cualquiera de los varios tipos de UDP-glucuronosiltransferasa . El ácido UDP-glucurónico (ácido glucurónico unido a través de un enlace glicosídico al difosfato de uridina ) es un intermedio en el proceso y se forma en el hígado . Un ejemplo es la N-glucuronidación de una amina aromática , 4-aminobifenilo , por UGT1A4 o UGT1A9 de hígado humano, de rata o de ratón.
Las sustancias resultantes de la glucuronidación se conocen como glucurónidos (o glucuronosides) y son típicamente mucho más agua - soluble que las sustancias que contienen ácido no-glucurónico de la que fueron sintetizados originalmente. El cuerpo humano utiliza la glucuronidación para hacer que una gran variedad de sustancias sean más solubles en agua y, de esta manera, permitir su posterior eliminación del cuerpo a través de la orina o las heces (vía bilis del hígado). Las hormonas se glucuronidan para permitir un transporte más fácil por el cuerpo. Los farmacólogos han vinculado fármacos al ácido glucurónico para permitir una administración más eficaz de una amplia gama de posibles terapias. A veces, las sustancias tóxicas también son menos tóxicas después de la glucuronidación.
La conjugación de moléculas xenobióticas con especies moleculares hidrófilas como el ácido glucurónico se conoce como metabolismo de fase II .
Sitios
La glucuronidación ocurre principalmente en el hígado , aunque la enzima responsable de su catálisis , UDP-glucuroniltransferasa , se ha encontrado en todos los órganos principales del cuerpo (p. Ej., Intestino , riñones , cerebro , glándula suprarrenal , bazo y timo ).
Factores de influencia generales
Varios factores afectan la tasa de glucuronidación, que a su vez afectará la eliminación de estas moléculas del cuerpo. Generalmente, una mayor velocidad de glucuronidación da como resultado una pérdida de potencia para los fármacos o compuestos diana.
| Factor | Efecto sobre la glucuronidación | Principales fármacos o compuestos afectados | |
|---|---|---|---|
| Edad | Infantil | ↑ | Cloranfenicol , morfina , paracetamol , bilirrubina , esteroides |
| Anciano | ↑ o sin cambios | No se encontraron cambios para paracetamol, oxazepam , temazepam o propranolol . Disminución del aclaramiento encontrado para la codeína -6-glucurónido y disminución del aclaramiento libre de oxazepam en los muy ancianos. |
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| Género | Hembras | ↓ | Aclaramiento mayor en hombres para paracetamol, oxazepam, temazepam y propranolol. Posible papel aditivo con CYP1A2 que resulta en concentraciones más altas de clozapina y olanzapina en mujeres |
| Machos | ↑ | ||
| Habitus corporal | Exceso de peso | ↑ | Eliminación de lorazepam, oxazepam, temazepam y paracetamol probablemente el resultado de un aumento en el tamaño del hígado y la cantidad de enzima. |
| Peso insuficiente / desnutrido | ↓ | Cloranfenicol, paracetamol | |
| Estados de enfermedad | Hepatitis fulminante, cirrosis | ↓ | Zidovudina, oxazepam, lamotrigina |
| Hipotiroidismo | ↓ | Oxazepam, paracetamol | |
| VIH | ↓ | Paracetamol | |
| Fumar tabaco | ↑ | Propranolol, oxazepam, lorazepam, paracetamol. Posible papel aditivo con la inducción de CYP1A2 que provoca una disminución de la concentración de clozapina y olanzapina. | |
Drogas afectadas
Muchos fármacos que son sustratos para la glucuronidación como parte de su metabolismo se ven afectados significativamente por inhibidores o inductores de sus tipos específicos de glucuronisiltransferasa:
| Sustrato | Inhibidores de la glucuronidación. | Inductores de glucuronidación |
|---|---|---|
| Morfina |
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| Oxazepam |
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| Bilirrubina | ||
| Paracetamol |
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| Androsterona |
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| Carbamazepina- 10,1 1-transdiol |
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| Codeína |
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| Lamotrigina |
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| Lorazepam |
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| Temazepam |
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| Testosterona |
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| Zidovudina |
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