Acetato de nomegestrol - Nomegestrol acetate

Acetato de nomegestrol
Acetato de nomegestrol.svg
Bola de molécula de acetato de nomegestrol.png
Datos clinicos
Nombres comerciales Solo: Lutenyl
Con E2 : Naemis, Zoely
Otros nombres NOMAC; NOMAc; Acetato de nomegesterol; TX-066; TX-525; ORG-10486-0; Uniplant; Acetato de 19-normegestrol; 6-metil-17α-acetoxi-δ 6 -19-norprogesterona; 17α-Acetoxi-6-metil-19-norpregna-4,6-dieno-3,20-diona
Datos de licencia
Vías de
administración		 Oral
Clase de droga Progestágeno ; Progestina ; Éster de progestágeno ; Antiandrógeno esteroide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad 63%
Enlace proteico 97,5 a 98,0% (a albúmina )
Metabolismo Hígado (por hidroxilación a través de CYP3A3 , CYP3A4 , CYP2A6 )
Metabolitos Seis metabolitos principales , todos esencialmente inactivos
Vida media de eliminación ~ 50 horas (rango de 30 a 80 horas)
Excreción Orina , heces
Identificadores
  • [(8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-acetil-6,13-dimetil-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14 , 15,16-decahidrociclopenta [ a ] fenantren-17-il] acetato
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.055.781 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 23 H 30 O 4
Masa molar 370,489  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • CC1 = CC2C (CCC3 (C2CCC3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) C4C1 = CC (= O) CC4
  • EnChI = 1S / C23H30O4 / c1-13-11-20-18 (17-6-5-16 (26) 12-19 (13) 17) 7-9-22 (4) 21 (20) 8-10- 23 (22,14 (2) 24) 27-15 (3) 25 / h11-12,17-18,20-21H, 5-10H2,1-4H3 / t17-, 18-, 20-, 21 +, 22 +, 23 + / m1 / s1
  • Clave: IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N

El acetato de nomegestrol ( NOMAC ), vendido bajo las marcas Lutenyl y Zoely entre otros, es un medicamento de progestina que se usa en píldoras anticonceptivas , terapia hormonal menopáusica y para el tratamiento de trastornos ginecológicos . Está disponible tanto solo como en combinación con un estrógeno . NOMAC se toma por vía oral . Un implante anticonceptivo para la colocación bajo la piel también se desarrolló pero al final no se comercializó.

Los efectos secundarios de NOMAC incluyen irregularidades menstruales , dolores de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos y otros. NOMAC es una progestina o un progestágeno sintético y, por tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . Tiene alguna actividad antiandrogénica y ninguna otra actividad hormonal importante .

El nomegestrol , un compuesto relacionado, se patentó en 1975 y NOMAC se describió en 1983. NOMAC se introdujo por primera vez para uso médico, para el tratamiento de trastornos ginecológicos y en la terapia hormonal de la menopausia, en Europa en 1986. Posteriormente fue aprobado en Europa en 2011 como componente de las píldoras anticonceptivas. NOMAC está disponible en todo el mundo. No está disponible en los Estados Unidos ni en Canadá .

Usos médicos

NOMAC se usa solo en el tratamiento de trastornos ginecológicos que incluyen trastornos menstruales (p. Ej., Dismenorrea , menorragia , oligomenorrea , polimenorrea , amenorrea ), sangrado vaginal , dolor de mama y síndrome premenstrual y en la terapia hormonal menopáusica . Se usa en combinación con estradiol como píldora anticonceptiva y en la terapia hormonal de la menopausia. Las tabletas de NOMAC solo también se utilizan como una forma de control de la natalidad de progestágeno solo , aunque no están específicamente autorizadas como tales.

Formas disponibles

NOMAC está disponible tanto solo como en combinación con estrógenos. Están disponibles las siguientes formulaciones:

  • NOMAC 3.75 mg y 5 mg comprimidos orales (Lutenyl) - indicado para la terapia hormonal menopáusica y trastornos ginecológicos
  • NOMAC 3.75 mg y estradiol 1.5 mg comprimidos orales (Naemis) - indicado para la terapia hormonal menopáusica
  • NOMAC 2,5 mg y estradiol 1,5 mg comprimidos orales (Zoely): indicado para el control de la natalidad

La disponibilidad de estas formulaciones varía según el país.

Contraindicaciones

Debido a que NOMAC es metabolizado por el hígado , la insuficiencia hepática puede resultar en una acumulación del medicamento.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de NOMAC son similares a los de otros progestágenos. Es bien tolerado y, a menudo, no produce efectos secundarios. Los posibles efectos secundarios de NOMAC incluyen irregularidades menstruales (p. Ej., Sangrado anormal o manchado), dolor de cabeza , náuseas , sensibilidad en los senos y aumento de peso . Sin embargo, el peso corporal generalmente no cambia. En raras ocasiones, se han notificado meningiomas en asociación con NOMAC.

Sobredosis

No ha habido informes de efectos adversos graves debido a una sobredosis de NOMAC. NOMAC se ha administrado solo en una dosis de hasta 40 veces la dosis recomendada, y la combinación de NOMAC y estradiol se ha administrado en múltiples dosis de hasta 5 veces la dosis recomendada a mujeres en ensayos clínicos, y sin problemas de seguridad o nocivos. Se observaron efectos en ambos casos. Los síntomas de la sobredosis de NOMAC y estradiol pueden incluir náuseas , vómitos y, en las niñas, sangrado vaginal leve . No existe un antídoto para la sobredosis de NOMAC y el tratamiento de la sobredosis debe basarse en los síntomas .

Interacciones

El metabolismo de NOMAC depende del CYP3A4 , por lo que los inhibidores e inductores de esta enzima, como el ketoconazol y la rifampicina , respectivamente, así como algunos anticonvulsivos , pueden suponer una interacción farmacológica clínicamente significativa con NOMAC. (Para obtener una lista de inhibidores e inductores de CYP3A4, consulte aquí ).

Farmacología

Farmacodinamia

NOMAC tiene actividad progestágena , efectos antigonadotrópicos , actividad antiandrogénica y ninguna otra actividad hormonal importante .

Afinidades relativas (%) del acetato de nomegestrol y esteroides relacionados
Compuesto PR Arkansas ER GRAMO SEÑOR SHBG CBG
Acetato de nomegestrol 125 42 0 6 0 0 0
Acetato de megestrol sesenta y cinco 5 0 30 0 0 0
Progesterona 50 0 0 10 100 0 36
Notas: Los valores son porcentajes (%). Los ligandos de referencia (100%) fueron promegestona para PR , metribolona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes:

Actividad progestágena

NOMAC es un potente y puro progestágeno , actuando como un selectiva, de alta afinidad agonista completo del receptor de progesterona (PR) (K i = 3 nM, 67 a 303% de la afinidad de unión relativa de la progesterona ), y se dice que tiene mayor potencia y selectividad sustancialmente mejorada para el PR en relación con el acetato de medroxiprogesterona (el análogo de doble enlace 6- hidrogenado o no 6-7 del acetato de megestrol y la progestina más ampliamente utilizada). De acuerdo, NOMAC es una potente antigonadotropina y no presenta actividad androgénica , estrogénica , glucocorticoide o antimineralocorticoide , pero posee alguna actividad antiandrogénica . Debido a su potente actividad antigonadotrópica, NOMAC tiene fuertes efectos antiandrogénicos y antiestrogénicos funcionales cuando se administra en dosis suficientemente altas.

Como muchos otros progestágenos , NOMAC se ha evaluado y se ha encontrado in vitro que inhibe la conversión de sulfato de estrona en estrona (mediante la inhibición de la esteroide sulfatasa ) y de estrona en estradiol (mediante la inhibición de 17β-HSD ) en concentraciones altas (0,5 a 50 μM) y para estimular la conversión de estrona en sulfato de estrona (mediante la activación de la actividad de la sulfotransferasa del estrógeno ) a concentraciones bajas (0,05–0,5 µM), sin afectar la actividad de la aromatasa a ninguna concentración probada (hasta 10 µM). Estas actividades parecen ser dependientes de PR, ya que NOMAC es más potente para producirlas en líneas celulares ricas en PR (p. Ej., T47-D frente a MCF-7 ) y pueden ser bloqueadas por el antagonista de PR mifepristona (RU-486) . Aunque las implicaciones clínicas de estas acciones no están claras y aún no se han confirmado in vivo o evaluado en estudios clínicos , se ha sugerido que NOMAC y algunas otras progestinas pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo al disminuir los niveles de estrógenos en el tejido mamario. De acuerdo con esta noción, in vitro , NOMAC no tiene efectos proliferativos en el tejido mamario, no estimula la proliferación de células mamarias a través de PGRMC1 (de manera similar a la progesterona) y reduce los efectos proliferativos mamarios del estradiol cuando se agrega en medio.

Efectos antigonadotrópicos

La dosis de NOMAC que inhibe la ovulación es de 1,5 a 5 mg / día. Debido a su alta actividad antigonadotrópica y su larga vida media de eliminación, la eficacia anticonceptiva de NOMAC se mantiene incluso cuando se omite una dosis; Los estudios clínicos no encontraron una mayor incidencia de embarazo con una píldora olvidada de Zoely o incluso con dos píldoras olvidadas durante los días 8 a 17 del ciclo menstrual .

Actividad antiandrogénica

NOMAC actúa como un antagonista del receptor de andrógenos (AR), con aproximadamente del 12 al 31% de la afinidad de unión relativa de la testosterona por el AR y el 42% de la afinidad de la metribolona por el AR. Las estimaciones de la potencia antiandrogénica de NOMAC son mixtas, oscilando entre el 5 y el 20%, entre el 20 y el 30% y el 90% de la del acetato de ciproterona, según la fuente. La actividad antiandrogénica de NOMAC puede ser útil para ayudar a aliviar el acné , la seborrea y otros síntomas dependientes de andrógenos en las mujeres.

Otra actividad

Ciertos progestinas han sido encontrado para estimular la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama células in vitro , una acción que es independiente de la ERP clásicos y en su lugar se mediado a través de la membrana del receptor de progesterona componente-1 (PGRMC1). La progesterona y NOMAC, por el contrario, actúan de forma neutral en este ensayo. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con la progesterona y las progestinas en los estudios clínicos .

Farmacocinética

NOMAC se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral del 63%. Se une en un 97,5 a un 98% a proteínas , a albúmina , y no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales ni a la globulina transportadora de corticosteroides . El medicamento se metaboliza por vía hepática mediante hidroxilación por las enzimas CYP3A3 , CYP3A4 y CYP2A6 . Tiene seis metabolitos principales , todos los cuales tienen una actividad progestágena mínima o nula. La vida media de eliminación de NOMAC es de aproximadamente 50 horas, con un rango de 30 a 80 horas. Las concentraciones en estado estacionario de NOMAC se alcanzan después de cinco días de administración repetida. Como Zoely (2.5 mg / día NOMAC), las concentraciones circulantes promedio de NOMAC son 4.5 ng / mL en estado estacionario, con concentraciones mínimas y máximas de 3.1 ng / mL y 12.3 ng / mL, respectivamente. El medicamento se elimina a través de la orina y las heces .

Química

Ver también: Lista de progestágenos , éster de progestágeno , lista de ésteres de progestágeno , antiandrógenos esteroides y lista de antiandrógenos esteroides

NOMAC, también conocido como 17α-acetoxi-6-metil-δ 6 -19-norprogesterona o como 17α-acetoxi-6-metil-19-norpregna-4,6-dieno-3,20-diona, es un sintético norpregnano esteroide y un derivado de progesterona perteneciente a los grupos 19-norprogesterona y 17α-hidroxiprogesterona . NOMAC es el éster de acetato C17α de nomegestrol y el análogo 19- desmetilado (o 19- nor ) del acetato de megestrol , y también puede denominarse acetato de 19-normegestrol.

Historia

Nomegestrol fue patentado en 1975, y NOMAC, bajo el nombre de código de desarrollo TX-066 , fue descrito por primera vez en la literatura en 1983. Fue desarrollado por Theramex Laboratories, una compañía farmacéutica en Mónaco (un país satélite de Francia ). El medicamento se introdujo por primera vez en Europa solo o en combinación con estradiol con las marcas respectivas Lutenyl y Naemis para el tratamiento de trastornos ginecológicos y síntomas de la menopausia en 1986, y posteriormente se desarrolló y aprobó en 2011 en Europa como una píldora anticonceptiva combinada. con estradiol bajo la marca Zoely. Como Zoely, NOMAC se ha estudiado en más de 4.000 mujeres como método anticonceptivo.

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

El acetato de nomegestrol es el nombre genérico del medicamento y su INN , USAN y BAN . También es conocido por su antiguo nombre de código de desarrollo TX-066 .

Nombres de marca

NOMAC se comercializa en combinación con estradiol como píldora anticonceptiva principalmente bajo la marca Zoely, en combinación con estradiol para uso en terapia hormonal menopáusica principalmente bajo la marca comercial Naemis, y como medicamento independiente para uso en terapia hormonal menopáusica y el tratamiento. de trastornos ginecológicos principalmente bajo la marca Lutenyl. NOMAC también se comercializa solo o en combinación con estradiol bajo una variedad de otras marcas menos comunes en todo el mundo.

Disponibilidad

Disponibilidad conocida de NOMAC en países de todo el mundo (a partir de agosto de 2018). Solo está NOMAC como medicamento independiente. Con E2 está en combinación con estradiol. Discontinued ya no está disponible.

NOMAC (ya sea solo (p. Ej., Como Lutenyl) o en combinación con estradiol (p. Ej., Como Naemis)) está disponible para el tratamiento de trastornos ginecológicos y síntomas de la menopausia en Argentina , Bélgica , Brasil , Chile , Francia , Georgia , Hong Kong , Indonesia. , Italia , Líbano , Lituania , Malta , Mónaco , Países Bajos , Perú , Polonia , Portugal , Rumania , Eslovaquia , Taiwán , Túnez , Turquía y Vietnam . Como componente de las píldoras anticonceptivas con estradiol (bajo la marca Zoely), NOMAC está disponible en Argentina , Australia , Austria , Bélgica , Chile , Colombia , Croacia , Costa Rica , Dinamarca , República Dominicana , El Salvador , Finlandia , Francia. , Alemania , Guatemala , Honduras , Hungría , Irlanda , Israel , Italia , Letonia , Lituania , Malasia , Mónaco , Países Bajos , Nueva Zelanda , Nicaragua , Noruega , Panamá , Polonia , Portugal , Rusia , España , Eslovaquia , Suecia , Suiza y el Reino Unido . Se esperaba que Zoely estuviera disponible en los Estados Unidos en 2010, pero la FDA rechazó la NDA para Zoely en 2011 y NOMAC finalmente no se ha introducido de ninguna forma en este país.

Investigar

Con el nombre comercial provisional Uniplant, Theramex estaba desarrollando NOMAC como un implante anticonceptivo subcutáneo de Silastic ( silicona - plástico ) de 38 mg o 55 mg de 4 cm de duración de un año (tasa de liberación de 75 ug / día o 100 mg / día) en Brasil desde la década de 1990 y fue ampliamente estudiado para este propósito en ensayos clínicos . Los estudios clínicos incluyeron 19,900 mujeres-meses de uso y demostraron una tasa de fracaso de un año del 0,94%. Se consideró que Uniplant mostraba una alta eficacia y fue bien tolerado. Sin embargo, a pesar de esto, "[otros planes para ponerlo a disposición se han aplazado por decisión de la empresa que posee la patente de progestina" y, aunque se siguió investigando hasta 2006, el implante finalmente nunca estuvo disponible comercialmente. .

NOMAC oral se estaba desarrollando para el tratamiento del cáncer de mama y para su uso como una píldora de progestágeno solo para el control de la natalidad, pero no completó el desarrollo para estas indicaciones. Se estaba desarrollando un anillo vaginal de estradiol y NOMAC para su uso en el control de la natalidad y para tratar la dismenorrea, pero no se completó el desarrollo y no se comercializó. Se estaba desarrollando una formulación oral continua de estradiol y NOMAC para el tratamiento de los síntomas de la menopausia y el tratamiento o la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, pero no se completó el desarrollo.

Referencias

Otras lecturas