Receptor de estrógeno alfa - Estrogen receptor alpha

ESR1
Proteína ESR1 PDB 1a52.png
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
Alias ESR1 , ER, ESR, ESRA, ESTRR, Era, NR3A1, receptor de estrógeno 1
Identificaciones externas OMIM : 133430 MGI : 1352467 HomoloGene : 47906 GeneCards : ESR1
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_007956
NM_001302531
NM_001302532
NM_001302533

RefSeq (proteína)

NP_001289460
NP_001289461
NP_001289462
NP_031982

Ubicación (UCSC) Crónicas 6: 151,66 - 152,13 Mb Crónicas 10: 4,61 - 5,01 Mb
Búsqueda en PubMed
Wikidata
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El receptor de estrógeno alfa ( ERα ), también conocido como NR3A1 (subfamilia de receptor nuclear 3, grupo A, miembro 1), es uno de los dos tipos principales de receptor de estrógeno , un receptor nuclear que es activado por la hormona sexual estrógeno . En los seres humanos, ERα está codificado por el gen ESR1 (EStrogen Receptor 1).

Estructura

El receptor de estrógeno (RE) es un factor de transcripción activado por ligando compuesto por varios dominios importantes para la unión de hormonas, unión de ADN y activación de la transcripción . El empalme alternativo da como resultado varias transcripciones de ARNm de ESR1 , que difieren principalmente en sus regiones no traducidas de 5 primos . Los receptores traducidos muestran menos variabilidad.

Ligandos

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Los agonistas de ERα selectivos sobre ERβ incluyen:

Mezclado

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Los antagonistas de ERα selectivos sobre ERβ incluyen:

Afinidades

Afinidades de los ligandos del receptor de estrógeno por ERα y ERβ
Ligando Otros nombres Afinidades de unión relativas (RBA,%) a Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una Acción
ERα ERβ ERα ERβ
Estradiol E2; 17β-estradiol 100 100 0,115 (0,04-0,24) 0,15 (0,10–2,08) Estrógeno
Estrona E1; 17-cetoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3-1,01) 1,75 (0,35–9,24) Estrógeno
Estriol E3; 16α-OH-17β-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63-0,7) Estrógeno
Estetrol E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3,0 4.9 19 Estrógeno
Alfatradiol 17α-estradiol 20,5 (7–80,1) 8.195 (2–42) 0,2–0,52 0,43-1,2 Metabolito
16-Epiestriol 16β-hidroxi-17β-estradiol 7.795 (4.94–63) 50 ? ? Metabolito
17-Epiestriol 16α-hidroxi-17α-estradiol 55,45 (29-103) 79–80 ? ? Metabolito
16,17-Epiestriol 16β-hidroxi-17α-estradiol 1.0 13 ? ? Metabolito
2-hidroxiestradiol 2-OH-E2 22 (7-81) 11–35 2.5 1.3 Metabolito
2-metoxiestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? Metabolito
4-hidroxiestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7-56 1.0 1,9 Metabolito
4-metoxiestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? Metabolito
2-hidroxiestrona 2-OH-E1 2.0–4.0 0,2-0,4 ? ? Metabolito
2-metoxiestrona 2-MeO-E1 <0,001– <1 <1 ? ? Metabolito
4-hidroxiestrona 4-OH-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? Metabolito
4-metoxiestrona 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Metabolito
16α-hidroxiestrona 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol 2.0–6.5 35 ? ? Metabolito
2-hidroxiestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? Metabolito
4-metoxiestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Metabolito
Sulfato de estradiol E2S; 3-sulfato de estradiol <1 <1 ? ? Metabolito
Disulfato de estradiol 3,17β-disulfato de estradiol 0,0004 ? ? ? Metabolito
Estradiol 3-glucurónido E2-3G 0,0079 ? ? ? Metabolito
Estradiol 17β-glucurónido E2-17G 0,0015 ? ? ? Metabolito
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? Metabolito
Sulfato de estrona E1S; 3-sulfato de estrona <1 <1 > 10 > 10 Metabolito
Benzoato de estradiol EB; 3-benzoato de estradiol 10 ? ? ? Estrógeno
17β-benzoato de estradiol E2-17B 11,3 32,6 ? ? Estrógeno
Éter metílico de estrona Estrona 3-metil éter 0,145 ? ? ? Estrógeno
ent -Estradiol 1-estradiol 1,31-12,34 9.44–80.07 ? ? Estrógeno
Equilin 7-deshidroestrona 13 (4,0-28,9) 13.0–49 0,79 0,36 Estrógeno
Equilenin 6,8-Didehidroestrona 2.0-15 7.0-20 0,64 0,62 Estrógeno
17β-dihidroequilina 7-deshidro-17β-estradiol 7,9-113 7,9-108 0,09 0,17 Estrógeno
17α-dihidroequilina 7-deshidro-17α-estradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Estrógeno
17β-dihidroequilenina 6,8-Didehidro-17β-estradiol 35–68 90-100 0,15 0,20 Estrógeno
17α-Dihidroequilenina 6,8-Didehidro-17α-estradiol 20 49 0,50 0,37 Estrógeno
Δ 8 -estradiol 8,9-Dehidro-17β-estradiol 68 72 0,15 0,25 Estrógeno
Δ 8 -estrona 8,9-deshidroestrona 19 32 0,52 0,57 Estrógeno
Etinilestradiol EE; 17α-Etinil-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0-144) 0.02–0.05 0,29-0,81 Estrógeno
Mestranol EE 3-metil éter ? 2.5 ? ? Estrógeno
Moxestrol RU-2858; 11β-metoxi-EE 35–43 5-20 0,5 2.6 Estrógeno
Metilestradiol 17α-metil-17β-estradiol 70 44 ? ? Estrógeno
Dietilestilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2-295) 0,04 0,05 Estrógeno
Hexestrol Dihidrodietilestilbestrol 153,6 (31-302) 60–234 0,06 0,06 Estrógeno
Dienestrol Deshidroestilbestrol 37 (20,4-223) 56–404 0,05 0,03 Estrógeno
Benzestrol (B2) - 114 ? ? ? Estrógeno
Clorotrianiseno TACE 1,74 ? 15.30 ? Estrógeno
Trifeniletileno TPE 0,074 ? ? ? Estrógeno
Trifenilbromoetileno TPBE 2,69 ? ? ? Estrógeno
Tamoxifeno ICI-46,474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3.4–9.69 2.5 SERM
Afimoxifeno 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT 100,1 (1,7-257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Toremifeno 4-clorotamoxifeno; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15,4 SERM
Clomifeno MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Ciclofenil F-6066; Sexovid 151-152 243 ? ? SERM
Nafoxidina U-11.000A 30,9–44 dieciséis 0,3 0,8 SERM
Raloxifeno - 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188-0,52 20,2 SERM
Arzoxifeno LY-353,381 ? ? 0,179 ? SERM
Lasofoxifeno CP-336,156 10.2-166 19,0 0,229 ? SERM
Ormeloxifeno Centchroman ? ? 0.313 ? SERM
Levormeloxifeno 6720-CDRI; NNC-460 020 1,55 1,88 ? ? SERM
Ospemifeno Deaminohidroxitoremifeno 0,82–2,63 0,59-1,22 ? ? SERM
Bazedoxifeno - ? ? 0.053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4.30 11,5 ? ? SERM
ICI-164,384 - 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antiestrógeno
Fulvestrant ICI-182,780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antiestrógeno
Propilpirazoltriol PPT 49 (10,0–89,1) 0,12 0,40 92,8 Agonista ERα
16α-LE2 16α-lactona-17β-estradiol 14.6–57 0,089 0,27 131 Agonista ERα
16α-Yodo-E2 16α-yodo-17β-estradiol 30,2 2.30 ? ? Agonista ERα
Metilpiperidinopirazol MPP 11 0,05 ? ? Antagonista de ERα
Diarilpropionitrilo DPN 0,12-0,25 6.6-18 32,4 1,7 Agonista de ERβ
8β-VE2 8β-vinil-17β-estradiol 0,35 22.0–83 12,9 0,50 Agonista de ERβ
Prinaberel ERB-041; WAY-202,041 0,27 67–72 ? ? Agonista de ERβ
ERB-196 WAY-202,196 ? 180 ? ? Agonista de ERβ
Erteberel SERBA-1; LY-500,307 ? ? 2,68 0,19 Agonista de ERβ
SERBA-2 - ? ? 14,5 1,54 Agonista de ERβ
Coumestrol - 9.225 (0.0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0.07–27.0 Xenoestrógeno
Genisteína - 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2.6-126 0,3-12,8 Xenoestrógeno
Equol - 0,2-0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Xenoestrógeno
Daidzein - 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04-17,1) 2.0 85,3 Xenoestrógeno
Biochanina A - 0,04 (0,022-0,15) 0,6225 (0,010-1,2) 174 8,9 Xenoestrógeno
Kaempferol - 0,07 (0,029-0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Xenoestrógeno
Naringenin - 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Xenoestrógeno
8-prenilnaringenina 8-PN 4.4 ? ? ? Xenoestrógeno
Quercetina - <0,001–0,01 0,002-0,040 ? ? Xenoestrógeno
Ipriflavona - <0.01 <0.01 ? ? Xenoestrógeno
Miroestrol - 0,39 ? ? ? Xenoestrógeno
Desoximiroestrol - 2.0 ? ? ? Xenoestrógeno
β-sitosterol - <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Xenoestrógeno
Resveratrol - <0,001–0,0032 ? ? ? Xenoestrógeno
α-zearalenol - 48 (13–52,5) ? ? ? Xenoestrógeno
β-zearalenol - 0,6 (0,032-13) ? ? ? Xenoestrógeno
Zeranol α-zearalanol 48-111 ? ? ? Xenoestrógeno
Taleranol β-zearalanol 16 (13-17,8) 14 0,8 0,9 Xenoestrógeno
Zearalenona ZEN 7,68 (2,04-28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Xenoestrógeno
Zearalanona ZAN 0,51 ? ? ? Xenoestrógeno
El bisfenol A BPA 0.0315 (0.008–1.0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Xenoestrógeno
Endosulfán EDS <0,001– <0,01 <0.01 ? ? Xenoestrógeno
Kepone Clordecona 0,0069-0,2 ? ? ? Xenoestrógeno
o, p ' -DDT - 0,0073-0,4 ? ? ? Xenoestrógeno
p, p ' -DDT - 0,03 ? ? ? Xenoestrógeno
Metoxicloro p, p ' -Dimetoxi-DDT 0.01 (<0.001–0.02) 0.01–0.13 ? ? Xenoestrógeno
HPTE Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT 1.2–1.7 ? ? ? Xenoestrógeno
Testosterona T; 4-Androstenolona <0,0001– <0,01 <0,002–0,040 > 5000 > 5000 Andrógino
Dihidrotestosterona DHT; 5α-Androstanolona 0.01 (<0.001–0.05) 0,0059-0,17 221–> 5000 73–1688 Andrógino
Nandrolona 19-Nortestosterona; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Andrógino
Dehidroepiandrosterona DHEA; Prasterona 0.038 (<0.001–0.04) 0.019-0.07 245-1053 163–515 Andrógino
5-androstenediol A5; Androstenediol 6 17 3.6 0,9 Andrógino
4-androstenediol - 0,5 0,6 23 19 Andrógino
4-androstenediona A4; Androstenediona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
3α-androstanodiol 3α-Adiol 0,07 0,3 260 48 Andrógino
3β-androstanodiol 3β-adiol 3 7 6 2 Andrógino
Androstanediona 5α-androstanodiona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
Etiocolanediona 5β-androstanodiona <0.01 <0.01 > 10000 > 10000 Andrógino
Metiltestosterona 17α-metiltestosterona <0,0001 ? ? ? Andrógino
Etinil-3α-androstanodiol 17α-etinil-3α-adiol 4.0 <0,07 ? ? Estrógeno
Etinil-3β-androstanodiol 17α-etinil-3β-adiol 50 5,6 ? ? Estrógeno
Progesterona P4; 4-pregnenodiona <0,001-0,6 <0,001–0,010 ? ? Progestágeno
Noretisterona NETO; 17α-Etinil-19-NT 0,085 (0,0015– <0,1) 0,1 (0,01-0,3) 152 1084 Progestágeno
Noretinodrel 5 (10) -Noretisterona 0,5 (0,3-0,7) <0,1-0,22 14 53 Progestágeno
Tibolona 7α-metilnoretinodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2-0,076 ? ? Progestágeno
Δ 4 -Tibolona 7α-metilnoretisterona 0,069– <0,1 0,027– <0,1 ? ? Progestágeno
3α-hidroxitibolona - 2,5 (1,06–5,0) 0,6-0,8 ? ? Progestágeno
3β-hidroxitibolona - 1,6 (0,75–1,9) 0.070-0.1 ? ? Progestágeno
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla.

Distribución y función de los tejidos

ERα juega un papel en el desarrollo fisiológico y la función de una variedad de sistemas de órganos en diversos grados, incluidos los sistemas reproductivo , nervioso central , esquelético y cardiovascular . Por consiguiente, ERα se expresa ampliamente en todo el cuerpo, incluidos el útero y el ovario , los órganos reproductores masculinos , la glándula mamaria , los huesos , el corazón , el hipotálamo , la glándula pituitaria , el hígado , los pulmones , los riñones , el bazo y el tejido adiposo . El desarrollo y la función de estos tejidos se interrumpen en modelos animales que carecen de genes ERα activos, como el ratón knockout ERα (ERKO), lo que proporciona una comprensión preliminar de la función de ERα en órganos diana específicos .

Útero y ovario

ERα es esencial en la maduración del fenotipo reproductor femenino . En ausencia de ERα, el ratón ERKO desarrolla un útero adulto , lo que indica que ERα puede no mediar en el crecimiento inicial del útero. Sin embargo, ERα juega un papel en la finalización de este desarrollo y la función subsiguiente del tejido. Se sabe que la activación de ERα desencadena la proliferación celular en el útero. El útero de las hembras de ratones ERKO es hipoplásico , lo que sugiere que ERα media la mitosis y la diferenciación en el útero en respuesta a la estimulación estrogénica .

De manera similar, los ratones ERKO hembras prepúberes desarrollan ovarios que son casi indistinguibles de los de sus contrapartes de tipo salvaje . Sin embargo, a medida que los ratones ERKO maduran, presentan progresivamente un fenotipo ovárico anormal tanto en fisiología como en función. Específicamente, las hembras de ratones ERKO desarrollan ovarios agrandados que contienen quistes foliculares hemorrágicos , que también carecen del cuerpo lúteo y, por lo tanto, no ovulan . Este fenotipo ovárico adulto sugiere que en ausencia de ERα, el estrógeno ya no puede realizar retroalimentación negativa sobre el hipotálamo , lo que resulta en niveles de LH crónicamente elevados y estimulación ovárica constante . Estos resultados identifican un papel fundamental para ERα en el hipotálamo , además de su papel en la maduración impulsada por los estrógenos a través de la teca y las células intersticiales del ovario .

Órganos reproductores masculinos

ERα es igualmente esencial en la maduración y el mantenimiento del fenotipo reproductivo masculino , ya que los ratones ERKO machos son infértiles y presentan testículos de tamaño insuficiente . La integridad de las estructuras testiculares de los ratones ERKO, como los túbulos seminíferos de los testículos y el epitelio seminífero , disminuye con el tiempo. Además, el rendimiento reproductivo de los ratones ERKO machos se ve obstaculizado por anomalías en la fisiología y el comportamiento sexuales , como la espermatogénesis alterada y la pérdida de intromisión y respuestas eyaculatorias .

Glándula mamaria

Se sabe que la estimulación con estrógenos de ERα estimula la proliferación celular en el tejido mamario. Se cree que ERα es responsable del desarrollo puberal del fenotipo adulto , a través de la mediación de la respuesta de la glándula mamaria a los estrógenos. Este papel es consistente con las anomalías de ratones ERKO femenino: los conductos epiteliales de ratones ERKO femeninos no crecen más allá de su pre-puberal longitud, y la Lactancia estructuras no se desarrollan. Como resultado, las funciones de la glándula mamaria —incluidas tanto la lactancia como la liberación de prolactina— están muy afectadas en ratones ERKO.

Hueso

Aunque su expresión en el hueso es moderada, se sabe que ERα es responsable del mantenimiento de la integridad ósea . Se plantea la hipótesis de que la estimulación estrogénica de ERα puede desencadenar la liberación de factores de crecimiento , como el factor de crecimiento epidérmico o el factor de crecimiento similar a la insulina-1 , que a su vez regulan el desarrollo y el mantenimiento de los huesos . En consecuencia, los ratones ERKO machos y hembras exhiben una disminución de la longitud y el tamaño de los huesos .

Cerebro

La señalización de estrógenos a través de ERα parece ser responsable de varios aspectos del desarrollo del sistema nervioso central , como la sinaptogénesis y la remodelación sináptica . En el cerebro, ERα se encuentra en el hipotálamo , el área preóptica y el núcleo arqueado , los tres de los cuales se han relacionado con el comportamiento reproductivo , y la masculinización del cerebro del ratón parece tener lugar a través de la función ERα. Además, los estudios en modelos de psicopatología y estados patológicos neurodegenerativos sugieren que los receptores de estrógenos median el papel neuroprotector de los estrógenos en el cerebro. Finalmente, ERα parece mediar los efectos de retroalimentación positiva de los estrógenos sobre la secreción cerebral de GnRH y LH , aumentando la expresión de kisspeptina en las neuronas del núcleo arqueado y del núcleo periventricular anteroventral . Aunque los estudios clásicos han sugerido que los efectos de retroalimentación negativa de los estrógenos también operan a través de ERα, las hembras que carecen de ERα en las neuronas que expresan kisspeptina continúan demostrando un grado de respuesta de retroalimentación negativa .

Significación clínica

El síndrome de insensibilidad a los estrógenos es una condición muy rara caracterizada por un ERα defectuoso que es insensible a los estrógenos. Se observó que la presentación clínica de una mujer incluía ausencia de desarrollo mamario y otras características sexuales secundarias femeninas en la pubertad , útero hipoplásico , amenorrea primaria , agrandamiento de los ovarios multiquísticos y dolor abdominal inferior asociado , hiperandrogenismo leve (manifestado como acné quístico ) y retraso óseo. maduración , así como una mayor tasa de recambio óseo . Se informó que la presentación clínica en un hombre incluye falta de cierre epifisario , estatura alta , osteoporosis y mala viabilidad de los espermatozoides . Ambos individuos eran completamente insensibles al tratamiento con estrógenos exógenos, incluso con dosis altas.

Los polimorfismos genéticos en el gen que codifica el ERα se han asociado con cáncer de mama en mujeres, ginecomastia en hombres y dismenorrea.

Coactivadores

Los coactivadores de ER-α incluyen:

  • SRC-1
  • AIB1 - amplificado en mama 1
  • BCAS3 - Secuencia 3 amplificada de carcinoma de mama
  • PELP-1 - Proteína rica en prolina, ácido glutámico y leucina 1

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor alfa de estrógeno interactúa con:

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .