Lacosamida - Lacosamide
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Vimpat |
| Otros nombres | (2 R ) -2- (acetilamino) - N -bencil-3-metoxipropanamida |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a609028 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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| Vías de administración |
Por vía oral , intravenosa |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | Elevado |
| Vida media de eliminación | 13 horas |
| Excreción | Riñón |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.112.805 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 13 H 18 N 2 O 3 |
| Masa molar | 250,298 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La lacosamida , que se vende bajo la marca Vimpat entre otros, es un medicamento que se usa en el tratamiento complementario de las convulsiones de inicio parcial y el dolor neuropático diabético . Se usa por vía oral o por vía intravenosa .
Usos médicos
La lacosamida es un compuesto anticonvulsivo aprobado para el tratamiento adyuvante de las convulsiones de inicio parcial y el dolor neuropático , así como para la conversión a monoterapia y el tratamiento de monoterapia de las convulsiones de inicio parcial y el dolor neuropático (no aprobado por la FDA). Actualmente se están realizando ensayos clínicos para el uso de lacosamida como monoterapia para las convulsiones de inicio parcial. No hay evidencia de que la lacosamida proporcione un valor adicional sobre los fármacos antiepilépticos (FAE) actuales para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial, pero puede ofrecer una ventaja de seguridad. Se ha descubierto que los FAE más nuevos, que incluyen lacosamida, vigabatrina , felbamato , gabapentina , tiagabina y rufinamida, son más tolerables y más seguros que los fármacos más antiguos como la carbamazepina , la fenitoína y el valproato .
Convulsiones de inicio parcial
Lacosamida se probó en tres, controlados con placebo doble ciego , aleatorios ensayos de al menos 1300 pacientes. En un ensayo clínico multicéntrico, multinacional, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado realizado para determinar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de lacosamida en individuos con convulsiones de inicio parcial mal controladas, se encontró que lacosamida reduce significativamente la frecuencia de las convulsiones cuando se administra además de otros antiepilépticos, en dosis de 400 y 600 miligramos al día.
Neuropatía periférica
En un ensayo más pequeño de pacientes con neuropatía diabética , la lacosamida también proporcionó un alivio del dolor significativamente mejor en comparación con el placebo . La administración de lacosamida en combinación con otros 1 a 3 FAE fue bien tolerada por los pacientes. Se descubrió que la lacosamida administrada a 400 mg / día reduce significativamente el dolor en pacientes con neuropatía diabética en un ensayo de fase III multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo con una duración de tratamiento de 18 semanas.
Un estudio pequeño (n = 24) para la neuropatía periférica de fibras pequeñas también mostró resultados positivos.
Uso no indicado en la etiqueta
Al igual que con otros FAE, la lacosamida puede tener una variedad de usos no indicados en la etiqueta, incluso para el manejo del dolor y el tratamiento de trastornos de salud mental . La lacosamida y otros FAE se han utilizado de forma no autorizada en el tratamiento del trastorno bipolar , adicción a la cocaína, demencia , depresión , neuropatía periférica diabética , fibromialgia , dolor de cabeza , hipo , enfermedad de Huntington , manía , migraña , trastorno obsesivo compulsivo , trastorno de pánico , inquietud. síndrome de piernas y tinnitus . A menudo se emplean combinaciones de FAE para reducir las convulsiones. Se están realizando estudios para el uso de lacosamida como monoterapia para las convulsiones de inicio parcial, neuropatía diabética y fibromialgia.
Dosis
La lacosamida se prescribe inicialmente en dosis orales de 50 mg dos veces al día, con una dosis total de 100 mg / día. La dosis puede aumentarse en 100 mg / día después de una dosis dos veces al día hasta una dosis total de 200 a 400 mg / día. Los ensayos clínicos mostraron que una dosis de 600 mg / día no fue más eficaz que una dosis de 400 mg / día, pero resultó en más reacciones adversas. La lacosamida se administra por vía oral a través de comprimidos recubiertos con película de 50 mg (rosa), 100 mg (amarillo oscuro), 150 mg (salmón) y 200 mg (azul). También se puede administrar por inyección a una concentración de 200 mg / 20 mL o por solución oral a una concentración de 10 mg / mL.
Contraindicaciones
La FDA ha asignado lacosamida a la categoría de embarazo C. Los estudios en animales han informado incidencias de mortalidad fetal y déficit de crecimiento. La lacosamida no se ha probado durante el embarazo humano y debe administrarse con precaución. Además, no se ha determinado si la excreción de lacosamida ocurre en la leche materna.
Efectos secundarios
En general, la lacosamida fue bien tolerada en pacientes adultos con convulsiones de inicio parcial. Los efectos secundarios que condujeron con mayor frecuencia a la interrupción del tratamiento fueron mareos , ataxia , diplopía (visión doble), nistagmo , náuseas , vértigo y somnolencia . Estas reacciones adversas se observaron en al menos el 10% de los pacientes. Los efectos secundarios menos comunes incluyen temblores , visión borrosa , vómitos y dolor de cabeza .
Gastrointestinal
Sistema nervioso central
El mareo fue el evento adverso relacionado con el tratamiento más común. Otros efectos sobre el sistema nervioso central son dolor de cabeza , somnolencia , visión borrosa, movimientos involuntarios, problemas de memoria, diplopía (visión doble), temblores o temblores de manos, inestabilidad, ataxia .
Psiquiátrico
Ataques de pánico ; agitación o inquietud ; irritabilidad y agresión , ansiedad o depresión ; suicidio ; insomnio y manía ; estado de ánimo alterado; sensación de bienestar falsa e inusual. La lacosamida parece tener una baja incidencia de efectos secundarios psiquiátricos con psicosis en sólo el 0,3% de los pacientes.
Cardiovascular
Hipotensión postural , arritmias .
Alergias
Picazón , erupción cutánea , prurito .
Advertencias
Se han observado conductas e ideas suicidas tan pronto como una semana después de comenzar el tratamiento con lacosamida, y es una reacción adversa por el uso de la mayoría de los FAE. En los ensayos clínicos con una duración del tratamiento medio de 12 semanas, la incidencia de ideación suicida fue del 0,43% entre 27.863 pacientes frente al 0,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo. Se observó comportamiento suicida en 1 de cada 530 pacientes tratados.
En el embarazo
En un estudio realizado para evaluar el potencial teratogénico de los FAE en el embrión de pez cebra, se encontró que el índice de teratogenicidad de lacosamida era más alto que el de lamotrigina , levetiracetam y etosuximida . La administración de lacosamida resultó en diferentes malformaciones en el pez cebra neonatal dependiendo de la dosis.
Sobredosis
No se conoce ningún antídoto en caso de sobredosis.
Farmacología
Farmacodinamia
La lacosamida es un aminoácido funcionalizado que produce actividad en la prueba de convulsiones por electrochoque máximo (MES), que, como algunos otros fármacos antiepilépticos (FAE), se cree que actúan a través de canales de sodio dependientes de voltaje . La lacosamida mejora la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje sin afectar la inactivación rápida de los canales de sodio dependientes de voltaje . Esta inactivación evita que el canal se abra, ayudando a terminar con el potencial de acción. Muchos fármacos antiepilépticos, como la carbamazepina o la lamotrigina , ralentizan la recuperación de la inactivación y, por tanto, reducen la capacidad de las neuronas para disparar potenciales de acción . La inactivación solo ocurre en las neuronas que disparan potenciales de acción; esto significa que los fármacos que modulan la inactivación rápida reducen selectivamente la activación en las células activas. La inactivación lenta es similar pero no produce un bloqueo completo de los canales de sodio dependientes de voltaje, y tanto la activación como la inactivación ocurren durante cientos de milisegundos o más. La lacosamida hace que esta inactivación ocurra a potenciales de membrana menos despolarizados . Esto significa que la lacosamida solo afecta a las neuronas despolarizadas o activas durante largos períodos de tiempo, típicas de las neuronas en el foco de la epilepsia . La administración de lacosamida da como resultado la inhibición de la descarga neuronal repetitiva, la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables y la reducción de la disponibilidad de canales a largo plazo, pero no afecta la función fisiológica. La lacosamida tiene un mecanismo de acción dual. También modula la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina 2 (CRMP-2), evitando la formación de conexiones neuronales anormales en el cerebro.
La lacosamida no afecta a AMPA , kainato , NMDA , GABA A , GABA B o una variedad de receptores dopaminérgicos , serotoninérgicos , adrenérgicos , muscarínicos o cannabinoides y no bloquea las corrientes de potasio o calcio. La lacosamida no modula la recaptación de neurotransmisores como norepinefrina , dopamina y serotonina . Además, no inhibe la transaminasa GABA .
Investigación preclínica
En ensayos preclínicos, se probó el efecto de la administración de lacosamida en modelos animales de epilepsia utilizando el modelo de ratón susceptible a convulsiones audiogénicas (AGS) de Frings de actividad convulsiva con una dosis eficaz (DE 50 ) de 0,63 mg / kg, ip El efecto de lacosamida también se evaluó mediante la prueba MES para detectar la inhibición de la propagación de las convulsiones. La administración de lacosamida tuvo éxito en la prevención de la propagación de convulsiones inducidas por MES en ratones (DE 50 = 4,5 mg / kg, ip) y ratas (DE 50 = 3,9 mg / kg, po). En los ensayos preclínicos, la administración de lacosamida en combinación con otros FAE produjo efectos anticonvulsivos sinérgicos. La lacosamida produjo efectos en modelos animales de temblor esencial , discinesia tardía , esquizofrenia y ansiedad . Los ensayos preclínicos encontraron que el estereoisómero S es menos potente que el estereoisómero R en el tratamiento de las convulsiones.
Farmacocinética
Cuando se administra por vía oral a individuos sanos, lacosamida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal . Una pequeña parte del fármaco se pierde a través del efecto de primer paso y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad oral de casi el 100%. En adultos, lacosamida muestra una unión a proteínas plasmáticas baja de <15%, lo que reduce el potencial de interacción con otros fármacos. La lacosamida se encuentra en su concentración más alta en el plasma sanguíneo aproximadamente de 1 a 4 horas después de la administración oral. La lacosamida tiene una vida media de alrededor de 12 a 16 horas, que permanece sin cambios si los pacientes también toman inductores enzimáticos. En consecuencia, el fármaco se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas. La lacosamida se excreta por vía renal y el 95% del fármaco se elimina en la orina. El 40% del compuesto permanece inalterado con respecto a su estructura original, mientras que el resto del producto de eliminación consiste en metabolitos de lacosamida. Solo el 0,5% del fármaco se elimina en las heces. La principal vía metabólica de lacosamida es la desmetilación mediada por CYP2C9, CY2C19 y CYP3A4 .
La curva de dosis-respuesta para lacosamida es lineal y proporcional para dosis orales de hasta 800 mg y dosis intravenosas de hasta 300 mg. La lacosamida tiene un bajo potencial de interacciones farmacológicas y no se han encontrado interacciones farmacocinéticas con otros (FAE) que actúan sobre los canales de sodio. Un estudio sobre la unión de lacosamida a CRMP-2 en ovocitos de Xenopus mostró una unión tanto competitiva como específica. La lacosamida tiene un valor de K d justo por debajo de 5 μM y una B max de aproximadamente 200 pM / mg. El volumen de distribución (V d ) de lacosamida en plasma es de 0,6 L / kg, que se acerca al volumen total de agua. La lacosamida es anfífila y, por lo tanto, es hidrófila mientras que también es lo suficientemente lipófila para cruzar la barrera hematoencefálica .
Química
La lacosamida es un compuesto cristalino en polvo, de color blanco a amarillo claro. El nombre químico de lacosamida es ( R ) -2-acetamido N -bencil-3-metoxipropionamida y el nombre sistémica es N2 -Acetil- N -bencil- O -metil- D -serinamide. La lacosamida es una molécula de aminoácido funcionalizada que tiene una alta solubilidad en agua y DMSO, con una solubilidad de 20,1 mg / ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,5, 25 ° C). La molécula tiene seis enlaces rotativos y un anillo aromático . La lacosamida se funde a 143-144 ° C y hierve a 536,447 ° C a una presión de 760 mmHg.
Síntesis
La siguiente síntesis de lacosamida en tres pasos se propuso en 1996.
El ácido ( R ) -2-amino-3-hidroxipropanoico se trata con anhídrido acético y ácido acético . El producto se trata primero con N -metilmorfolina, cloroformiato de isobutilo y bencilamina , luego con yoduro de metilo y óxido de plata , formando lacosamida.
En los últimos años se han propuesto rutas más eficientes para la síntesis, incluidas las siguientes.
Historia
La lacosamida fue descubierta por el Dr. Harold Kohn, el Dr. Shridhar Andurkar y sus colegas de la Universidad de Houston en 1996. Ellos plantearon la hipótesis de que los aminoácidos modificados pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento de la epilepsia. Se sintetizaron unos cientos de estas moléculas durante varios años y se probaron fenotípicamente en un modelo de enfermedad de la epilepsia realizado en ratas. Se encontró que la N-bencil-2-acetamido-3-metoxipropionamida era altamente eficaz en este modelo, con la actividad biológica rastreada específicamente a su enantiómero R. Este compuesto se convertiría en Lacosamida después de obtener la licencia de Schwarz Pharma, que completó su desarrollo clínico preclínico y temprano. Después de la compra de Schwarz Pharma en 2006, UCB completó el programa de desarrollo clínico y obtuvo la aprobación de comercialización para Lacosamide. Su mecanismo de acción preciso se desconocía en el momento de la aprobación, y los objetivos exactos de aminoácidos involucrados siguen siendo inciertos hasta el día de hoy.
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó la Solicitud de Nuevo Medicamento de UCB para lacosamida a partir del 29 de noviembre de 2007, comenzando el proceso de aprobación para el medicamento. UCB también solicitó la aprobación de comercialización en la Unión Europea (UE); la Agencia Europea de Medicamentos aceptó la solicitud de comercialización para su revisión en mayo de 2007.
El fármaco fue aprobado en la UE el 3 de septiembre de 2008. Fue aprobado en los EE. UU. El 29 de octubre de 2008. La liberación de lacosamida se retrasó debido a una objeción sobre su colocación en el anexo V de la Ley de Sustancias Controladas . La FDA emitió su regla final de colocación en el Anexo V el 22 de junio de 2009.
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Lacosamida es la DCI . Anteriormente se conocía como erlosamida, harkeroside, SPM-927 o ADD-234037.
Nombres de marca
La lacosamida se comercializa con la marca Vimpat.
En Pakistán , The Searle Company Limited lo comercializa como Lacolit.
Referencias
Otras lecturas
- Dean L (2018). "Terapia de lacosamida y genotipo CYP2C19" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 29671994 . ID de estantería: NBK493589.
enlaces externos
- "Lacosamida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.