Desmetilación - Demethylation

La desmetilación es el proceso químico que resulta en la eliminación de un grupo metilo (CH 3 ) de una molécula. Una forma común de desmetilación es el reemplazo de un grupo metilo por un átomo de hidrógeno, lo que resulta en una pérdida neta de un carbono y dos átomos de hidrógeno.

La contraparte de la desmetilación es la metilación .

En bioquímica

En los sistemas bioquímicos , el proceso de desmetilación es catalizado por desmetilasas . Estas enzimas oxidan los grupos N-metilo, que se encuentran en las histonas y en algunas formas de ADN:

R 2 N-CH 3 + O → R 2 N-H + CH 2 O

Una de estas familias de enzimas oxidativas es el citocromo P450 . Las hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato son activas para la desmetilación del ADN, operando por una vía similar. Estas reacciones aprovechan el enlace CH débil adyacente a las aminas.

La conversión de 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina por la enzima TET más a-cetoglutarato y Fe (II)

En particular, las 5-metilcitosinas en el ADN pueden desmetilarse mediante enzimas TET como se ilustra en la Figura. Durante la embriogénesis en el ratón, aproximadamente 20 millones de 5-metilcitosinas se desmetilan en un período de seis horas justo después de la fertilización de un óvulo por un espermatozoide para formar un cigoto. Las enzimas TET son dioxigenasas de la familia de las hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato . Una enzima TET es una dioxigenasa dependiente de alfa-cetoglutarato (α-KG) que cataliza una reacción de oxidación incorporando un solo átomo de oxígeno del oxígeno molecular (O 2 ) en su sustrato, 5-metilcitosina en el ADN (5mC), para producir el producto. 5-hidroximetilcitosina en ADN. Esta conversión se combina con la oxidación del cosustrato α-KG a succinato y dióxido de carbono (ver Figura).

El primer paso implica la unión de α-KG y 5-metilcitosina al sitio activo de la enzima TET. Cada una de las enzimas TET alberga un dominio catalítico central con un pliegue de hélice β bicatenaria que contiene los residuos de unión a metales cruciales que se encuentran en la familia de oxigenasas dependientes de Fe (II) / α-KG. Las coordenadas α-KG como un ligando bidentado (conectado en dos puntos) a Fe (II) (ver Figura), mientras que el 5mC se mantiene por una fuerza no covalente en las proximidades. El sitio activo de TET contiene un motivo de tríada altamente conservado, en el que el Fe (II) catalíticamente esencial está retenido por dos residuos de histidina y un residuo de ácido aspártico (ver Figura). La tríada se une a una cara del centro de Fe, dejando tres sitios lábiles disponibles para unirse a α-KG y O 2 (ver Figura). TET actúa entonces para convertir 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina mientras α-cetoglutarato se convierte a succinato y CO 2 .

Química Inorgánica

División de éteres metílicos

La desmetilación se refiere a menudo a la escisión de éteres, especialmente aril éteres, aunque hay algunas excepciones, por ejemplo, cf. " desipramina ".

Los arilmetiléteres están presentes en la lignina y en muchos compuestos derivados. La desmetilación de estos materiales ha sido objeto de mucho esfuerzo. La reacción normalmente requiere condiciones adversas o reactivos agresivos. Por ejemplo, el éter metílico de la vainillina se puede eliminar calentando cerca de 250 ° C con una base fuerte. Los nucleófilos más fuertes, como los diorganofosfuros (LiPPh 2 ), también escinden los éteres de arilo en condiciones más suaves. Otros nucleófilos fuertes que se han empleado incluyen sales de tiolatos como EtSNa.

También se pueden utilizar condiciones ácidas. Históricamente, los arilmetiléteres, incluidos los productos naturales como la codeína ( O -metilmorfina), se han desmetilado calentando la sustancia en clorhidrato de piridina fundido (pf 144 ° C) de 180 a 220 ° C, a veces con un exceso de cloruro de hidrógeno, en un proceso conocido como escisión del éter Zeisel-Prey . El análisis cuantitativo de los éteres metílicos aromáticos se puede realizar mediante la determinación argentométrica del cloruro de N -metilpiridinio formado. El mecanismo de esta reacción comienza con la transferencia de protones del ion piridinio al aril metil éter, un paso muy desfavorable ( K < 10-11 ) que explica las duras condiciones requeridas, dada la acidez mucho más débil del piridinio (p K a = 5,2 ) en comparación con el aril metil éter protonado (un ion arilmetiloxonio, p K a = –6,7 para arilo = Ph). Esto es seguido por el ataque S N 2 del ion arilmetiloxonio en el grupo metilo por el ion cloruro o piridina (dependiendo del sustrato) para dar el fenol libre y, finalmente, cloruro de N -metilpiridinio, ya sea directamente o por transferencia de metilo posterior desde cloruro de metilo a piridina.

Prey ether cleavage.png

Otro método clásico (pero de nuevo, severo) para la eliminación del grupo metilo de un aril metil éter es calentar el éter a reflujo en una solución de bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno en ácido acético (pe 118 ° C) o bromhídrico concentrado o ácido yodhídrico. La escisión de los éteres por el ácido bromhídrico o yodhídrico se produce mediante un mecanismo muy similar, en el que el HBr o HI muy ácido sirve para protonar el éter, seguido del desplazamiento por bromuro o yoduro, ambos excelentes nucleófilos. Un conjunto de condiciones ligeramente más suave utiliza yoduro de ciclohexilo (CyI, 10,0 equiv.) En N , N -dimetilformamida para generar una pequeña cantidad de yoduro de hidrógeno in situ . El tribromuro de boro , que se puede utilizar a temperatura ambiente o inferior, es un reactivo más especializado para la desmetilación de aril metil éteres. El mecanismo del producto de desalquilación de éter a través de la formación reversible inicial de un Lewis aducto de ácido-base entre el fuertemente ácida Lewis BBr 3 y el éter de base Lewis. Este aducto de Lewis puede disociarse reversiblemente para dar un catión dibromoboril oxonio y Br - . La ruptura del enlace éter se produce a través del ataque nucleofílico subsiguiente sobre la especie de oxonio por parte de Br - para producir un ariloxidibromoborano y bromuro de metilo. Una vez completada la reacción, el fenol se libera junto con ácido bórico (H 3 BO 3 ) y ácido bromhídrico (HBr acuoso) tras la hidrólisis del derivado de dibromoborano durante el tratamiento acuoso.

BBr3demetilación.png

Los ésteres metílicos también son susceptibles a la desmetilación, que generalmente se logra mediante saponificación . Son abundantes las desmetilaciones altamente especializadas como la descarboxilación de Krapcho :

Reacción de Krapcho.svg

Se calentó una mezcla de anetol, KOH y alcohol en un autoclave. Aunque el producto de esta reacción fue el Anol esperado , Charles Dodds también descubrió un producto de dimerización altamente reactivo en las aguas madres llamado Dianol .

N- desmetilación

La N- desmetilación de 3 ° aminas se realiza mediante la reacción de von Braun , que utiliza BrCN como reactivo para dar los derivados nor- correspondientes . Se desarrolló una variación moderna de la reacción de Von Braun en la que el BrCN fue reemplazado por cloroformiato de etilo . La preparación de Paxil a partir de arecolina es una aplicación de esta reacción, así como la síntesis de GSK-372,475 , por ejemplo.

Ver también

Referencias