Receptor de Kainato - Kainate receptor

Los receptores de kainato , o receptores de ácido kaínico ( KAR ), son receptores ionotrópicos que responden al neurotransmisor glutamato . Fueron identificados por primera vez como un tipo de receptor distinto a través de su activación selectiva por el agonista kainato , un fármaco aislado por primera vez del alga Digenea simplex. Se han clasificado tradicionalmente como un receptor de tipo no NMDA , junto con el receptor AMPA . Los KAR son menos conocidos que los receptores AMPA y NMDA , los otros receptores ionotrópicos de glutamato . Los receptores postsinápticos de kainato están implicados en la neurotransmisión excitadora . Los receptores presinápticos de cainato se han implicado en la neurotransmisión inhibitoria al modular la liberación del neurotransmisor inhibidor GABA a través de un mecanismo presináptico.

Estructura

Hay cinco tipos de subunidades del receptor de kainato, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) y KA2 ( GRIK5 ), que son similares a las subunidades del receptor AMPA y NMDA y se pueden organizar de diferentes formas para formar un tetrámero , un receptor de cuatro subunidades. GluR 5-7 puede formar homómeros (por ejemplo, un receptor compuesto en su totalidad por GluR5) y heterómeros (por ejemplo, un receptor compuesto por GluR 5 y GluR 6 ), sin embargo, KA1 y KA2 solo pueden formar receptores funcionales al combinarse con uno de los Subunidades de GluR 5-7 .

Desde 2009, las subunidades del receptor de kainato se han renombrado para corresponder con el nombre de su gen. Por lo tanto, GluR5-7 ahora son GluK1-3 y KA1 y KA2 son GluK4 y GluK5, respectivamente.

Cada subunidad KAR comienza con un dominio N-terminal extracelular de 400 residuos, que juega un papel clave en el ensamblaje, seguido por el primer segmento de la hendidura de unión al neurotransmisor, llamado S1. Este segmento luego pasa a través de la membrana celular , formando la primera de las tres regiones que atraviesan la membrana, M1. Luego, el segmento M2 comienza en la cara citoplasmática de la membrana, empuja hacia la membrana celular aproximadamente a la mitad y luego regresa al citoplasma. Este segmento, denominado "bucle p", determina la permeabilidad al calcio del receptor. M2 se convierte en M3, otro segmento transmembrana que emerge en la cara extracelular para completar el sitio de unión del neurotransmisor (una porción llamada S2). M4 comienza extracelularmente y pasa nuevamente a través de la membrana hacia el citoplasma, formando el C-terminal de la proteína.

Las diferencias en la bolsa de unión del ligando permiten el desarrollo de agonistas y antagonistas del receptor de kainato selectivos de subunidades moderadas.

Conductancia

El canal de iones formado por los receptores de kainato es permeable a los iones de sodio y potasio . La conductancia de un solo canal de los canales del receptor de kainato es similar a la de los canales AMPA, a aproximadamente 20 pS . Sin embargo, los tiempos de subida y bajada de los potenciales postsinápticos generados por los KAR son más lentos que los de los potenciales postsinápticos AMPA. Su permeabilidad al Ca 2+ suele ser muy leve, pero varía con las subunidades y la edición de ARN en la punta del bucle p.

Funciones de KAR conocidas en neuronas


Heterómeros

Muchos receptores de kainato parecen existir como heterómeros. Las subunidades de 'alta afinidad' GluK4 y GluK5 solo pueden formar canales funcionales como heterómeros con subunidades de 'baja afinidad' (GluK1-3).

Roles

Los receptores de kainato tienen acciones presinápticas y postsinápticas. Tienen una distribución algo más limitada en el cerebro que los receptores AMPA y NMDA , y su función está menos definida. El ácido caínico convulsivo induce convulsiones, en parte, mediante la activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y probablemente también a través de los receptores AMPA La activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK1 también puede inducir convulsiones, pero la eliminación de esta subunidad no reduce la susceptibilidad a las convulsiones al kainato o en otros modelos de convulsiones. La eliminación de GluK1 o GluK2 no altera la epileptogénesis avivada ni la expresión de las convulsiones avivadas.

Una investigación reciente a través de la sujeción de voltaje ha demostrado que los receptores de kainato tienen más que un papel ionotrópico (o que cambia directamente la conductividad de una membrana) en las neuronas. El metabotrópico (o indirecta a través de vías de proteínas secundarias) efecto ha sido verificado a través de muchas proteínas accesorias y sostenida corriente a través de cascadas de G-proteína . Queda por encontrar el vínculo específico de esta vía, así como la explicación de por qué la polarización y distribución de los KAR varía tanto entre las neuronas y las regiones del cerebro. Se ha demostrado que las proteínas estimulan los receptores y ayudan a explicar el papel de KAR en la maduración de los circuitos neuronales durante el desarrollo .

Una de las conexiones y funciones más importantes que se ha demostrado que tienen los receptores de kainato es la de varias enfermedades y afecciones neurológicas. La expresión y distribución de KAR ha mostrado un vínculo con la esquizofrenia , la depresión , el autismo , el síndrome de Huntington , el trastorno bipolar y la epilepsia, entre otros. La mayoría proviene de mutaciones de GluK1-5. La causalidad no está clara y es objeto de más investigación.

Plasticidad

A diferencia de los receptores AMPA, los receptores de kainato juegan solo un papel menor en la señalización en las sinapsis . Los receptores de kainato tienen un papel sutil en la plasticidad sináptica , lo que afecta la probabilidad de que la célula postsináptica se dispare en respuesta a una estimulación futura. La activación de los receptores de kainato en la célula presináptica puede afectar la cantidad de neurotransmisores que se liberan. Este efecto puede ocurrir rápidamente y durar mucho tiempo, y los efectos de la estimulación repetitiva de los KAR pueden ser aditivos con el tiempo.

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Ver también

Referencias

enlaces externos