Epigenética del comportamiento - Behavioral epigenetics

La epigenética conductual es el campo de estudio que examina el papel de la epigenética en la configuración del comportamiento animal (incluido el humano ) . Busca explicar cómo la crianza da forma a la naturaleza, donde la naturaleza se refiere a la herencia biológica y la crianza se refiere a prácticamente todo lo que ocurre durante la vida (por ejemplo, la experiencia social, la dieta y la nutrición y la exposición a toxinas). La epigenética del comportamiento intenta proporcionar un marco para comprender cómo la expresión de los genes se ve influenciada por las experiencias y el entorno para producir diferencias individuales en el comportamiento , la cognición , la personalidad y la salud mental .

La regulación de genes epigenéticos implica cambios distintos de la secuencia del ADN e incluye cambios en las histonas (proteínas alrededor de las cuales se envuelve el ADN ) y la metilación del ADN . Estos cambios epigenéticos pueden influir en el crecimiento de neuronas en el cerebro en desarrollo, así como modificar la actividad de las neuronas en el cerebro adulto. Juntos, estos cambios epigenéticos en la estructura y función de las neuronas pueden tener una influencia marcada en el comportamiento de un organismo.

Fondo

En biología , y específicamente en genética , la epigenética es el estudio de cambios hereditarios en la actividad genética que no son causados ​​por cambios en la secuencia del ADN ; el término también puede usarse para describir el estudio de alteraciones estables a largo plazo en el potencial transcripcional de una célula que no son necesariamente heredables.

Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas , cada una de las cuales altera la forma en que se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente . La expresión génica se puede controlar mediante la acción de proteínas represoras que se unen a regiones silenciadoras del ADN.

Las modificaciones del epigenoma no alteran el ADN.

La metilación del ADN "apaga" un gen - da como resultado la incapacidad de leer la información genética del ADN; la eliminación de la etiqueta de metilo puede volver a "encender" el gen.

La modificación de histonas cambia la forma en que el ADN se empaqueta en los cromosomas. Estos cambios afectan la forma en que se expresan los genes.

La epigenética tiene una fuerte influencia en el desarrollo de un organismo y puede alterar la expresión de rasgos individuales. Los cambios epigenéticos ocurren no solo en el feto en desarrollo, sino también en individuos a lo largo de la vida humana. Debido a que algunas modificaciones epigenéticas pueden transmitirse de una generación a la siguiente, las generaciones posteriores pueden verse afectadas por los cambios epigenéticos que tuvieron lugar en los padres.

Descubrimiento

El primer ejemplo documentado de la epigenética que afecta el comportamiento fue proporcionado por Michael Meaney y Moshe Szyf . Mientras trabajaban en la Universidad McGill en Montreal en 2004, descubrieron que el tipo y la cantidad de crianza que proporciona una rata madre en las primeras semanas de la infancia de la rata determina cómo responde esa rata al estrés más adelante en la vida. Esta sensibilidad al estrés se relacionó con una regulación a la baja en la expresión del receptor de glucocorticoides en el cerebro. A su vez, se encontró que esta regulación a la baja era una consecuencia del grado de metilación en la región promotora del gen del receptor de glucocorticoides . Inmediatamente después del nacimiento, Meaney y Szyf encontraron que los grupos metilo reprimen el gen del receptor de glucocorticoides en todas las crías de rata, lo que hace que el gen sea incapaz de desenrollarse de la histona para ser transcrito, lo que provoca una disminución de la respuesta al estrés. Se descubrió que los comportamientos de crianza de la rata madre estimulan la activación de las vías de señalización del estrés que eliminan los grupos metilo del ADN. Esto libera el gen fuertemente enrollado, exponiéndolo a la transcripción. El gen de los glucocorticoides se activa, lo que reduce la respuesta al estrés. Los cachorros de rata que reciben una educación menos cariñosa son más sensibles al estrés a lo largo de su vida.

Este trabajo pionero en roedores ha sido difícil de replicar en humanos debido a la falta general de disponibilidad de tejido cerebral humano para medir los cambios epigenéticos.

Investigación sobre epigenética en psicología

Ansiedad y asunción de riesgos

Los gemelos monocigóticos son gemelos idénticos. Los estudios de gemelos ayudan a revelar diferencias epigenéticas relacionadas con varios aspectos de la psicología.

En un pequeño estudio clínico en humanos publicado en 2008, las diferencias epigenéticas se relacionaron con diferencias en la toma de riesgos y las reacciones al estrés en gemelos monocigóticos . El estudio identificó gemelos con diferentes trayectorias de vida, en los que uno de los gemelos mostraba comportamientos de riesgo y el otro mostraba comportamientos de aversión al riesgo. Las diferencias epigenéticas en la metilación del ADN de las islas CpG próximas al gen DLX1 se correlacionaron con el comportamiento diferente. Los autores del estudio de gemelos señalaron que a pesar de las asociaciones entre los marcadores epigenéticos y las diferencias en los rasgos de personalidad, la epigenética no puede predecir procesos complejos de toma de decisiones como la selección de carrera.

Estrés

El eje suprarrenal hipofisario hipotalámico está involucrado en la respuesta al estrés humano .

Los estudios en animales y humanos han encontrado correlaciones entre el cuidado deficiente durante la infancia y los cambios epigenéticos que se correlacionan con las deficiencias a largo plazo que resultan de la negligencia.

Los estudios en ratas han demostrado correlaciones entre el cuidado materno en términos del lamido de las crías por parte de los padres y los cambios epigenéticos. Un alto nivel de lamido da como resultado una reducción a largo plazo de la respuesta al estrés medida de forma conductual y bioquímica en elementos del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). Además, se encontró una disminución de la metilación del ADN del gen del receptor de glucocorticoides en la descendencia que experimentó un alto nivel de lamido; el receptor de glucorticoides juega un papel clave en la regulación del HPA. Lo contrario se encuentra en las crías que experimentaron bajos niveles de lamido, y cuando se cambia a las crías, los cambios epigenéticos se invierten. Esta investigación proporciona evidencia de un mecanismo epigenético subyacente. El apoyo adicional proviene de experimentos con la misma configuración, utilizando medicamentos que pueden aumentar o disminuir la metilación. Finalmente, las variaciones epigenéticas en el cuidado parental pueden transmitirse de una generación a la siguiente, de la madre a la descendencia femenina. Las crías femeninas que recibieron mayor cuidado de los padres (es decir, lamiendo mucho) se convirtieron en madres que se dedicaron a lamer mucho y las crías que recibieron menos lamidas se convirtieron en madres que se dedicaron a lamer menos.

En humanos, un pequeño estudio de investigación clínica mostró la relación entre la exposición prenatal al estado de ánimo materno y la expresión genética, lo que resulta en una mayor reactividad al estrés en la descendencia. Se examinaron tres grupos de bebés: los nacidos de madres medicadas para la depresión con inhibidores de la recaptación de serotonina ; los nacidos de madres deprimidas que no reciben tratamiento para la depresión; y los nacidos de madres no deprimidas. La exposición prenatal al estado de ánimo depresivo / ansioso se asoció con un aumento de la metilación del ADN en el gen del receptor de glucocorticoides y con un aumento de la reactividad al estrés del eje HPA. Los hallazgos fueron independientes de si las madres estaban recibiendo tratamiento farmacéutico para la depresión.

Investigaciones recientes también han demostrado la relación de la metilación del receptor de glucocorticoides materno y la actividad neural materna en respuesta a las interacciones madre-hijo en video. El seguimiento longitudinal de esos bebés será importante para comprender el impacto de la atención temprana en esta población de alto riesgo en la epigenética y el comportamiento de los niños.

Cognición

Aprendizaje y Memoria

Una revisión de 2010 analiza el papel de la metilación del ADN en la formación y el almacenamiento de la memoria, pero los mecanismos precisos que involucran la función neuronal, la memoria y la reversión de la metilación siguen sin estar claros.

Los estudios en roedores han encontrado que el medio ambiente influye en los cambios epigenéticos relacionados con la cognición , en términos de aprendizaje y memoria; el enriquecimiento ambiental se correlacionó con un aumento de la acetilación de histonas , y la verificación mediante la administración de inhibidores de histona desacetilasa indujo el brote de dendritas, un mayor número de sinapsis y restableció el comportamiento de aprendizaje y el acceso a recuerdos a largo plazo. La investigación también ha relacionado el aprendizaje y la formación de la memoria a largo plazo con cambios epigenéticos reversibles en el hipocampo y la corteza en animales con cerebros no dañados y de funcionamiento normal. En estudios en humanos, los cerebros post-mortem de pacientes con Alzheimer muestran niveles aumentados de histona desacetilasa.

Psicopatología y salud mental

Drogadicción

Cascada de señalización en el núcleo accumbens que resulta en adicción a psicoestimulantes v t mi Nota: el texto en color contiene enlaces a artículos. Poro nuclear Membrana nuclear Membrana de plasma Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i / o C.A. acampar acampar PKA Leva CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Este diagrama muestra los eventos de señalización en el centro de recompensa del cerebro que son inducidos por la exposición crónica a altas dosis de psicoestimulantes que aumentan la concentración de dopamina sináptica, como anfetamina , metanfetamina y fenetilamina . Después de la co-liberación presináptica de dopamina y glutamato por dichos psicoestimulantes, los receptores postsinápticos para estos neurotransmisores desencadenan eventos de señalización interna a través de una vía dependiente de cAMP y una vía dependiente de calcio que finalmente resultan en un aumento de la fosforilación de CREB . CREB fosforilado aumenta los niveles de ΔFosB, que a su vez reprime el gen c-Fos con la ayuda de correpresores ; La represión de c-Fos actúa como un interruptor molecular que permite la acumulación de ΔFosB en la neurona. Una forma muy estable (fosforilada) de ΔFosB, que persiste en las neuronas durante 1 a 2  meses, se acumula lentamente después de la exposición repetida a altas dosis de estimulantes a través de este proceso. ΔFosB funciona como "una de las proteínas de control maestro" que produce cambios estructurales relacionados con la adicción en el cerebro , y con la suficiente acumulación, con la ayuda de sus objetivos posteriores (p. Ej., Factor nuclear kappa B ), induce un estado adictivo.

Las influencias ambientales y epigenéticas parecen trabajar juntas para aumentar el riesgo de adicción . Por ejemplo, se ha demostrado que el estrés ambiental aumenta el riesgo de abuso de sustancias . En un intento por hacer frente al estrés, el alcohol y las drogas pueden utilizarse como escape. Sin embargo, una vez que comienza el abuso de sustancias, las alteraciones epigenéticas pueden exacerbar aún más los cambios biológicos y de comportamiento asociados con la adicción.

Incluso el abuso de sustancias a corto plazo puede producir cambios epigenéticos duraderos en el cerebro de los roedores, a través de la metilación del ADN y la modificación de histonas. Se han observado modificaciones epigenéticas en estudios en roedores con etanol , nicotina , cocaína , anfetamina , metanfetamina y opiáceos . Específicamente, estos cambios epigenéticos modifican la expresión génica, lo que a su vez aumenta la vulnerabilidad de un individuo a sufrir una sobredosis repetida de sustancias en el futuro. A su vez, el aumento del abuso de sustancias da como resultado cambios epigenéticos aún mayores en varios componentes del sistema de recompensa de un roedor (p. Ej., En el núcleo accumbens ). Por lo tanto, surge un ciclo en el que los cambios en áreas del sistema de recompensa contribuyen a los cambios neuronales y de comportamiento de larga duración asociados con una mayor probabilidad de adicción, el mantenimiento de la adicción y la recaída . En los seres humanos, se ha demostrado que el consumo de alcohol produce cambios epigenéticos que contribuyen al aumento del deseo por el alcohol. Como tal, las modificaciones epigenéticas pueden desempeñar un papel en la progresión desde la ingesta controlada hasta la pérdida del control del consumo de alcohol. Estas alteraciones pueden ser a largo plazo, como se evidencia en fumadores que aún poseen cambios epigenéticos relacionados con la nicotina diez años después del cese . Por lo tanto, las modificaciones epigenéticas pueden explicar algunos de los cambios de comportamiento generalmente asociados con la adicción. Estos incluyen: hábitos repetitivos que aumentan el riesgo de enfermedad y problemas personales y sociales; necesidad de gratificación inmediata ; altas tasas de recaída después del tratamiento; y la sensación de pérdida de control.

La evidencia de cambios epigenéticos relacionados proviene de estudios en humanos que involucran el abuso de alcohol, nicotina y opiáceos. La evidencia de cambios epigenéticos derivados del abuso de anfetaminas y cocaína se deriva de estudios en animales. En los animales, también se ha demostrado que los cambios epigenéticos relacionados con las drogas en los padres afectan negativamente a la descendencia en términos de memoria de trabajo espacial más pobre , disminución de la atención y disminución del volumen cerebral .

Trastornos alimentarios y obesidad

Los cambios epigenéticos pueden ayudar a facilitar el desarrollo y mantenimiento de los trastornos alimentarios a través de influencias en el entorno temprano y durante toda la vida. Los cambios epigenéticos prenatales debidos al estrés, el comportamiento y la dieta de la madre pueden predisponer posteriormente a la descendencia a un aumento persistente de la ansiedad y los trastornos de ansiedad . Estos problemas de ansiedad pueden precipitar la aparición de trastornos alimentarios y obesidad , y persistir incluso después de la recuperación de los trastornos alimentarios.

Las diferencias epigenéticas que se acumulan a lo largo de la vida pueden explicar las diferencias incongruentes en los trastornos alimentarios que se observan en los gemelos monocigóticos. En la pubertad , las hormonas sexuales pueden ejercer cambios epigenéticos (a través de la metilación del ADN) en la expresión génica, lo que explica tasas más altas de trastornos alimentarios en los hombres en comparación con las mujeres. En general, la epigenética contribuye a conductas de autocontrol persistentes y no reguladas relacionadas con la necesidad de atracones .

Esquizofrenia

Los cambios epigenéticos que incluyen la hipometilación de genes glutamatérgicos (es decir, el gen de la subunidad del receptor de NMDA NR3B y el promotor del gen de la subunidad del receptor de AMPA GRIA2 ) en los cerebros humanos post mortem de los esquizofrénicos están asociados con niveles elevados del neurotransmisor glutamato . Dado que el glutamato es el neurotransmisor excitador rápido más frecuente, los niveles elevados pueden provocar episodios psicóticos relacionados con la esquizofrenia . Se han detectado cambios epigenéticos que afectan a un mayor número de genes en hombres con esquizofrenia en comparación con mujeres con la enfermedad.

Los estudios de población han establecido una fuerte asociación que vincula la esquizofrenia en los niños nacidos de padres mayores. Específicamente, los niños nacidos de padres mayores de 35 años tienen hasta tres veces más probabilidades de desarrollar esquizofrenia. Se ha demostrado que la disfunción epigenética en los espermatozoides masculinos humanos , que afecta a numerosos genes, aumenta con la edad. Esto proporciona una posible explicación del aumento de las tasas de la enfermedad en los hombres. Con este fin, se ha demostrado que las toxinas (p. Ej., Contaminantes del aire ) aumentan la diferenciación epigenética. Los animales expuestos al aire ambiente de las acerías y las carreteras muestran cambios epigenéticos drásticos que persisten después de ser retirados de la exposición. Por lo tanto, es probable que se produzcan cambios epigenéticos similares en los padres humanos mayores. Los estudios sobre la esquizofrenia proporcionan evidencia de que el debate entre la naturaleza y la crianza en el campo de la psicopatología debe reevaluarse para adaptarse al concepto de que los genes y el medio ambiente funcionan en conjunto. Como tal, se han propuesto muchos otros factores ambientales (p. Ej., Deficiencias nutricionales y consumo de cannabis ) para aumentar la susceptibilidad de trastornos psicóticos como la esquizofrenia a través de la epigenética.

Trastorno bipolar

La evidencia de modificaciones epigenéticas para el trastorno bipolar no está clara. Un estudio encontró hipometilación de un gen promotor de una enzima del lóbulo prefrontal (es decir, catecol-O-metil transferasa unida a la membrana , o COMT) en muestras de cerebro post-mortem de individuos con trastorno bipolar. COMT es una enzima que metaboliza la dopamina en la sinapsis . Estos hallazgos sugieren que la hipometilación del promotor da como resultado una sobreexpresión de la enzima. A su vez, esto da como resultado una mayor degradación de los niveles de dopamina en el cerebro. Estos hallazgos proporcionan evidencia de que la modificación epigenética en el lóbulo prefrontal es un factor de riesgo para el trastorno bipolar. Sin embargo, un segundo estudio no encontró diferencias epigenéticas en cerebros post-mortem de individuos bipolares.

Trastorno depresivo mayor

Las causas del trastorno depresivo mayor (TDM) no se conocen bien desde la perspectiva de la neurociencia . Los cambios epigenéticos que conducen a cambios en la expresión del receptor de glucocorticoides y su efecto sobre el sistema de estrés HPA discutido anteriormente, también se han aplicado a los intentos de comprender el TDM.

Gran parte del trabajo en modelos animales se ha centrado en la regulación negativa indirecta del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) mediante la sobreactivación del eje del estrés. Los estudios en varios modelos de depresión en roedores, que a menudo implican la inducción de estrés, también han encontrado una modulación epigenética directa del BDNF.

Psicopatía

La epigenética puede ser relevante para aspectos del comportamiento psicopático a través de la metilación y la modificación de histonas. Estos procesos son hereditarios, pero también pueden verse influenciados por factores ambientales como el tabaquismo y el abuso. La epigenética puede ser uno de los mecanismos a través de los cuales el medio ambiente puede afectar la expresión del genoma. Los estudios también han relacionado la metilación de genes asociados con la dependencia de la nicotina y el alcohol en las mujeres, el TDAH y el abuso de drogas. Es probable que tanto la regulación epigenética como el perfil de metilación jueguen un papel cada vez más importante en el estudio del juego entre el medio ambiente y la genética de los psicópatas.

Suicidio

Un estudio de los cerebros de 24 víctimas de suicidio, 12 de las cuales tenían antecedentes de abuso infantil y 12 que no, encontró niveles reducidos de receptor de glucocorticoides en víctimas de abuso infantil y cambios epigenéticos asociados.

Insectos sociales

Varios estudios han indicado que la metilación de la citosina del ADN está relacionada con el comportamiento social de los insectos, como las abejas y las hormigas. En las abejas, cuando la abeja nodriza cambia de sus tareas dentro de la colmena a buscar comida, las marcas de metilación de la citosina están cambiando. Cuando una abeja recolectora se invirtió para realizar tareas de enfermera, las marcas de metilación de citosina también se invirtieron. Derribar el DNMT3 en las larvas cambió el fenotipo de la trabajadora a una reina. La reina y la obrera son dos castas distintas con morfología, comportamiento y fisiología diferentes. Los estudios sobre el silenciamiento de DNMT3 también indicaron que la metilación del ADN puede regular el empalme alternativo de genes y la maduración del pre-ARNm.

Limitaciones y dirección futura

Muchos investigadores aportan información al Consorcio del Epigenoma Humano . El objetivo de la investigación futura es reprogramar los cambios epigenéticos para ayudar con la adicción, las enfermedades mentales, los cambios relacionados con la edad, el deterioro de la memoria y otros problemas. Sin embargo, el gran volumen de datos basados ​​en consorcios dificulta el análisis. La mayoría de los estudios también se centran en un gen. En realidad, es probable que muchos genes y las interacciones entre ellos contribuyan a las diferencias individuales en la personalidad, el comportamiento y la salud. Como los científicos sociales a menudo trabajan con muchas variables, determinar el número de genes afectados también plantea desafíos metodológicos. Se ha abogado por una mayor colaboración entre investigadores médicos, genetistas y científicos sociales para aumentar el conocimiento en este campo de estudio.

El acceso limitado al tejido cerebral humano plantea un desafío para la realización de investigaciones en humanos. Sin saber aún si los cambios epigenéticos en la sangre y los tejidos (no cerebrales) son paralelos a las modificaciones en el cerebro, se confía aún más en la investigación del cerebro. Aunque algunos estudios epigenéticos han traducido los hallazgos de los animales a los humanos, algunos investigadores advierten sobre la extrapolación de los estudios con animales a los humanos. Un punto de vista señala que cuando los estudios en animales no consideran cómo los componentes subcelulares y celulares, los órganos y todo el individuo interactúan con las influencias del medio ambiente, los resultados son demasiado reductores para explicar el comportamiento.

Algunos investigadores señalan que las perspectivas epigenéticas probablemente se incorporarán a los tratamientos farmacológicos. Otros advierten que se necesita más investigación, ya que se sabe que los medicamentos modifican la actividad de múltiples genes y, por lo tanto, pueden causar efectos secundarios graves. Sin embargo, el objetivo final es encontrar patrones de cambios epigenéticos que puedan apuntar para tratar enfermedades mentales y revertir los efectos de los factores estresantes de la niñez, por ejemplo. Si estos patrones tratables finalmente se establecen bien, la incapacidad de acceder a los cerebros de los seres humanos vivos para identificarlos representa un obstáculo para el tratamiento farmacológico. La investigación futura también puede centrarse en los cambios epigenéticos que median el impacto de la psicoterapia en la personalidad y el comportamiento.

La mayor parte de la investigación epigenética es correlacional; simplemente establece asociaciones. Es necesaria más investigación experimental para ayudar a establecer la causalidad. La falta de recursos también ha limitado el número de estudios intergeneracionales. Por lo tanto, avanzar en estudios longitudinales y multigeneracionales, dependientes de la experiencia, será fundamental para comprender mejor el papel de la epigenética en psicología.

Ver también

• Genética del comportamiento
• Neurociencia del comportamiento
• Epigenética de la ansiedad y los trastornos relacionados con el estrés.
• Neurociencia evolutiva
• Neurociencia
• Psicología de la personalidad

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos