Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina - Selective serotonin reuptake inhibitor

Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
Clase de droga
Serotonina , el neurotransmisor que participa en el mecanismo de acción de los ISRS.
Identificadores de clase
Sinónimos	Inhibidores de la recaptación de serotonina específicos, antidepresivos serotoninérgicos
Usar	Trastorno depresivo mayor , trastornos de ansiedad.
Código ATC	N06AB
Objetivo biológico	Transportador de serotonina
Datos clinicos
Drugs.com	Clases de drogas
Informes de los consumidores	Medicamentos Best Buy
enlaces externos
Malla	D017367
En Wikidata

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( ISRS ) son una clase de fármacos que normalmente se utilizan como antidepresivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y otras afecciones psicológicas.

Los ISRS aumentan el nivel extracelular del neurotransmisor serotonina al limitar su reabsorción (recaptación) en la célula presináptica . Tienen diversos grados de selectividad por los otros transportadores de monoamina , con ISRS puros que tienen una fuerte afinidad por el transportador de serotonina y solo una afinidad débil por los transportadores de norepinefrina y dopamina .

Los ISRS son los antidepresivos más recetados en muchos países. La eficacia de los ISRS en casos leves o moderados de depresión ha sido cuestionada y puede verse superada por los efectos secundarios, especialmente en las poblaciones de adolescentes.

Usos médicos

La principal indicación de los ISRS es el trastorno depresivo mayor ; Sin embargo, se prescriben con frecuencia para los trastornos de ansiedad , como el trastorno de ansiedad social , trastorno de ansiedad generalizada , trastorno de pánico , trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastornos de la alimentación , el dolor crónico , y, en algunos casos, para el trastorno de estrés postraumático (TEPT) . También se utilizan con frecuencia para tratar el trastorno de despersonalización , aunque con resultados variables.

Depresión

Los antidepresivos son recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) del Reino Unido como tratamiento de primera línea de la depresión grave y para el tratamiento de la depresión leve a moderada que persiste después de medidas conservadoras como la terapia cognitiva . No recomiendan su uso rutinario en aquellos que tienen problemas de salud crónicos y depresión leve.

Ha habido controversia con respecto a la eficacia de los ISRS en el tratamiento de la depresión según su gravedad y duración.

• Dos metanálisis publicados en 2008 (Kirsch) y 2010 (Fournier) encontraron que en la depresión leve y moderada, el efecto de los ISRS es pequeño o nulo en comparación con el placebo, mientras que en la depresión muy grave el efecto de los ISRS es entre "relativamente pequeño" y "sustancial". El metanálisis de 2008 combinó 35 ensayos clínicos presentados a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) antes de la autorización de cuatro antidepresivos más nuevos (incluidos los ISRS paroxetina y fluoxetina , el antidepresivo no ISRS nefazodona y el inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) venlafaxina ). Los autores atribuyeron la relación entre la gravedad y la eficacia a una reducción del efecto placebo en pacientes gravemente deprimidos, en lugar de un aumento en el efecto de la medicación. Algunos investigadores han cuestionado la base estadística de este estudio, lo que sugiere que subestima el tamaño del efecto de los antidepresivos.
• Un metaanálisis de 2012 de fluoxetina y venlafaxina concluyó que se observaron efectos del tratamiento estadísticamente y clínicamente significativos para cada fármaco en relación con el placebo, independientemente de la gravedad de la depresión inicial; Sin embargo, algunos de los autores revelaron relaciones sustanciales con las industrias farmacéuticas.
• Una revisión sistemática de 2017 declaró que "los ISRS versus placebo parecen tener efectos estadísticamente significativos sobre los síntomas depresivos, pero la importancia clínica de estos efectos parece cuestionable y todos los ensayos tenían un alto riesgo de sesgo. Además, los ISRS versus placebo aumentan significativamente el riesgo de ambos Eventos adversos graves y no graves. Nuestros resultados muestran que los efectos nocivos de los ISRS frente al placebo para el trastorno depresivo mayor parecen superar cualquier efecto beneficioso potencialmente pequeño ". Fredrik Hieronymus y col. criticaron la revisión por ser inexacta y engañosa, pero también revelaron múltiples vínculos con las industrias farmacéuticas.

En 2018, una revisión sistemática y un metanálisis en red que comparó la eficacia y la aceptabilidad de 21 fármacos antidepresivos mostró que el escitalopram es uno de los más eficaces.

En los niños, existen preocupaciones en torno a la calidad de la evidencia sobre la importancia de los beneficios observados. Si se usa un medicamento, la fluoxetina parece ser la primera línea.

Desorden de ansiedad social

Algunos ISRS son efectivos para el trastorno de ansiedad social , aunque sus efectos sobre los síntomas no siempre son sólidos y en ocasiones se rechaza su uso en favor de las terapias psicológicas. La paroxetina fue el primer fármaco en ser aprobado para el trastorno de ansiedad social y se considera eficaz para este trastorno, posteriormente también se aprobaron la sertralina y la fluvoxamina , el escitalopram y el citalopram se usan fuera de etiqueta con una eficacia aceptable, mientras que la fluoxetina no se considera eficaz para este trastorno.

Trastorno de estrés postraumático

El PTSD es relativamente difícil de tratar y, en general, el tratamiento no es muy eficaz; Los ISRS no son una excepción. No son muy efectivos para este trastorno y solo dos ISRS están aprobados por la FDA para esta afección, la paroxetina y la sertralina. La paroxetina tiene tasas de respuesta y remisión ligeramente más altas para el TEPT que la sertralina, pero ambas no son completamente efectivas para muchos pacientes. La fluoxetina se usa fuera de la etiqueta, pero con resultados mixtos, la venlafaxina, un IRSN, se considera algo eficaz, aunque también se usa fuera de la etiqueta. La fluvoxamina, el escitalopram y el citalopram no están bien probados en este trastorno. La paroxetina sigue siendo el fármaco más adecuado para el trastorno de estrés postraumático a partir de ahora, pero con beneficios limitados.

Trastorno de ansiedad generalizada

Los ISRS son recomendados por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) que no ha respondido a medidas conservadoras como la educación y las actividades de autoayuda. El TAG es un trastorno común cuya característica central es la preocupación excesiva por una serie de eventos diferentes. Los síntomas clave incluyen ansiedad excesiva por múltiples eventos y problemas, y dificultad para controlar los pensamientos preocupantes que persisten durante al menos 6 meses.

Los antidepresivos proporcionan una reducción de moderada a moderada de la ansiedad en el TAG y son superiores al placebo en el tratamiento del TAG. La eficacia de diferentes antidepresivos es similar.

Desorden obsesivo compulsivo

En Canadá, los ISRS son un tratamiento de primera línea del trastorno obsesivo compulsivo (TOC) del adulto . En el Reino Unido, son un tratamiento de primera línea solo con deterioro funcional de moderado a grave y como tratamiento de segunda línea para aquellos con deterioro leve, aunque, a principios de 2019, esta recomendación se está revisando. En los niños, los ISRS pueden considerarse una terapia de segunda línea en aquellos con deterioro de moderado a grave, con un estrecho seguimiento de los efectos adversos psiquiátricos. Los ISRS, especialmente la fluvoxamina , que es el primero en ser aprobado por la FDA para el TOC, son eficaces en su tratamiento; los pacientes tratados con ISRS tienen aproximadamente el doble de probabilidades de responder al tratamiento que los tratados con placebo. Se ha demostrado la eficacia tanto en ensayos de tratamiento a corto plazo de 6 a 24 semanas como en ensayos de interrupción de 28 a 52 semanas de duración.

Trastorno de pánico

La paroxetina CR fue superior al placebo en la medida de resultado primaria. En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado, de 10 semanas, el escitalopram fue más eficaz que el placebo. La fluvoxamina , otro ISRS, ha mostrado resultados positivos. Sin embargo, la evidencia de su efectividad y aceptabilidad no está clara.

Trastornos de la alimentación

Los antidepresivos se recomiendan como un primer paso alternativo o adicional a los programas de autoayuda en el tratamiento de la bulimia nerviosa . Los ISRS (fluoxetina en particular) se prefieren sobre otros antidepresivos debido a su aceptabilidad, tolerabilidad y reducción superior de los síntomas en ensayos a corto plazo. La eficacia a largo plazo sigue estando mal caracterizada.

Se aplican recomendaciones similares al trastorno por atracón . Los ISRS proporcionan reducciones a corto plazo en el comportamiento de atracones, pero no se han asociado con una pérdida de peso significativa.

Los ensayos clínicos han generado resultados en su mayoría negativos para el uso de ISRS en el tratamiento de la anorexia nerviosa . Las pautas de tratamiento del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica no recomiendan el uso de ISRS en este trastorno. Los de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría señalan que los ISRS no confieren ninguna ventaja con respecto al aumento de peso, pero que pueden usarse para el tratamiento de la depresión, la ansiedad o el TOC coexistentes.

Recuperación de un accidente cerebrovascular

Los ISRS se han utilizado fuera de la etiqueta en el tratamiento de pacientes con accidente cerebrovascular , incluidos aquellos con y sin síntomas de depresión. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 2019 encontró un efecto estadísticamente significativo de los ISRS sobre la dependencia, el déficit neurológico, la depresión y la ansiedad, pero los estudios tenían un alto riesgo de sesgo. Ninguna evidencia confiable apunta a su uso rutinario para promover la recuperación después de un accidente cerebrovascular. El riesgo de trombosis se reduce porque los ISRS limitan la disponibilidad de serotonina a las plaquetas, por lo que los beneficios, como la recuperación del accidente cerebrovascular, la reducción de la coagulación aumentan, con los ISRS.

Eyaculacion precoz

Los ISRS son eficaces para el tratamiento de la eyaculación precoz. Tomar ISRS de forma crónica y diaria es más eficaz que tomarlos antes de la actividad sexual. La mayor eficacia del tratamiento cuando se toman ISRS a diario es coherente con las observaciones clínicas de que los efectos terapéuticos de los ISRS generalmente tardan varias semanas en aparecer. La disfunción sexual que va desde la disminución de la libido hasta la anorgasmia generalmente se considera un efecto secundario significativamente angustiante que puede conducir al incumplimiento en pacientes que reciben ISRS. Sin embargo, para quienes sufren de eyaculación precoz, este mismo efecto secundario se convierte en el efecto deseado .

Otros usos

Se ha descubierto que los ISRS como la sertralina son eficaces para disminuir la ira .

Efectos secundarios

Los efectos secundarios varían entre los medicamentos individuales de esta clase y pueden incluir:

• mayor riesgo de fracturas óseas
• acatisia
• ideación suicida (pensamientos suicidas ) y otros riesgos (ver más abajo)

Disfunción sexual

Los ISRS pueden causar varios tipos de disfunción sexual , como anorgasmia , disfunción eréctil , disminución de la libido , entumecimiento genital y anhedonia sexual (orgasmo sin placer). Los problemas sexuales son comunes con los ISRS. Si bien los ensayos iniciales mostraron efectos secundarios en el 5-15% de los usuarios (según los informes espontáneos de los usuarios), los estudios posteriores (basados ​​en preguntar a los pacientes directamente) han mostrado tasas de efectos secundarios del 36% al 98%. La función sexual deficiente es también una de las razones más comunes por las que las personas dejan de tomar el medicamento.

En algunos casos, los síntomas de disfunción sexual pueden persistir después de suspender los ISRS. Esta combinación de síntomas a veces se conoce como disfunción sexual post-ISRS (PSSD). El 11 de junio de 2019, el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos concluyó que existe una posible relación entre el uso de ISRS y la disfunción sexual persistente después del cese del uso. El comité ha concluido que debe añadirse a la etiqueta de los ISRS y los IRSN con respecto a este posible riesgo.

El mecanismo por el cual los ISRS pueden causar efectos secundarios sexuales no se conoce bien en 2021. La gama de posibles mecanismos incluye (1) efectos neurológicos inespecíficos (p. Ej., Sedación) que afectan globalmente el comportamiento, incluida la función sexual; (2) efectos específicos sobre los sistemas cerebrales que median la función sexual; (3) efectos específicos sobre tejidos y órganos periféricos, como el pene, que median la función sexual; y (4) efectos directos o indirectos sobre las hormonas que median la función sexual. Las estrategias de manejo incluyen: para la disfunción eréctil, la adición de un inhibidor de la PDE5 como el sildenafil ; para la disminución de la libido, posiblemente agregando o cambiando a bupropión ; y para la disfunción sexual general, cambiar a nefazodona .

Varios fármacos no ISRS no están asociados con efectos secundarios sexuales (como bupropión , mirtazapina , tianeptina , agomelatina y moclobemida ).

Varios estudios han sugerido que los ISRS pueden afectar negativamente la calidad del semen.

Si bien la trazodona (un antidepresivo con bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos ) es una causa notoria de priapismo , también se han notificado casos de priapismo con ciertos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, citalopram).

Violencia

El investigador David Healy y otros han revisado los datos disponibles, concluyendo que los ISRS aumentan los actos violentos, en adultos y niños, tanto durante la terapia como durante la abstinencia. Esta opinión también la comparten algunos grupos activistas de pacientes.

Visión

El glaucoma agudo de ángulo estrecho es el efecto secundario ocular más común e importante de los ISRS y, a menudo, se diagnostica erróneamente.

Cardíaco

Los ISRS no parecen afectar el riesgo de enfermedad coronaria (CHD) en aquellos sin un diagnóstico previo de CHD. Un gran estudio de cohortes no sugirió un aumento sustancial en el riesgo de malformaciones cardíacas atribuibles al uso de ISRS durante el primer trimestre del embarazo. Varios estudios grandes de personas sin enfermedad cardíaca preexistente conocida no han informado cambios en el electrocardiograma relacionados con el uso de ISRS. La dosis diaria máxima recomendada de citalopram y escitalopram se redujo debido a preocupaciones sobre la prolongación del intervalo QT . En sobredosis, se ha informado que la fluoxetina causa taquicardia sinusal , infarto de miocardio , ritmos de la unión y trigeminismo . Algunos autores han sugerido la monitorización electrocardiográfica en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente grave que estén tomando ISRS.

Sangrado

Los ISRS aumentan directamente el riesgo de hemorragia anormal al reducir los niveles de serotonina plaquetaria, que son esenciales para la hemostasia impulsada por las plaquetas. Los ISRS interactúan con anticoagulantes , como warfarina , y medicamentos antiplaquetarios , como aspirina . Esto incluye un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal y hemorragia posoperatoria. El riesgo relativo de hemorragia intracraneal aumenta, pero el riesgo absoluto es muy bajo. Se sabe que los ISRS causan disfunción plaquetaria. Este riesgo es mayor en quienes también toman anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y AINE (antiinflamatorios no esteroideos), así como con la coexistencia de enfermedades subyacentes como la cirrosis del hígado o insuficiencia hepática.

Riesgo de fractura

La evidencia de estudios de cohortes longitudinales, transversales y prospectivos sugiere una asociación entre el uso de ISRS en dosis terapéuticas y una disminución de la densidad mineral ósea, así como un mayor riesgo de fracturas, una relación que parece persistir incluso con la terapia adyuvante con bisfosfonatos . Sin embargo, debido a que la relación entre los ISRS y las fracturas se basa en datos de observación y no en ensayos prospectivos, el fenómeno no es definitivamente causal. También parece haber un aumento en las caídas que provocan fracturas con el uso de ISRS, lo que sugiere la necesidad de una mayor atención al riesgo de caídas en los pacientes de edad avanzada que usan el medicamento. La pérdida de densidad ósea no parece ocurrir en pacientes más jóvenes que toman ISRS.

Bruxismo

Los antidepresivos ISRS y IRSN pueden causar síndrome reversible de dolor / espasmo mandibular (aunque no es común). La buspirona parece tener éxito en el tratamiento del bruxismo en el apriete de la mandíbula inducido por ISRS / IRSN.

Síndrome de discontinuación

Los inhibidores de la recaptación de serotonina no deben suspenderse abruptamente después de una terapia prolongada y, siempre que sea posible, deben disminuirse gradualmente durante varias semanas para minimizar los síntomas relacionados con la interrupción que pueden incluir náuseas, dolor de cabeza, mareos, escalofríos, dolores corporales, parestesias, insomnio y sacudidas cerebrales . La paroxetina puede producir síntomas relacionados con la interrupción a un ritmo mayor que otros ISRS, aunque se han informado efectos cualitativamente similares para todos los ISRS. Los efectos de descontinuación parecen ser menores para la fluoxetina, quizás debido a su larga vida media y al efecto de disminución natural asociado con su lenta eliminación del cuerpo. Una estrategia para minimizar los síntomas de interrupción de los ISRS es cambiar al paciente a fluoxetina y luego disminuir e interrumpir la fluoxetina.

Síndrome serotoninérgico

El síndrome serotoninérgico generalmente es causado por el uso de dos o más fármacos serotoninérgicos , incluidos los ISRS. El síndrome serotoninérgico es una afección que puede variar de leve (más común) a mortal. Los síntomas leves pueden consistir en aumento de la frecuencia cardíaca , escalofríos, sudoración , pupilas dilatadas , mioclonías (espasmos o espasmos intermitentes), así como hiperreflejos . El uso concomitante de un ISRS o un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina para la depresión con un triptano para la migraña no parece aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico. El pronóstico en un entorno hospitalario es generalmente bueno si se diagnostica correctamente. El tratamiento consiste en suspender cualquier fármaco serotoninérgico, así como cuidados de apoyo para controlar la agitación y la hipertermia , generalmente con benzodiazepinas .

Riesgo de suicidio

Niños y adolescentes

Los metanálisis de ensayos clínicos aleatorios de corta duración han encontrado que el uso de ISRS está relacionado con un mayor riesgo de comportamiento suicida en niños y adolescentes. Por ejemplo, un análisis de 2004 de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) de ensayos clínicos en niños con trastorno depresivo mayor encontró aumentos estadísticamente significativos de los riesgos de "posibles ideas y conductas suicidas" en aproximadamente un 80%, y de agitación y hostilidad por parte de alrededor del 130%. Según la FDA, el mayor riesgo de tendencias suicidas se encuentra en el primer o segundo mes de tratamiento. El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) coloca el exceso de riesgo en las "primeras etapas del tratamiento". La Asociación Psiquiátrica Europea sitúa el exceso de riesgo en las dos primeras semanas de tratamiento y, basándose en una combinación de datos epidemiológicos, de cohorte prospectiva, afirmaciones médicas y de ensayos clínicos aleatorizados, concluye que un efecto protector domina después de este período inicial. Una revisión Cochrane de 2014 encontró que de seis a nueve meses, la ideación suicida seguía siendo mayor en los niños tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con terapia psicológica.

Una comparación reciente de agresión y hostilidad durante el tratamiento con fluoxetina con placebo en niños y adolescentes encontró que no hubo diferencias significativas entre el grupo de fluoxetina y el grupo de placebo. También hay evidencia de que las tasas más altas de prescripciones de ISRS se asocian con tasas más bajas de suicidio en los niños, aunque dado que la evidencia es correlacional , la verdadera naturaleza de la relación no está clara.

En 2004, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) del Reino Unido consideró que la fluoxetina (Prozac) era el único antidepresivo que ofrecía una relación beneficio-riesgo favorable en niños con depresión, aunque también se asoció con un ligero aumento en el riesgo de autolesión e ideación suicida. Solo dos ISRS están autorizados para su uso con niños en el Reino Unido, sertralina (Zoloft) y fluvoxamina (Luvox), y solo para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo . La fluoxetina no está autorizada para este uso.

Adultos

No está claro si los ISRS afectan el riesgo de comportamiento suicida en adultos.

• Un metaanálisis de 2005 de datos de compañías farmacéuticas no encontró evidencia de que los ISRS aumentaran el riesgo de suicidio; sin embargo, no se pueden excluir importantes efectos protectores o peligrosos.
• Una revisión de 2005 observó que los intentos de suicidio aumentan en aquellos que usan ISRS en comparación con el placebo y en comparación con las intervenciones terapéuticas distintas de los antidepresivos tricíclicos . No se detectó ninguna diferencia en el riesgo de intentos de suicidio entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos.
• Por otro lado, una revisión de 2006 sugiere que el uso generalizado de antidepresivos en la nueva "era de los ISRS" parece haber conducido a una disminución muy significativa de las tasas de suicidio en la mayoría de los países con tasas de suicidio iniciales tradicionalmente altas. La disminución es particularmente sorprendente para las mujeres que, en comparación con los hombres, buscan más ayuda para la depresión. Los datos clínicos recientes sobre grandes muestras en los EE. UU. También han revelado un efecto protector de los antidepresivos contra el suicidio.
• Un metaanálisis de 2006 de ensayos controlados aleatorios sugiere que los ISRS aumentan la ideación suicida en comparación con el placebo. Sin embargo, los estudios observacionales sugieren que los ISRS no aumentaron el riesgo de suicidio más que los antidepresivos más antiguos. Los investigadores afirmaron que si los ISRS aumentan el riesgo de suicidio en algunos pacientes, el número de muertes adicionales es muy pequeño porque los estudios ecológicos generalmente han encontrado que la mortalidad por suicidio ha disminuido (o al menos no ha aumentado) a medida que ha aumentado el uso de ISRS.
• Un metaanálisis adicional realizado por la FDA en 2006 encontró un efecto relacionado con la edad de los ISRS. Entre los adultos menores de 25 años, los resultados indicaron que había un mayor riesgo de comportamiento suicida. Para los adultos entre 25 y 64, el efecto parece neutral sobre el comportamiento suicida pero posiblemente protector para el comportamiento suicida para adultos entre las edades de 25 y 64. Para los adultos mayores de 64, los ISRS parecen reducir el riesgo de ambos comportamientos suicidas.
• En 2016, un estudio criticó los efectos de la inclusión en la receta de la advertencia de suicidio de la Caja Negra de la FDA . Los autores discutieron que las tasas de suicidio también podrían aumentar como consecuencia de la advertencia.

Embarazo y lactancia

El uso de ISRS durante el embarazo se ha asociado con una variedad de riesgos con diversos grados de prueba de la causalidad. Dado que la depresión se asocia de forma independiente con resultados negativos del embarazo, en algunos casos ha sido difícil determinar hasta qué punto las asociaciones observadas entre el uso de antidepresivos y los resultados adversos específicos reflejan una relación causal. En otros casos, la atribución de resultados adversos a la exposición a antidepresivos parece bastante clara.

El uso de ISRS durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de aborto espontáneo de aproximadamente 1,7 veces. El uso también está asociado al parto prematuro .

Una revisión sistemática del riesgo de defectos congénitos importantes en embarazos expuestos a antidepresivos encontró un pequeño aumento (3% a 24%) en el riesgo de malformaciones importantes y un riesgo de defectos congénitos cardiovasculares que no difirió de los embarazos no expuestos. Otros estudios han encontrado un mayor riesgo de defectos congénitos cardiovasculares entre las madres deprimidas que no se someten a tratamiento con ISRS, lo que sugiere la posibilidad de sesgo de verificación, por ejemplo, que las madres preocupadas pueden realizar pruebas más agresivas a sus bebés. Otro estudio no encontró un aumento en los defectos de nacimiento cardiovasculares y un 27% más de riesgo de malformaciones importantes en los embarazos expuestos a ISRS.

La FDA emitió una declaración el 19 de julio de 2006 indicando que las madres lactantes que toman ISRS deben discutir el tratamiento con sus médicos. Sin embargo, la literatura médica sobre la seguridad de los ISRS ha determinado que algunos ISRS como la sertralina y la paroxetina se consideran seguros para la lactancia.

Síndrome de abstinencia neonatal

Varios estudios han documentado el síndrome de abstinencia neonatal , un síndrome de síntomas neurológicos, gastrointestinales, autónomos, endocrinos y / o respiratorios entre una gran minoría de bebés con exposición intrauterina. Estos síndromes son de corta duración, pero no se dispone de datos suficientes a largo plazo para determinar si existen efectos a largo plazo.

Hipertensión pulmonar persistente

La hipertensión pulmonar persistente (HPPN) es una afección pulmonar grave y potencialmente mortal, pero muy rara, que se presenta poco después del nacimiento del recién nacido. Los bebés recién nacidos con HPPN tienen alta presión en los vasos sanguíneos de los pulmones y no pueden llevar suficiente oxígeno al torrente sanguíneo. Aproximadamente 1 a 2 bebés de cada 1000 bebés nacidos en los EE. UU. Desarrollan HPPN poco después del nacimiento y, a menudo, necesitan atención médica intensiva . Se asocia con aproximadamente un 25% de riesgo de déficits neurológicos importantes a largo plazo. Un metaanálisis de 2014 no encontró un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente asociado con la exposición a los ISRS al comienzo del embarazo y un ligero aumento en el riesgo asociado con la exposición al final del embarazo; "Se estima que de 286 a 351 mujeres necesitarían ser tratadas con un ISRS al final del embarazo para dar como resultado un promedio de un caso adicional de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido". Una revisión publicada en 2012 llegó a conclusiones muy similares a las del estudio de 2014.

Efectos neuropsiquiátricos en la descendencia

Según una revisión de 2015, los datos disponibles encontraron que "existe alguna señal que sugiere que la exposición prenatal a los ISRS puede aumentar el riesgo de TEA ( trastornos del espectro autista )", aunque un gran estudio de cohorte publicado en 2013 y un estudio de cohorte que utiliza datos del registro nacional de Finlandia entre los años 1996 y 2010 y publicado en 2016 no se encontró una asociación significativa entre el uso de ISRS y el autismo en la descendencia. El estudio de Finlandia de 2016 tampoco encontró asociación con el TDAH , pero sí encontró una asociación con mayores tasas de diagnósticos de depresión en la adolescencia temprana.

Sobredosis

Los ISRS parecen más seguros en caso de sobredosis en comparación con los antidepresivos tradicionales, como los antidepresivos tricíclicos. Esta seguridad relativa está respaldada tanto por series de casos como por estudios de muertes por número de prescripciones. Sin embargo, los informes de casos de intoxicación por ISRS han indicado que puede producirse una toxicidad grave y se han informado muertes después de ingestiones únicas masivas, aunque esto es muy poco común en comparación con los antidepresivos tricíclicos.

Debido al amplio índice terapéutico de los ISRS, la mayoría de los pacientes presentarán síntomas leves o ningún síntoma después de una sobredosis moderada. El efecto severo que se informa con más frecuencia después de una sobredosis de ISRS es el síndrome serotoninérgico ; La toxicidad de la serotonina suele estar asociada con sobredosis muy elevadas o con la ingestión de múltiples fármacos. Otros efectos significativos reportados incluyen coma , convulsiones y toxicidad cardíaca .

Interruptor bipolar

En adultos y niños que padecen trastorno bipolar , los ISRS pueden provocar un cambio bipolar de depresión a hipomanía / manía . Cuando se toma con estabilizadores del estado de ánimo, el riesgo de cambio no aumenta; sin embargo, cuando se toman ISRS como monoterapia , el riesgo de cambio puede ser dos o tres veces mayor que el promedio. Los cambios no suelen ser fáciles de detectar y requieren un seguimiento por parte de la familia y los profesionales de la salud mental. Este cambio puede ocurrir incluso sin episodios (hipo) maníacos previos y, por lo tanto, el psiquiatra podría no preverlo.

Interacciones

Los siguientes medicamentos pueden precipitar el síndrome serotoninérgico en personas que toman ISRS:

• Linezolid
• Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que incluyen moclobemida , fenelzina , tranilcipromina , selegilina y azul de metileno
• Litio
• Sibutramina
• MDMA (éxtasis)
• Dextrometorfano
• Tramadol
• 5-HTP
• Petidina / meperidina
• Hierba de San Juan
• Yohimbe
• Antidepresivos tricíclicos (ATC)
• Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)
• Buspirona
• Triptan
• Mirtazapina

Los analgésicos de la familia de fármacos AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los ISRS y pueden agravar el mayor riesgo de hemorragias gastrointestinales causadas por el uso de ISRS. Los AINE incluyen:

• Aspirina
• Ibuprofeno (Advil, Nurofen)
• Naproxeno (Aleve)

Existe una serie de posibles interacciones farmacocinéticas entre los distintos ISRS individuales y otros medicamentos. La mayoría de estos surgen del hecho de que cada ISRS tiene la capacidad de inhibir ciertos citocromos P450 .

Nombre de la droga	CYP1A2	CYP2C9	CYP2C19	CYP2D6	CYP3A4	CYP2B6
Citalopram	+	0	0	+	0	0
Escitalopram	0	0	0	+	0	0
Fluoxetina	+	++	+ / ++	+++	+	+
Fluvoxamina	+++	++	+++	+	+	+
Paroxetina	+	+	+	+++	+	+++
Sertralina	+	+	+ / ++	+	+	+

Leyenda:
0 - sin inhibición
+ - inhibición leve
++ - inhibición moderada
+++ - inhibición fuerte

La enzima CYP2D6 es totalmente responsable del metabolismo de hidrocodona , codeína y dihidrocodeína a sus metabolitos activos ( hidromorfona , morfina y dihidromorfina , respectivamente), que a su vez experimentan glucuronidación de fase 2 . Estos opioides (y en menor medida oxicodona , tramadol y metadona ) tienen potencial de interacción con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. El uso concomitante de algunos ISRS ( paroxetina y fluoxetina ) con codeína puede disminuir la concentración plasmática del metabolito activo morfina, lo que puede resultar en una reducción de la eficacia analgésica.

Otra interacción importante de ciertos ISRS implica la paroxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, y el tamoxifeno, un agente que se usa comúnmente en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama. El tamoxifeno es un profármaco que es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450 hepático, especialmente CYP2D6, a sus metabolitos activos. El uso concomitante de paroxetina y tamoxifeno en mujeres con cáncer de mama se asocia con un mayor riesgo de muerte, hasta un 91 por ciento en las mujeres que lo usaron por más tiempo.

Lista de ISRS

Comercializado

Antidepresivos

• Citalopram (Celexa)
• Escitalopram (Lexapro)
• Fluoxetina (Prozac)
• Fluvoxamina (Luvox)
• Paroxetina (Paxil)
• Sertralina (Zoloft)

Otros

• Dapoxetina (Priligy)

Interrumpido

Antidepresivos

• Indalpina (Upstène)
• Zimelidina (Zelmid)

Nunca comercializado

Antidepresivos

• Alaproclato (GEA-654)
• Centpropazina
• Cericlamina (JO-1017)
• Femoxetina (Malexil; FG-4963)
• Ifoxetina (CGP-15210)
• Omiloxetina
• Panuramina (WY-26002)
• Pirandamine (AY-23713)
• Seproxetina (( S ) -norfluoxetina)

Drogas relacionadas

Aunque se describen como IRSN , la duloxetina (Cymbalta), la venlafaxina (Effexor) y la desvenlafaxina (Pristiq) son de hecho relativamente selectivas como inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS). Son aproximadamente al menos 10 veces más selectivos para la inhibición de la recaptación de serotonina sobre la recaptación de norepinefrina. Las relaciones de selectividad son aproximadamente 1:30 para venlafaxina, 1:10 para duloxetina y 1:14 para desvenlafaxina. En dosis bajas, estos IRSN actúan principalmente como ISRS; sólo en dosis más altas también inhiben de forma destacada la recaptación de norepinefrina. Milnacipran (Ixel, Savella) y su estereoisómero levomilnacipran (Fetzima) son los únicos IRSN ampliamente comercializados que inhiben la serotonina y la norepinefrina en grados similares, ambos con proporciones cercanas a 1: 1.

Vilazodona (Viibryd) y vortioxetine (Trintellix) son los IRS que también actúan como moduladores de los receptores de serotonina y se describen como moduladores de serotonina y estimuladores (SMS). Vilazodona es una 5-HT _1A receptor agonista parcial mientras vortioxetine es una 5-HT _1A receptor agonista y 5-HT ₃ y 5-HT ₇ receptor antagonista . La litoxetina (SL 81-0385) y la lubazodona (YM-992, YM-35995) son medicamentos similares que nunca se comercializaron. Son SRI y la litoxetina también es un antagonista del receptor 5-HT ₃ , mientras que la lubazodona también es un antagonista del receptor 5-HT _2A .

Mecanismo de acción

Inhibición de la recaptación de serotonina

En el cerebro , los mensajes pasan de una célula nerviosa a otra a través de una sinapsis química , un pequeño espacio entre las células. La célula presináptica que envía la información libera neurotransmisores, incluida la serotonina, en ese espacio. Los neurotransmisores son luego reconocidos por receptores en la superficie de la célula postsináptica receptora, que tras esta estimulación, a su vez, transmite la señal. Aproximadamente el 10% de los neurotransmisores se pierden en este proceso; el otro 90% se libera de los receptores y es absorbido nuevamente por los transportadores de monoamina hacia la célula presináptica emisora, un proceso llamado recaptación .

Los ISRS inhiben la recaptación de serotonina. Como resultado, la serotonina permanece en la brecha sináptica más tiempo de lo normal y puede estimular repetidamente los receptores de la célula receptora. A corto plazo, esto conduce a un aumento de la señalización a través de las sinapsis en las que la serotonina actúa como neurotransmisor principal. En la dosificación crónica, la mayor ocupación de los receptores de serotonina postsinápticos indica a la neurona presináptica que sintetice y libere menos serotonina. Los niveles de serotonina dentro de la sinapsis disminuyen y luego aumentan nuevamente, lo que finalmente conduce a la regulación a la baja de los receptores de serotonina postsinápticos. Otros efectos indirectos pueden incluir aumento de la producción de noradrenalina, aumento de los niveles de AMP cíclico neuronal y aumento de los niveles de factores reguladores como BDNF y CREB . Debido a la falta de una teoría integral ampliamente aceptada de la biología de los trastornos del estado de ánimo, no existe una teoría ampliamente aceptada de cómo estos cambios conducen a los efectos de mejora del estado de ánimo y ansiolíticos de los ISRS. Cualquier efecto directo de los ISRS está limitado por su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica ; sus efectos sobre los niveles de serotonina en sangre, que tardan semanas en surtir efecto, parecen ser en gran parte responsables de sus efectos psiquiátricos de aparición lenta.

Ligandos del receptor sigma

ISRS en los receptores SERT humanos y sigma de rata

Medicamento	SERT	σ 1		σ 2	σ 1 / SERT
Citalopram	1,16	292–404	Agonista	5.410	252–348
Escitalopram	2.5	288	Agonista	DAKOTA DEL NORTE	DAKOTA DEL NORTE
Fluoxetina	0,81	191-240	Agonista	16,100	296–365
Fluvoxamina	2.2	17–36	Agonista	8.439	7,7–16,4
Paroxetina	0,13	≥1,893	DAKOTA DEL NORTE	22,870	≥14,562
Sertralina	0,29	32–57	Antagonista	5.297	110-197
Los valores son K i (nM). Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Además de sus acciones como inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos ISRS también son, casualmente, ligandos de los receptores sigma . Fluvoxamina es un agonista de la σ ₁ receptor , mientras que la sertralina es un antagonista de la σ ₁ receptor, y paroxetina no lo hace significativamente interactuar con el σ ₁ receptor. Ninguno de los ISRS tienen afinidad significativa por el σ ₂ receptor , y el IRSN , a diferencia de los ISRS, no interactúan con cualquiera de los receptores sigma. La fluvoxamina tiene, con mucho, la actividad más fuerte de los ISRS en el receptor σ ₁ . Se ha observado una alta ocupación del receptor σ ₁ por dosis clínicas de fluvoxamina en el cerebro humano en la investigación de tomografía por emisión de positrones (PET). Se cree que el agonismo del receptor σ ₁ por fluvoxamina puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición . A diferencia de la fluvoxamina, la relevancia del receptor σ ₁ en las acciones de los otros ISRS es incierta y cuestionable debido a su muy baja afinidad por el receptor en relación con el SERT.

Efectos antiinflamatorios

Se ha estudiado ampliamente el papel de la inflamación y el sistema inmunológico en la depresión. La evidencia que respalda este vínculo se ha demostrado en numerosos estudios durante los últimos diez años. Los estudios nacionales y los metanálisis de estudios de cohortes más pequeños han descubierto una correlación entre afecciones inflamatorias preexistentes, como diabetes tipo 1 , artritis reumatoide (AR) o hepatitis , y un mayor riesgo de depresión. Los datos también muestran que el uso de agentes proinflamatorios en el tratamiento de enfermedades como el melanoma puede provocar depresión. Varios estudios metaanalíticos han encontrado niveles elevados de citocinas y quimiocinas proinflamatorias en pacientes deprimidos. Este vínculo ha llevado a los científicos a investigar los efectos de los antidepresivos en el sistema inmunológico.

Los ISRS se inventaron originalmente con el objetivo de aumentar los niveles de serotonina disponible en los espacios extracelulares. Sin embargo, la respuesta tardía entre el momento en que los pacientes comienzan el tratamiento con ISRS y el momento en que ven los efectos ha llevado a los científicos a creer que otras moléculas están involucradas en la eficacia de estos medicamentos. Para investigar los aparentes efectos antiinflamatorios de los ISRS, tanto Kohler et al. y Więdłocha et al. llevaron a cabo metanálisis que han demostrado que después del tratamiento con antidepresivos, los niveles de citocinas asociadas con la inflamación disminuyen. Un gran estudio de cohorte realizado por investigadores en los Países Bajos investigó la asociación entre los trastornos depresivos, los síntomas y los antidepresivos con la inflamación. El estudio mostró niveles reducidos de interleucina (IL) -6 , una citocina que tiene efectos proinflamatorios, en pacientes que toman ISRS en comparación con pacientes no medicados.

El tratamiento con ISRS ha mostrado una producción reducida de citocinas inflamatorias como IL-1β , factor de necrosis tumoral (TNF) -α , IL-6 e interferón (IFN) -γ , lo que conduce a una disminución de los niveles de inflamación y, posteriormente, a una disminución de el nivel de activación de la respuesta inmune. Se ha demostrado que estas citocinas inflamatorias activan la microglía, que son macrófagos especializados que residen en el cerebro. Los macrófagos son un subconjunto de células inmunes responsables de la defensa del huésped en el sistema inmunológico innato. Los macrófagos pueden liberar citocinas y otras sustancias químicas para provocar una respuesta inflamatoria. La inflamación periférica puede inducir una respuesta inflamatoria en la microglía y puede causar neuroinflamación. Los ISRS inhiben la producción de citocinas proinflamatorias, lo que conduce a una menor activación de la microglía y los macrófagos periféricos. Los ISRS no solo inhiben la producción de estas citocinas proinflamatorias, sino que también se ha demostrado que regulan al alza las citocinas antiinflamatorias como la IL-10. En conjunto, esto reduce la respuesta inmunitaria inflamatoria general.

Además de afectar la producción de citocinas, existe evidencia de que el tratamiento con ISRS tiene efectos sobre la proliferación y la viabilidad de las células del sistema inmunológico involucradas en la inmunidad tanto innata como adaptativa. La evidencia muestra que los ISRS pueden inhibir la proliferación en las células T , que son células importantes para la inmunidad adaptativa y pueden inducir inflamación. Los ISRS también pueden inducir apoptosis , muerte celular programada, en las células T. El mecanismo de acción completo de los efectos antiinflamatorios de los ISRS no se conoce por completo. Sin embargo, existe evidencia de que varias vías intervienen en el mecanismo. Uno de estos posibles mecanismos es el aumento de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) como resultado de la interferencia con la activación de la proteína quinasa A (PKA), una proteína dependiente de cAMP. Otras posibles vías incluyen la interferencia con los canales de iones de calcio o la inducción de vías de muerte celular como la vía de señalización MAPK y Notch.

Los efectos antiinflamatorios de los ISRS han impulsado estudios sobre la eficacia de los ISRS en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias del intestino y el choque séptico . Estos estudios se han realizado en modelos animales, pero han mostrado efectos reguladores inmunitarios consistentes. La fluoxetina , un ISRS, también ha mostrado eficacia en modelos animales de enfermedad de injerto contra huésped. Los ISRS también se han utilizado con éxito como analgésicos en pacientes sometidos a tratamiento oncológico. Se ha planteado la hipótesis de que la eficacia de esto se debe, al menos en parte, a los efectos antiinflamatorios de los ISRS.

Farmacogenética

Se dedican grandes cantidades de investigación al uso de marcadores genéticos para predecir si los pacientes responderán a los ISRS o tendrán efectos secundarios que provocarán su interrupción, aunque estas pruebas aún no están listas para su uso clínico generalizado.

Versus TCA

Los ISRS se describen como " selectivos " porque afectan solo a las bombas de recaptación responsables de la serotonina, a diferencia de los antidepresivos anteriores, que también afectan a otros neurotransmisores monoamínicos y, como resultado, los ISRS tienen menos efectos secundarios.

No parece haber una diferencia significativa en la eficacia entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos , que eran la clase de antidepresivos más comúnmente utilizada antes del desarrollo de los ISRS. Sin embargo, los ISRS tienen la importante ventaja de que su dosis tóxica es alta y, por lo tanto, son mucho más difíciles de usar como un medio para cometer suicidio . Además, tienen menos efectos secundarios y más leves . Los antidepresivos tricíclicos también tienen un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, de los que carecen los ISRS.

Los ISRS actúan sobre rutas de señales como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en la célula neuronal postsináptica, lo que conduce a la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF mejora el crecimiento y la supervivencia de las neuronas corticales y las sinapsis.

Historia

La fluoxetina se introdujo en 1987 y fue el primer ISRS importante que se comercializó.

Controversia

Un estudio que examinó la publicación de resultados de antidepresivos evaluados por la FDA concluyó que aquellos con resultados favorables tenían muchas más probabilidades de ser publicados que aquellos con resultados negativos. Además, una investigación de 185 metanálisis sobre antidepresivos encontró que el 79% de ellos tenían autores afiliados de alguna manera a compañías farmacéuticas y que eran reacios a informar advertencias sobre los antidepresivos.

David Healy ha argumentado que las señales de advertencia estuvieron disponibles durante muchos años antes de que las autoridades reguladoras pasaran a poner advertencias en las etiquetas de los antidepresivos que podrían causar pensamientos suicidas. En el momento en que se agregaron estas advertencias, otros argumentaron que la evidencia del daño seguía siendo poco convincente y otros continuaron haciéndolo después de que se agregaron las advertencias.

Ver también

• Lista de antidepresivos
• Agente liberador de serotonina
• Inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina

Referencias

enlaces externos

• WebMD: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina