GRIA2 - GRIA2
Ionotrópicos de glutamato del receptor de AMPA tipo subunidad 2 (receptor de glutamato 2, o GluR-2) es una proteína que en los humanos está codificada por el GRIA2 (o GluR2 ) gen y es una subunidad encuentra en los receptores AMPA .
Función
Los receptores de glutamato son los receptores neurotransmisores excitadores predominantes en el cerebro de los mamíferos y se activan en una variedad de procesos neurofisiológicos normales. Este producto génico pertenece a una familia de receptores de glutamato que son sensibles al propionato de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), llamados receptores AMPA , y funcionan como canales catiónicos activados por ligandos . Estos canales se ensamblan a partir de una combinación de 4 subunidades, codificadas por 4 genes ( GRIA1-4 ). La subunidad codificada por este gen ( GRIA2 ) está sujeta a la edición de ARN que hace que el receptor se vuelva impermeable a los iones de calcio (Ca 2+ ). Los estudios en humanos y animales sugieren que la edición de ARN es esencial para el funcionamiento normal del cerebro, y la edición de ARN defectuosa de este gen puede ser relevante para la etiología de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El empalme alternativo , que da como resultado variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas , se ha observado para este gen, que incluye la generación de isoformas flip y flop que varían en sus propiedades de transducción de señales .
Interacciones
Se ha demostrado que GRIA2 interactúa con SPTAN1 , GRIP1 y PICK1 .
Edición de ARN
Varios canales iónicos y receptores de neurotransmisores pre- ARNm como sustratos para ADAR . Esto incluye 5 subunidades de las subunidades del receptor de glutamato AMPA ionotrópico del receptor de glutamato ( Glur2 , Glur3 , Glur4 ) y las subunidades del receptor de kainato ( Glur5 , Glur6 ). Los canales iónicos activados por glutamato están formados por cuatro subunidades por canal, y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle de poros. La estructura del bucle de poros está relacionada con la que se encuentra en los canales de K + (por ejemplo, el canal K v 1.1 humano ). El pre-ARNm del canal K v 1.1 humano también está sujeto a la edición de ARN de A a I. La función de los receptores de glutamato es la mediación de la neurotransmisión rápida al cerebro. La diversidad de las subunidades se determina, así como el empalme de ARN mediante eventos de edición de ARN de las subunidades individuales. Esto da lugar a la necesariamente alta diversidad de estos receptores. Glur2 es un producto génico del pre-ARNm del gen GRIA2 y está sujeto a edición de ARN.
Escribe
El tipo de edición de ARN que se produce en el pre-ARNm de GluR-2 es la edición de adenosina a inosina (A-to-I). [11] La edición de ARN A-to-I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias de ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición, con residuos normalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región que empareja la base con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS). Los ADAR se unen interactúan directamente con el sustrato de dsRNA a través de sus dominios de unión de ARN bicatenarios. Si ocurre un sitio de edición dentro de una secuencia de codificación, puede resultar en un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma proteica debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por lo tanto, la edición también puede alterar la función de las proteínas. La edición A-to-I ocurre en secuencias de ARN no codificantes como intrones, regiones no traducidas (UTR), LINE, SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de la edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otros.
Localización
En el pre-ARNm de GluR-2, el sitio de edición Q / R se encuentra en la posición del aminoácido 607. Esta ubicación se encuentra en la región del bucle de poro en lo profundo del canal iónico en el segmento 2 de la membrana de las proteínas. codón de glutamina (Q) a un codón de arginina (R). La edición en el sitio R / G, ubicado en la posición del aminoácido 764, da como resultado un cambio de codón de arginina a glicina. Toda la edición en los receptores de glutamato se produce en los ARN bicatenarios (dsRNA), que se forman debido al apareamiento de bases complementarias entre la región del sitio de edición dentro del exón y un ECS dentro de una secuencia de intrón. Sitio R / G
Conservación
Regulación
La edición se produce en el sitio Q / R con una frecuencia del 100% de las transcripciones de GluR2 en el cerebro. Es el único sitio de edición conocido que se edita con una frecuencia del 100%. Sin embargo, algunas neuronas estriatales y corticales se editan con menos frecuencia. Esto se ha sugerido como una razón del mayor nivel de excitotoxicidad de estas neuronas en particular. El sitio R / G está regulado por el desarrollo, en gran parte sin editar en el cerebro embrionario con niveles que aumentan después del nacimiento. (ref 53)
Consecuencias
Estructura
La edición da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (CAG) a un codón de arginina (CIG). La edición en R / G da como resultado un cambio de codón. Se sabe que la región del sitio de edición es la región que controla la permeabilidad de cationes divalentes. Los otros receptores ionotrópicos de glutamato AMPA tienen un residuo de glutamina codificado genómicamente, mientras que GluR2 tiene una arginina.
Función
La edición de ARN del pre-ARNm de GluR-2 (GluR-B) es el ejemplo mejor caracterizado de edición A-to-I. Activado por el L-glutamato, un neurotransmisor excitador importante en el sistema nervioso central de los vertebrados, actúa como un agonista de los neurotransmisores NMDA, AMPA y kainato. (103) La activación da como resultado la entrada de cationes neuronales (CA2 +), lo que provoca la despolarización de la membrana necesaria para el proceso. de la neurotransmisión excitadora. La permeabilidad al calcio de estos canales receptores es necesaria para muchos eventos importantes en el SNC, incluida la potenciación a largo plazo. (104) Dado que la edición se produce en casi el 100% de las transcripciones y es necesaria para la vida, a menudo se pregunta por qué se editó GluR-B no está codificado genómicamente en lugar de derivarse mediante edición de ARN. Se desconoce la respuesta.
Se cree que la edición de ARN en el sitio Q / R altera la permeabilidad del canal haciéndolo impermeable al Ca 2+ . El sitio Q / R también se encuentra en los receptores de Kainato GluR5 y GluR6. La edición en el sitio Q / R determina la permeabilidad al calcio del canal, siendo los canales que contienen la forma editada menos permeables al calcio. Esto difiere de GluR6 donde la edición del sitio Q / R puede aumentar la permeabilidad al calcio del canal, especialmente si también se editan los sitios I / V e Y / C. Por tanto, la función principal de la edición es la regulación de la electrofisiología del canal.
Es más probable que la edición en algunas neuronas estriatales y corticales esté sujeta a excitotoxicidad, que se cree que se debe a menos del 100% de edición de estas neuronas en particular. La edición también tiene otros efectos de función. La edición altera la maduración y el ensamblaje del canal, y la forma sin editar tiene tendencia a tetramerizarse y luego se transporta a la sinapsis. Sin embargo, la versión editada se ensambla como un monómero y reside principalmente en el retículo endoplásmico . Se cree que el residuo de arginina en el bucle de poros del receptor GluR-2 pertenece a una señal de retención para el retículo endoplásmico. Por lo tanto, la edición, dado que ocurre al 100% de frecuencia, inhibe la disponibilidad del canal en la sinapsis. Este proceso ocurre antes del ensamblaje de los canales, evitando así los canales homéricos formadores de glur-2, que podrían interferir con la señalización sináptica.
La edición también se realiza en el sitio de R / G. La edición en los sitios R / G da como resultado una variación en la velocidad a la que el receptor se recupera de la desensibilización. La edición en estos sitios da como resultado un tiempo de recuperación más rápido de la desensibilización
Desregulación
La esclerosis lateral amiotrófica
Muchos estudios en humanos y animales han determinado que la edición de ARN del sitio Q / R en el pre-ARNm de GluR2 es necesaria para la función normal del cerebro. La edición defectuosa se ha relacionado con varias afecciones, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La ELA afecta a 1 de cada 2000 personas, por lo general mortal en 1 a 5 años, y la aparición en la mayoría de los casos es esporádica y la minoría es familiar. Con estas condiciones, las neuronas motoras se degeneran y conducen a una eventual parálisis e insuficiencia respiratoria. Se sabe que la excitotoxicidad del glutamato contribuye a la propagación de la afección esporádica. Los niveles de glutamato se incrementan hasta en un 40%, lo que sugiere que la activación de los receptores de glutamato podría ser la razón de que esto provoque un aumento de la afluencia de Ca y luego la muerte neuronal. Dado que la disminución o pérdida de edición en el sitio Q / R conduciría a un aumento de la permeabilidad al calcio. En las neuronas motoras enfermas, se descubrió que los niveles de edición de Glur 2 (62-100%) en este sitio estaban reducidos. Se cree que la edición anormal es específica para esta afección, ya que no se ha encontrado que los niveles de edición estén disminuidos en la atrofia muscular espinal y bulbar. La edición Q / R no es el único mecanismo involucrado, ya que la edición ocurre solo en las neuronas motoras espinales, no en las neuronas espinales superiores. Además, se desconoce si la desregulación de la edición está involucrada en el inicio de la condición o si ocurre durante la patogénesis.
Epilepsia
En modelos de ratón, la falta de edición conduce a ataques epilépticos y muerte dentro de las 3 semanas posteriores al nacimiento. Se desconoce por qué existe la edición en este sitio en lugar de una arginina codificada genómicamente, ya que casi el 100% de las transcripciones se editan.
Cáncer
La edición reducida en el sitio Q / R también se encuentra en algunos tumores cerebrales humanos. Se cree que la reducción de la expresión de ADAR2 está asociada con ataques epilépticos en el glioma maligno.
Uso en inmunoquímica diagnóstica
GRIA2 es un marcador inmunoquímico de diagnóstico para el tumor fibroso solitario (SFT), que lo distingue de la mayoría de los imitadores. Entre otros tumores positivos para CD34 , GRIA2 también se expresa en dermatofibrosarcoma protuberans ( DFSP ); sin embargo, las características clínicas e histológicas ayudan a distinguirlas. GRIA2 muestra una distribución limitada en otros tumores de tejidos blandos.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- GRIA2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- http://darned.ucc.ie
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .