Antagonista de 5-HT 3 - 5-HT3 antagonist
| Antagonista del receptor 5-HT 3 | |
|---|---|
| Clase de droga | |
Fórmula esquelética de ondansetrón , el antagonista prototípico de 5-HT 3
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| Identificadores de clase | |
| Usar | Náuseas y vómitos |
| Código ATC | A04AA |
| Objetivo biológico | Receptor 5-HT 3 |
| Datos clinicos | |
| Drugs.com | Clases de drogas |
| Informes de los consumidores | Medicamentos Best Buy |
| enlaces externos | |
| Malla | D058831 |
| En Wikidata | |
Los 5-HT 3 antagonistas , informalmente conocidos como " setrones ", son una clase de fármacos que actúan como antagonistas de los receptores de la 5-HT 3 receptor , un subtipo de la serotonina receptor encontrado en bornes del nervio vago y en ciertas áreas de la cerebro. Con las notables excepciones del alosetrón y el cilansetrón , que se utilizan en el tratamiento del síndrome del intestino irritable , todos los antagonistas de 5-HT 3 son antieméticos , que se utilizan en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Son particularmente eficaces para controlar las náuseas y los vómitos producidos por la quimioterapia contra el cáncer y se consideran el estándar de oro para este propósito.
Los 5-HT 3 antagonistas pueden ser identificados por el sufijo -setron , y se clasifican bajo el código A04AA de la OMS 's Sistema de Clasificación Química Anatómico Terapéutico .
Usos médicos
Los antagonistas de 5-HT 3 son más eficaces en la prevención y el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV), especialmente los provocados por fármacos altamente emetógenos como el cisplatino ; cuando se usan para este propósito, pueden administrarse solos o, más frecuentemente, con un glucocorticoide , generalmente dexametasona . Por lo general, se administran por vía intravenosa , poco antes de la administración del agente quimioterapéutico, aunque algunos autores han argumentado que puede ser preferible la administración oral. La administración concomitante de un antagonista del receptor NK 1 , como aprepitant , aumenta significativamente la eficacia de los antagonistas 5-HT 3 en la prevención de las NVIQ tanto agudas como tardías.
Los antagonistas de 5-HT 3 también están indicados en la prevención y el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por radiación (RINV), cuando sea necesario, y náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO). Aunque son más efectivos para controlar las NVIQ, donde detienen los síntomas por completo en hasta el 70% de las personas y los reducen en el 30% restante, son tan efectivos como otros agentes para las NVPO.
La evidencia actual sugiere que los antagonistas de 5-HT 3 son ineficaces para controlar el mareo por movimiento . Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de ondansetrón para tratar el mareo por movimiento en el personal de ambulancias aéreas mostró una mejora subjetiva, pero no fue estadísticamente significativa .
Agentes disponibles
- El ondansetrón fue el primer antagonista de 5-HT 3 , desarrollado por Glaxo alrededor de 1984. Su eficacia se estableció por primera vez en 1987, en modelos animales, y se estudió ampliamente durante los años siguientes. Ondansetron fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . En 1991 y desde entonces está disponible en varios otros países, incluidos el Reino Unido, Irlanda, Australia, Canadá, Francia y Brasil. A partir de 2008, ondansetrón y granisetrón son los únicos antagonistas de 5-HT 3 disponibles como fármaco genérico en los Estados Unidos. El ondansetrón se puede administrar varias veces al día, según la gravedad de los síntomas.
- Tropisetron también se describió por primera vez en 1984. Está disponible en varios países, como el Reino Unido, Australia y Francia, pero no en los Estados Unidos. Los efectos del tropisetrón duran hasta 24 horas, por lo que solo requiere una administración diaria.
- Granisetron se desarrolló alrededor de 1988. Está disponible en EE. UU., Reino Unido, Australia y otros países. Los ensayos clínicos sugieren que es más eficaz que otros antagonistas de 5-HT 3 para prevenir las NVIQ tardías (náuseas y vómitos que ocurren más de 24 horas después de la primera dosis de quimioterapia). Se toma una vez al día.
- El dolasetrón se mencionó por primera vez en la bibliografía en 1989. Es un profármaco y la mayoría de sus efectos se deben a su metabolito activo, hidrodolasetrón , que se forma en el hígado por la enzima carbonil reductasa . Dolasetron fue aprobado por la FDA en 1997 y también se administra una vez al día.
- Palonosetron es el antagonista de 5-HT 3 más nuevo disponible en el mercado estadounidense. Es un derivado de isoquinolina y es eficaz para prevenir las NVIQ retardadas. Palonosetron fue aprobado por la FDA en 2003, inicialmente para uso intravenoso . El 22 de agosto de 2008 se aprobó una formulación oral para la prevención de las NVIQ agudas solamente, ya que un ensayo clínico extenso no demostró que la administración oral fuera tan eficaz como el uso intravenoso contra las NVIQ retardadas.
- Ramosetron sólo está disponible en Japón y ciertos Sudeste Asiático países a partir de 2008. Se tiene mayor afinidad para la 5-HT 3 receptor de los mayores de 5-HT 3 antagonistas, y mantiene sus efectos más de dos días; por tanto, es significativamente más eficaz para las NVIQ retardadas. En estudios con animales, el ramosetrón también fue eficaz contra los síntomas similares al síndrome del intestino irritable .
El alosetrón y el cilansetrón ( este último fue desarrollado por Solvay pero nunca aprobado por la FDA) no son antieméticos; en cambio, están indicados en el tratamiento de un subconjunto del síndrome del intestino irritable donde la diarrea es el síntoma dominante. Alosetron se retiró del mercado de EE. UU. En 2000 debido a efectos secundarios graves inaceptablemente frecuentes, incluida la colitis isquémica , y solo está disponible a través de un programa restrictivo para pacientes que cumplen con ciertos requisitos.
Ciertos fármacos procinéticos como cisaprida , renzaprida y metoclopramida , aunque no son antagonistas de 5-HT 3 propiamente dichos, poseen algún efecto antagonista débil en el receptor 5-HT 3 . La galanolactona , un diterpenoide que se encuentra en el jengibre , es un antagonista de 5-HT 3 y se cree que media al menos parcialmente la actividad antiemética de esta planta. La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico con efectos antagonistas de 5-HT 2 y solo efectos antagonistas de 5-HT 3 muy modestos que también posee fuertes propiedades antieméticas, sin embargo también es muy sedante. Los estudios demuestran que la mirtazapina es igualmente eficaz en el tratamiento de las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia que los tratamientos estándar; también es más barato y tiene menos efectos secundarios que los antieméticos típicos, y sus cualidades antidepresivas pueden ser un beneficio adicional para las poblaciones de cáncer. La mirtazapina también se ha utilizado en el tratamiento del trastorno de la motilidad gastroparesia debido a sus efectos antieméticos. La olanzapina , un antipsicótico atípico con propiedades antieméticas similares a las de la mirtazapina, también se muestra prometedora en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
Efectos adversos
Hay pocos efectos secundarios relacionados con el uso de antagonistas de 5-HT 3 ; los más comunes son estreñimiento o diarrea , dolor de cabeza y mareos . A diferencia de los antihistamínicos con propiedades antieméticas como la ciclizina , los antagonistas de 5-HT 3 no producen sedación ni producen efectos extrapiramidales , como a veces lo hacen las fenotiazinas (como la proclorperazina ).
Todos los antagonistas de 5-HT 3 se han asociado con cambios asintomáticos en el electrocardiograma , como la prolongación de los intervalos PT y QTc y ciertas arritmias . Se desconoce la importancia clínica de estos efectos secundarios.
Farmacología
Mecanismo de acción
Los receptores 5-HT 3 están presentes en varios sitios críticos involucrados en la emesis, incluidos los aferentes vagales , el núcleo del tracto solitario (STN) y el área postrema misma. Las células enterocromafines del intestino delgado liberan serotonina en respuesta a agentes quimioterapéuticos y pueden estimular las aferencias vagales (a través de los receptores 5-HT 3 ) para iniciar el reflejo del vómito. Los antagonistas del receptor 5-HT 3 suprimen los vómitos y las náuseas al inhibir la unión de la serotonina a los receptores 5-HT 3 . La concentración más alta de receptores 5-HT 3 en el sistema nervioso central ( SNC ) se encuentra en el STN y la zona de activación de quimiorreceptores (CTZ), y los antagonistas de 5-HT 3 también pueden suprimir los vómitos y las náuseas al actuar en estos sitios. Los antagonistas de 5-HT 3 son muy selectivos y tienen poca afinidad por otros receptores, como los receptores de dopamina , histamina y acetilcolina muscarínicos .
Farmacocinética
Todos los antagonistas de 5-HT 3 se absorben bien y son eficaces después de la administración oral, y todos son metabolizados en el hígado por diversas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . Sin embargo, no inhiben ni inducen estas enzimas.
Farmacología comparada
A pesar de que los antagonistas del receptor 5-HT 3 comparten su mecanismo de acción , tienen diferentes estructuras químicas y exhiben diferencias en la afinidad por el receptor , la respuesta a la dosis y la duración del efecto. También se metabolizan de diferentes formas, es decir, en el metabolismo de los antagonistas predominan diferentes componentes del sistema del citocromo P450 ( CYP ) .
Debido a esto, los pacientes que son resistentes a un antagonista pueden beneficiarse de otro. Existe una correlación entre el número de alelos CYP 2D6 activos y el número de episodios de vómitos en pacientes que reciben tratamiento con cisplatino y ondansetrón o tropisetrón . Los pacientes con múltiples alelos tienden a no responder al fármaco antiemético y viceversa.
| Droga | Naturaleza química |
Antagonistas de receptores | T 1/2 (h) | Metabolismo | Dosis |
|---|---|---|---|---|---|
| Ondansetrón | Derivado de carbazol | 5-HT 3 receptor antagonista y débil 5-HT 4 antagonista | 3.9 horas | CYP1A1 / 2 , CYP2D6 , CYP 3A3 / 4 / 5 | 0,15 mg / kg |
| Granisetron | Indazol | Antagonista del receptor 5-HT 3 | 9-11,6 horas | CYP3A3 / 4 / 5 | 10 μg / kg |
| Dolasetron | Indol | Antagonista del receptor 5-HT 3 | 7-9 horas | CYP 3A3 / 4 / 5 , CYP2D6 | 0,6–3 mg / kg |
| Palonosetron | Isoquinolina | 5-HT 3 receptor antagonista; mayor afinidad por el receptor 5-HT 3 en esta clase | 40 horas | CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A3 / 4 / 5 | 0,25 mg x 1 dosis |
| Ramosetrón | Derivado de bencimidazol | Antagonista del receptor 5-HT 3 | 5,8 horas | 300 μg / kg | |
| Tropisetron | Indol | Antagonista del receptor 5-HT 3 | 5,6 horas | CYP 3A3 / 4 / 5 , CYP2D6 | 200 μg / kg |
| Vortioxetina (Trintellix) | Indol | Antagonista del receptor 5-HT 3 Antidepresivo | 66h | CYP 2D6 / 2A6 / CYP2B6 / CYP2C8 / 9 , CYP2C19 | Dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg |
Historia
La historia de los antagonistas del receptor 5-HT 3 comenzó en 1957, cuando John Gaddum y Zuleika P. Picarelli de la Universidad de Edimburgo propusieron la existencia de dos subtipos de receptores de serotonina, los receptores M y D (llamados así porque su función podría bloquearse por morfina y dibenzilina respectivamente). La 5-HT 3 receptor se encontró más tarde para corresponder al receptor M. En la década de 1970, John Fozard descubrió que la metoclopramida y la cocaína eran antagonistas débiles del receptor 5-HT 3 (5-HT-M). Fozard y Maurice Gittos sintetizaron posteriormente MDL 72222, el primer antagonista del receptor 5-HT 3 potente y verdaderamente selectivo . Se encontró que los efectos antieméticos de la metoclopramida se debían en parte a su antagonismo de la serotonina.
Mientras Fozard estaba investigando análogos de la cocaína, los investigadores de Sandoz identificaron la potente, selectivo de 5-HT 3 receptor antagonista ICS 205-930 de la que 5-HT del selectivo primera comercializado 3 receptor antagonistas de ondansetrón y granisetrón se desarrollaron, y se aprobó en 1991 y 1993 respectivamente . Varios compuestos relacionados con MDL 72.222 se sintetizaron que finalmente resultó en la aprobación de tropisetrón en 1994 y en 1997. dolasetrón una nueva y mejorada 5-HT 3 receptor antagonista, palonosetrón llamado, se aprobó en 2003. El desarrollo de selectiva 5-HT 3 receptor antagonistas supuso una mejora espectacular en el tratamiento de las náuseas y los vómitos. Actualmente, el ondansetrón, el granisetrón, el dolasetrón y el palonosetrón están aprobados en los Estados Unidos y constituyen la piedra angular del tratamiento para el control de la emesis aguda con agentes quimioterápicos con potencial emetógeno de moderado a alto.
Desarrollo
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 o los antagonistas de la serotonina se introdujeron por primera vez a principios de la década de 1990 y se han convertido en los fármacos antieméticos más utilizados en quimioterapia . También se ha demostrado que son seguros y eficaces para el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios . La serotonina (5-HT) se encuentra ampliamente distribuida por el intestino y el sistema nervioso central . En el intestino, la 5-HT se encuentra principalmente en las células enterocromafines de la mucosa . Las células enterocromafines son transductores sensoriales que liberan 5-HT para activar nervios aferentes primarios intrínsecos (a través de los receptores 5-HT1P y 5-HT 4 ) y extrínsecos (a través de los receptores 5-HT 3 ) . Se ha descubierto que los fármacos quimioterapéuticos para los trastornos malignos que causan vómitos provocan la liberación de grandes cantidades de serotonina de las células enterocromafines en el intestino, la serotonina actúa sobre los receptores 5-HT 3 en el intestino y el tronco encefálico.
Diseño de fármacos
Los experimentos han mostrado evidencia de que el sitio de unión al ligando está ubicado en la interfaz de dos subunidades adyacentes. El sitio de unión del ligando está formado por tres bucles (AC) de la subunidad de unión del ligando principal (cara principal) y tres hebras β (DF) de la subunidad adyacente (cara complementaria). El residuo de aminoácido E129 en el bucle A se enfrenta al bolsillo de unión y forma un enlace de hidrógeno crítico con el grupo hidroxilo de 5-HT. El bucle B contiene W183, un residuo de unión de ligando triptófano crítico que contribuye a una interacción catión-π entre la densidad de electrones pi del triptófano y la amina primaria de 5-HT. Residuos Loop C se han considerado como candidatos para la diferente farmacología de roedores y humanos de 5-HT 3 receptores debido a su divergencia entre especies. El residuo aromático más importante dentro del bucle C es probablemente Y234 que se encuentra opuesto al triptófano del bucle B en el bolsillo de unión del ligando y está implicado en la unión del ligando. Los bucles D y F son de hecho hebras β, no bucles. W90 en el bucle D es crítico para la unión del ligando y los antagonistas pueden contactar directamente con R92. El anillo azabicíclico del antagonista competitivo granisetrón se encuentra cerca de W183 formando una interacción catión-pi. Los residuos de bucle E Y143, G148, E149, V150, Q151, N152, Y153 y K154 pueden ser importantes para la unión del granisetrón. La estructura del bucle F aún no se ha aclarado, pero W195 y D204 parecen ser críticos para la unión del ligando.
| Antagonistas del receptor 5-HT 3 | Afinidad de unión (K d , K i , K 50 ) | Especies |
|---|---|---|
| Tropisetron | 11 nM | Humano |
| Granisetron | 1,44 nM | Humano |
| Ondansetrón | 4,9 nM | Humano |
| Palonosetron | 31,6 nM | Corteza cerebral de rata, plexo mientérico ileal de conejo, plexo ileal de cobaya |
| Dolasetron | 20,03 nM | NG 108-15 |
| Metoclopramida (no selectiva) | 355 nM | Humano |
| Cocaína | 2,45-83 nM | Rata-conejo |
Columna vertebral
Las estructuras químicas del antagonista del receptor 5-HT 3 de primera generación se pueden clasificar en tres clases principales
- Derivados de carbazol (ondansetrón)
- Indazoles (granisetrón)
- Indoles ( Tropisetron y Dolasetron )
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 de primera generación (ondansetrón, dolasetrón , granisetrón y tropisetrón ) han sido los fármacos más importantes en la terapia antiemética para la quimioterapia emetógena . Son especialmente eficaces en el tratamiento de la emesis aguda , que se produce en las primeras 24 horas después de la quimioterapia . Un nuevo medicamento palonosetrón es un farmacológicamente distintas y altamente selectivo, segunda generación 5-HT 3 receptor antagonista. Palonosetron tiene dos centros estereogénicos y existe como cuatro estereoisómeros . El palonosetrón tiene una vida media más prolongada (40 h) y una mayor afinidad de unión al receptor (> 30 veces, en comparación con los antagonistas de primera generación).
Farmacóforo
El farmacóforo de los receptores 5-HT 3 consta de tres componentes: un resto de enlace que contiene carbonilo, un anillo aromático / heteroaromático y un centro básico. El grupo carbonilo es coplanar al anillo aromático . 5-HT 3 antagonistas de los receptores es más probable que se unen en su forma protonada. Atraque de una gama de antagonistas en un modelo de homología de la 5-HT 3 receptores de unión a sitio muestra un razonablemente buen acuerdo con el farmacóforo modelo y soporta las diferencias observadas entre las especies. Los estudios de granisetrón en el bolsillo de unión revelaron que los anillos aromáticos de granisetrón se encuentran entre W183 e Y234 y el anillo azabicílico entre W90 y F226. En este estudio se identificó otra ubicación energéticamente favorable del granisetrón, más cerca de la membrana, en una posición que podría ser parte de una vía de unión / desvinculación del ligando. Un sitio de unión alternativo ubicado de manera similar para granisetrón desde entonces ha sido identificado en otro estudio de la 5-HT 3 receptor.
Relación estructura-actividad
Los antagonistas del receptor 5-HT 3 comparten el mismo farmacóforo . Un resto aromático (preferiblemente indol), una vinculación de acilo grupo capaz de unión de hidrógeno interacciones, y una base amina ( nitrógeno ) puede ser considerada como la clave farmacofóricos elementos de los conocidos 5-HT 3 antagonistas de los receptores. Existen limitaciones estéricas del sitio de unión aromático y, aunque son posibles dos interacciones de enlace de hidrógeno en el grupo de enlace heterocíclico (oxadiazol capaz de aceptar dos enlaces de hidrógeno), solo una es esencial para una alta afinidad. Un entorno óptimo del nitrógeno básico es cuando está restringido dentro de un sistema de azabiciclina con la mayor afinidad observada por sistemas con nitrógeno en la posición de cabeza de puente y aminas secundarias que son más potentes. El receptor 5-HT3 solo puede acomodar pequeños sustituyentes en la amina cargada, siendo óptimo un grupo metilo . La distancia óptima entre el sitio de unión aromático y la amina básica es 8,4-8,9 Å y es mejor si un enlace de dos carbonos separa el oxadiazol y el nitrógeno. Una sustitución creciente de R aumenta la afinidad. Los antagonistas más potentes de los receptores 5-HT 3 tienen un anillo aromático de 6 miembros y, por lo general, tienen 6,5 anillos heterocíclicos . No se ha encontrado correlación entre la lipofilicidad de los compuestos y los 5-HT 3 afinidades del receptor. Dado que la mayoría de los antagonistas de 5-HT3 conocidos son derivados de éster o amida, son potencialmente susceptibles de hidrólisis, lo que podría evitarse incorporando aceptores de enlaces H dentro de un anillo heteroaromático de 5 miembros.
Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) de los ligandos del receptor LGIC son valiosos para investigar su estructura y función. Una molécula similar a un antagonista con baja actividad intrínseca (ia) disminuye la frecuencia de apertura del canal y la permeabilidad de los iones. Los sustituyentes C5 (R1) lipófilos pequeños (véase la figura 5) proporcionan compuestos con un potente antagonismo que indica que el sustituyente C5 puede encajar en un surco hidrófobo estrecho de la región de unión en el receptor. Parece que los residuos de aminoácidos que interactúan con los sustituyentes C7 (R2) tienen poco que ver con la unión del ligando, pero juegan un papel importante en la activación del canal iónico. Los sustituyentes estéricamente voluminosos muestran una mayor interacción con los residuos de aminoácidos de activación y favorecen la conformación abierta del canal iónico debido a la repulsión estérica.
El ondansetrón es un racemato, pero la estereoquímica del átomo de carbono asimétrico no es un factor importante en la interacción del receptor 5-HT 3 . La anulación de las posiciones 1,7 del núcleo indol del ondansetrón aumenta la afinidad por el receptor .
Un grupo metilo parece ser funcionalmente tan efectivo como un cloro en la posición R (ver fig. 6). El grupo carbonilo es responsable de una fuerte interacción con el receptor y contribuye significativamente al proceso de unión. Este grupo carbonilo es completamente coplanar con el anillo aromático adyacente , lo que indica que la conformación unida al receptor corresponde a una de las conformaciones más estables de este grupo en los compuestos flexibles.
Investigar
Un pequeño ensayo abierto realizado en 2000 encontró que el ondansetrón es útil para tratar la discinesia tardía inducida por antipsicóticos en personas con esquizofrenia . Los pacientes del estudio también mostraron una mejora significativa en los síntomas de la enfermedad; un posterior doble ciego , ensayo aleatorio controlado también encontró ondansetrón para mejorar significativamente los síntomas de la esquizofrenia cuando se usa como un complemento de haloperidol , y las personas que toman ambos medicamentos experimentaron menos de los efectos adversos comúnmente asociados con haloperidol.
Ver también
Referencias
- Pasricha, Pankaj J. (2006). "Tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal y flujo de agua; antieméticos; agentes utilizados en enfermedades biliares y pancreáticas". En Laurence Brunton; John Lazo; Keith Parker (eds.). Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (11ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill . ISBN 978-0-07-142280-2 .
- Hillier, Keith; Robert J. Naylor (2006). "Drogas y sistema gastrointestinal". En Clive Page; Brian Hoffmann; Michael Curtis; Michael Walker (eds.). Farmacología Integrada (3ª ed.). Mosby. ISBN 978-0-323-04080-8 .