CYP2C19 - CYP2C19

CYP2C19
Proteína CYP2C19 PDB 1r9o.png
Estructuras disponibles
PDB Búsqueda de Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Alias CYP2C19 , CPCJ, CYP2C, CYPIIC17, CYPIIC19, P450C2C, P450IIC19, miembro de la subfamilia C de la familia 2 del citocromo P450 19
Identificaciones externas OMIM : 124020 HomoloGene : 133565 GeneCards : CYP2C19
Número CE 1.14.14.51
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_000769

n / A

RefSeq (proteína)

NP_000760

n / A

Ubicación (UCSC) Crónicas 10: 94,76 - 94,86 Mb n / A
Búsqueda en PubMed n / A
Wikidata
Ver / editar humano

El citocromo P450 2C19 (abreviado CYP2C19 ) es una proteína enzimática . Es un miembro de la subfamilia CYP2C del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 . Esta subfamilia incluye enzimas que catalizan el metabolismo de los xenobióticos , incluidos algunos inhibidores de la bomba de protones y fármacos antiepilépticos . En los seres humanos, es el gen CYP2C19 el que codifica la proteína CYP2C19. CYP2C19 es una enzima hepática que actúa sobre al menos el 10% de los fármacos de uso clínico actual, sobre todo el tratamiento antiplaquetario clopidogrel (Plavix), fármacos que tratan el dolor asociado a úlceras, como omeprazol , anticonvulsivos como mefenitoína , el antipalúdico proguanil y el ansiolítico diazepam .

CYP2C19 se ha anotado como (R) -limoneno 6-monooxigenasa y (S) -limoneno 6-monooxigenasa en UniProt .

Función

El gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las enzimas de la subfamilia CYP2C, incluida la CYP2C19, representan aproximadamente el 20% del citocromo P450 en el hígado adulto. Estas proteínas son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en el retículo endoplásmico y se sabe que metaboliza muchos fármacos. El polimorfismo dentro de este gen está asociado con una capacidad variable para metabolizar fármacos. El gen se encuentra dentro de un grupo de genes del citocromo P450 en el brazo q24 del cromosoma 10.

CYP2C19 también posee actividad epoxigenasa : es una de las principales enzimas responsables de atacar varios ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en sus enlaces dobles (es decir, alqueno ) para formar productos epóxido que actúan como agentes de señalización. Metaboliza:

  1. ácido araquidónico a varios ácidos epoxieicosatrienoicos (también denominados EET);
  2. ácido linoleico a ácidos 9,10-epoxi octadecaenoico (también denominado ácido vernólico , ácido linoleico 9:10-óxido o leucotoxina) y 12,13-epoxi-octadecaenoico (también denominado ácido coronario , ácido linoleico 12,13-óxido, o isoleucotoxina);
  3. ácido docosahexaenoico a varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y
  4. ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ).

Junto con CYP2C19, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son los principales productores de EET y, muy probablemente, EEQ, EDP y epóxidos del ácido linoleico.

Farmacogenómica

La farmacogenómica es un estudio que analiza cómo la estructura genética de un individuo afecta la respuesta a los medicamentos de este individuo. Existen muchas variaciones genéticas comunes que afectan la expresión del gen CYP2C19 , que a su vez influyen en la actividad enzimática en las vías metabólicas de aquellos fármacos en los que participa esta enzima.

El Pharmacogene Variation Consortium mantiene la base de datos de nomenclatura de alelos del CYP humano y asigna etiquetas a los polimorfismos conocidos que afectan la respuesta al fármaco. Una etiqueta consta de un carácter de asterisco (*) seguido de un número. La variante más común (también llamada tipo salvaje) tiene la etiqueta CYP2C19 * 1. Los genotipos variantes de CYP2C19 * 2 (NM_000769.2: c.681G> A; p.Pro227Pro; rs4244285), CYP2C19 * 3 (NM_000769.2: c.636G> A; p.Trp212Ter; rs4986893) y CYP2C19 * 17 ( NM_000769.2: c.-806C> T; rs12248560) son los principales factores atribuidos a las diferencias interindividuales en la farmacocinética y la respuesta a los sustratos de CYP2C19.

CYP2C19 * 2 y * 3 ( alelos con pérdida de función ) se asocian con una actividad enzimática disminuida, mientras que CYP2C19 * 17 ( alelo con ganancia de función ) produce un aumento de la actividad. El Grupo de Trabajo del Comité de Práctica Clínica de la Asociación de Patología Molecular recomendó que estas tres variantes de alelos se incluyan en el panel de pruebas farmacogenómicas clínicas mínimas, llamado nivel 1 . El panel extendido de alelos variantes, llamado nivel 2 , incluye además los siguientes alelos CYP2C19: * 4.001 (* 4A), * 4.002 (* 4B), * 5, * 6, * 7, * 8, * 9, * 10, y * 35, todos ellos asociados con una actividad enzimática disminuida. Aunque estos alelos de nivel 2 están incluidos en muchas plataformas, no se incluyeron en las recomendaciones de nivel 1 debido a la baja frecuencia de alelos menores (que pueden aumentar las ocurrencias de falsos positivos), un impacto menos bien caracterizado en la función de CYP2C19 o una falta de referencia materiales. En asociación con la comunidad de pruebas clínicas, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades establecieron el Programa de materiales de referencia de pruebas genéticas para satisfacer la necesidad de materiales de referencia caracterizados disponibles públicamente. Su objetivo es mejorar el suministro de ADN genómico bien caracterizado y disponible públicamente que se utiliza como material de referencia para pruebas de aptitud, control de calidad, desarrollo / validación de pruebas y estudios de investigación.

Las frecuencias alélicas de CYP2C19 * 2 y * 3 son significativamente más altas en las poblaciones chinas que en las europeas o africanas, y se encuentran en aproximadamente el 3-5% de las poblaciones europeas y el 15-20% de las asiáticas . Entre la población árabe, la frecuencia de los genotipos CYP2C19 incluidos * 1 / * 17, * 1 / * 2, * 2 / * 2, * 3 / * 3 y * 1 / * 3 fueron del 20,2%, 16,7%, 6,1%, 5,45%, 0,7% y 0,35%, respectivamente. En un estudio de 2,29 millones de participantes de la investigación genética directa al consumidor, las frecuencias generales de * 2, * 3 y * 17 fueron del 15,2%, 0,3% y 20,4%, respectivamente, pero variaron según la etnia. Los diplotipos variantes más comunes fueron * 1 / * 17 al 26% y * 1 / * 2 al 19,4%. Los genotipos menos comunes * 2 / * 17, * 17 / * 17 y * 2 / * 2 ocurrieron en 6.0%, 4.4% y 2.5%, respectivamente. En general, el 58,3% de los participantes tenía al menos un alelo CYP2C19 con función aumentada o sin función.

CYP2C19 está involucrado en el procesamiento o metabolismo de al menos el 10% de los medicamentos comúnmente recetados. Las variaciones de la enzima pueden tener una amplia gama de impactos en el metabolismo de los fármacos. En pacientes con una variante anormal de CYP2C19, se deben evitar ciertas benzodiazepinas , como diazepam (Valium), lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax) y temazepam (Restoril). Otras categorías de fármacos afectados por CYP2C19 modificado incluyen inhibidores de la bomba de protones , anticonvulsivos, hipnóticos, sedantes, fármacos antipalúdicos y fármacos antirretrovirales.

Sobre la base de su capacidad para metabolizar (S) -mefenitoína u otros sustratos de CYP2C19, los individuos pueden clasificarse en metabolizadores ultrarrápidos (UM), metabolizadores rápidos (EM) o metabolizadores lentos (PM). En el caso de los inhibidores de la bomba de protones, los PM presentan una exposición al fármaco de 3 a 13 veces mayor que la de los EM. Los alelos de pérdida de función , CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 (y otros, que son objeto de investigación en curso) predicen PM, y el alelo CYP2C19 * 17 de ganancia de función predice UM.

Aunque la cantidad de enzima CYP2C19 producida por el alelo * 17 es mayor que la del alelo * 1, si los portadores del alelo * 17 experimentan alguna diferencia significativa en la respuesta a los fármacos en comparación con los de tipo salvaje, es un tema de investigación en curso. , los estudios muestran resultados variables. Algunos estudios han encontrado que el efecto de la variante * 17 sobre el metabolismo de omeprazol , pantoprazol , escitalopram , sertralina , voriconazol , tamoxifeno y clopidogrel es modesto, particularmente en comparación con el impacto de los alelos con pérdida de función (* 2, * 3), por lo tanto, en el caso de estos medicamentos, a veces se aplica la designación EM en lugar de la UM. Por ejemplo, los portadores del alelo * 17 no demostraron un pH gástrico diferente en comparación con * 1 después de tomar el inhibidor de la bomba de protones omeprazol , un sustrato de CYP2C19. Otros estudios concluyeron que el alelo * 17 parece ser el factor responsable de una menor respuesta a algunos fármacos, incluso a dosis más altas, por ejemplo, al escitalopram para la remisión de los síntomas en pacientes con trastorno depresivo mayor. El estado de portador de CYP2C19 * 17 se asocia significativamente con una respuesta mejorada al clopidogrel y un mayor riesgo de hemorragia; el riesgo más alto se observó para los pacientes homocigotos CYP2C19 * 17. Un estudio ha encontrado que la concentración sérica de escitalopram fue un 42% menor en pacientes homocigotos para CYP2C19 * 17. Una limitación importante de todos estos estudios es el análisis de un solo gen, ya que la mayoría de los fármacos que son metabolizados por CYP2C19 también son metabolizados por las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 . Además de eso, otros genes están involucrados en la respuesta al fármaco, por ejemplo, el escitalopram es transportado por la glicoproteína P , codificada por el gen ABCB1 . Para que los estudios sobre CYP2C19 * 17 sean concluyentes, deben excluirse las diferencias en otros genes que afectan la respuesta al fármaco. La prevalencia de la variante CYP2C19 * 17 es inferior al 5% en las poblaciones asiáticas y es aproximadamente cuatro veces mayor en las poblaciones europeas y africanas.

Los alelos CYP2C19 * 2 y * 3 pueden reducir la eficacia de clopidogrel (Plavix), un medicamento antiplaquetario. La base de este efecto reducido de clopidogrel en pacientes que tienen un gen de actividad reducida puede parecer algo paradójico, pero se puede entender de la siguiente manera. El clopidogrel se administra como un "profármaco", un fármaco que es inactivo cuando se toma, y ​​luego depende de la acción de una enzima en el cuerpo para activarse. En pacientes con un gen de actividad reducida, es posible que clopidogrel no se metabolice a su forma biológicamente activa y, por lo tanto, no logre un efecto farmacológico en el organismo. El riesgo relativo de eventos cardíacos importantes entre los pacientes tratados con clopidogrel es de 1,53 a 3,69 veces mayor para los portadores de CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 en comparación con los no portadores. Una revisión sistemática y un metanálisis de 2020 también confirmaron que la variante CYP2C19 * 2 tiene una fuerte asociación con la resistencia al clopidogrel.

Ligandos

La siguiente es una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2C19. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Los inhibidores de CYP2C19 se pueden clasificar por su potencia , como:

  • Fuerte es uno que causa un aumento de al menos 5 veces en los valores de AUC en plasma , o una disminución de más del 80% en el aclaramiento de sustratos.
  • Moderado es aquel que causa un aumento de al menos 2 veces en los valores de AUC en plasma, o una disminución del 50-80% en el aclaramiento de sustratos.
  • Débil es aquel que causa un aumento de al menos 1,25 veces pero menos de 2 veces en los valores de AUC en plasma, o una disminución del 20-50% en el aclaramiento de sustratos.
Inductores, inhibidores y sustratos seleccionados de CYP2C19
Sustratos Inhibidores Inductores
Fuerte
fluconazol ( antifúngico )
ticlopidina ( antiplaquetario )
moclobemida ( antidepresivo )
fluvoxamina ( ISRS )
cloranfenicol ( antimicrobiano bacteriostático )
fluoxetina ( ISRS )
Moderar
felbamato ( anticonvulsivo )
Débil
Varios anticonvulsivos , incluido el topiramato
omeprazol ( inhibidor de la bomba de protones )
voriconazol ( antifúngico )
Potencia no especificada
inhibidores de la bomba de protones
cimetidina ( antagonista del receptor H2 )
indometacina ( AINE )
ketoconazol ( antifúngico )
modafinilo ( eugeroico )
probenecid ( uricosúrico )
isoniazida ( antibiótico )
Potencia no especificada
rifampicina ( bactericida )
artemisinina (en la malaria )
carbamazepina ( anticonvulsivo , estabilizador del estado de ánimo )
noretisterona ( anticonceptivo )
prednisona ( corticosteroide )
aspirina en dosis bajas (89 mg)

Ver también

Referencias

enlaces externos