Indol - Indole

Indol
Fórmula esquelética con esquema de numeración
Modelo de bola y palo de indol
Modelo de indol que llena el espacio
Nombres
Nombre IUPAC preferido
1 H -Indole
Otros nombres
2,3-benzopirrol, cetole,
1-benzazol
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
3DMet
107693
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA 100.004.019 Edita esto en Wikidata
Número CE
3477
KEGG
Número RTECS
UNII
  • EnChI = 1S / C8H7N / c1-2-4-8-7 (3-1) 5-6-9-8 / h1-6,9H chequeY
    Clave: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N chequeY
  • EnChI = 1 / C8H7N / c1-2-4-8-7 (3-1) 5-6-9-8 / h1-6,9H
    Clave: SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYAI
  • C12 = C (C = CN2) C = CC = C1
Propiedades
C 8 H 7 N
Masa molar 117,151  g · mol −1
Apariencia Blanco sólido
Olor Heces o jazmín
Densidad 1,1747 g / cm 3 , sólido
Punto de fusion 52 a 54 ° C (126 a 129 ° F; 325 a 327 K)
Punto de ebullición 253 a 254 ° C (487 a 489 ° F; 526 a 527 K)
0,19 g / 100 ml (20 ° C)
Soluble en agua caliente
Acidez (p K a ) 16,2
(21,0 en DMSO )
Basicidad (p K b ) 17,6
-85,0 · 10 −6 cm 3 / mol
Estructura
Pna2 1
Planar
2.11  D en benceno
Riesgos
Principales peligros Sensibilizante de la piel
Ficha de datos de seguridad [1]
Pictogramas GHS GHS06: tóxicoGHS07: Nocivo
Palabra de señal GHS Peligro
H302 , H311
P264 , P270 , P280 , P301 + 312 , P302 + 352 , P312 , P322 , P330 , P361 , P363 , P405 , P501
punto de inflamabilidad 121 ° C (250 ° F; 394 K)
Compuestos relacionados
benceno , benzofurano ,
carbazol , carbolina ,
indeno , benzotiofeno ,
indolina ,
isatina , metilindol ,
oxindol , pirrol ,
escatol , benzofosfo
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

Indole es un aromático heterocíclico compuesto orgánico con la fórmula C 8 H 7 N . Tiene una estructura bicíclica, que consiste en un anillo de benceno de seis miembros fusionado a un anillo de pirrol de cinco miembros . El indol se distribuye ampliamente en el entorno natural y puede ser producido por una variedad de bacterias . Como molécula de señal intercelular , el indol regula varios aspectos de la fisiología bacteriana, incluida la formación de esporas , la estabilidad del plásmido , la resistencia a los fármacos , la formación de biopelículas y la virulencia . El aminoácido triptófano es un derivado indol y el precursor del neurotransmisor serotonina .

Propiedades generales y ocurrencia

El indol es un sólido a temperatura ambiente. Ocurre naturalmente en las heces humanas y tiene un olor fecal intenso . Sin embargo, en concentraciones muy bajas, tiene un olor floral y es un componente de muchos perfumes . También ocurre en el alquitrán de hulla .

El sustituyente correspondiente se llama indolilo .

El indol sufre una sustitución electrofílica , principalmente en la posición 3 (ver diagrama en el margen derecho). Los indoles sustituidos son elementos estructurales de (y para algunos compuestos, los precursores sintéticos de) los alcaloides de triptamina derivados del triptófano , que incluyen los neurotransmisores serotonina y melatonina , así como las drogas psicodélicas naturales dimetiltriptamina y psilocibina . Otros compuestos indólicos incluyen la hormona vegetal auxina ( ácido indolil-3-acético, IAA ), triptofol , el fármaco antiinflamatorio indometacina y el betabloqueante pindolol .

El nombre de indol es un acrónimo de las palabras ind igo y ole um , ya indol fue aislado por primera vez por tratamiento del tinte de índigo con oleum.

Historia

Estructura original de Baeyer para indol, 1869

La química del indol comenzó a desarrollarse con el estudio del tinte índigo . El índigo se puede convertir en isatina y luego en oxindol . Luego, en 1866, Adolf von Baeyer redujo el oxindol a indol usando polvo de zinc . En 1869, propuso una fórmula para el indol (izquierda).

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la década de 1930, el interés por el indol se intensificó cuando se supo que el sustituyente indol está presente en muchos alcaloides importantes , conocidos como alcaloides indol (p. Ej., Triptófano y auxinas ), y sigue siendo un área activa de investigación en la actualidad.

Biosíntesis y función

El indol se biosintetiza en la vía del shikimato a través del antranilato . Es un intermedio en la biosíntesis del triptófano , donde permanece dentro de la molécula de triptófano sintasa entre la eliminación del 3-fosfo-gliceraldehído y la condensación con serina . Cuando se necesita indol en la célula, generalmente se produce a partir del triptófano por la triptofanasa .

El indol se produce a través del antranilato y reacciona más para dar el aminoácido triptófano.

Como molécula de señal intercelular , el indol regula varios aspectos de la fisiología bacteriana, incluida la formación de esporas , la estabilidad del plásmido , la resistencia a fármacos , la formación de biopelículas y la virulencia . Varios derivados del indol tienen funciones celulares importantes, incluidos neurotransmisores como la serotonina .

El metabolismo del triptófano por la microbiota gastrointestinal humana ( )
Diagrama del metabolismo del triptófano
Triptofanasa : bacterias que
expresan
Células inmunes intestinales

Homeostasis de la mucosa:
TNF-α
ARNm que codifican la proteína de unión
Neuroprotector :
↓ Activación de células gliales y astrocitos
↓ Niveles de 4-hidroxi-2-nonenal
Daño al ADN
- Antioxidante -
Inhibe la formación de fibrillas de β-amiloide
Mantiene la reactividad de la mucosa:
↑ producción de IL-22
La imagen de arriba contiene enlaces en los que se puede hacer clic
Este diagrama muestra la biosíntesis de compuestos bioactivos (indol y ciertos otros derivados) del triptófano por bacterias en el intestino. El indol es producido a partir del triptófano por bacterias que expresan triptofanasa . Clostridium sporogenes metaboliza el triptófano en indol y posteriormente en ácido 3-indolpropiónico (IPA), un antioxidante neuroprotector muy potente que elimina los radicales hidroxilo . El IPA se une al receptor X de pregnano (PXR) en las células intestinales, lo que facilita la homeostasis de la mucosa y la función de barrera . Tras la absorción en el intestino y la distribución al cerebro, el IPA confiere un efecto neuroprotector contra la isquemia cerebral y la enfermedad de Alzheimer . Las especies de Lactobacillus metabolizan el triptófano en indol-3-aldehído (I3A) que actúa sobre el receptor de aril hidrocarburo (AhR) en las células inmunes intestinales, aumentando a su vez la producción de interleucina-22 (IL-22). El propio indol desencadena la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) en las células L intestinales y actúa como ligando de AhR. El indol también puede ser metabolizado por el hígado en indoxil sulfato , un compuesto que es tóxico en altas concentraciones y está asociado con enfermedad vascular y disfunción renal . AST-120 ( carbón activado ), un sorbente intestinal que se toma por vía oral , adsorbe indol, lo que a su vez disminuye la concentración de indoxil sulfato en el plasma sanguíneo.

Aplicaciones médicas

Los indol y sus derivados son prometedores contra la tuberculosis , la malaria , la diabetes , el cáncer , las migrañas , las convulsiones , la hipertensión , las infecciones bacterianas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ) e incluso los virus .

Rutas sintéticas

El indol y sus derivados también se pueden sintetizar mediante una variedad de métodos.

Las principales rutas industriales parten de la anilina a través de una reacción en fase de vapor con etilenglicol en presencia de catalizadores :

Reacción de anilina y etilenglicol para dar indol.

En general, las reacciones se realizan entre 200 y 500 ° C. Los rendimientos pueden llegar al 60%. Otros precursores del indol incluyen formyltoluidina , 2-etilanilina y 2- (2-nitrofenil) etanol, todos los cuales sufren ciclizaciones .


Síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho

La síntesis de indol de Leimgruber-Batcho es un método eficaz para sintetizar indol e indoles sustituidos. Descrito originalmente en una patente en 1976, este método es de alto rendimiento y puede generar indoles sustituidos. Este método es especialmente popular en la industria farmacéutica , donde muchos fármacos se componen de indoles específicamente sustituidos.

Síntesis de indol de Fischer

La síntesis de indol de Fischer
Síntesis asistida por microondas en un recipiente de indol a partir de fenilhidrazina y ácido pirúvico

Uno de los métodos más antiguos y fiables para sintetizar indoles sustituidos es la síntesis de indol de Fischer , desarrollada en 1883 por Emil Fischer . Aunque la síntesis de indol en sí es problemática usando la síntesis de indol de Fischer, a menudo se usa para generar indoles sustituidos en las posiciones 2 y / o 3. Sin embargo, todavía se puede sintetizar indol utilizando la síntesis de indol de Fischer haciendo reaccionar fenilhidrazina con ácido pirúvico seguido de descarboxilación del ácido indol-2-carboxílico formado. Esto también se ha logrado en una síntesis de un solo recipiente usando irradiación de microondas.

Otras reacciones formadoras de indol

Reacciones químicas del indol

Basicidad

A diferencia de la mayoría de las aminas , el indol no es básico : al igual que el pirrol , el carácter aromático del anillo significa que el único par de electrones del átomo de nitrógeno no está disponible para la protonación. Los ácidos fuertes como el ácido clorhídrico pueden, sin embargo, protonar indol. El indol se protona principalmente en el C3, en lugar de en el N1, debido a la reactividad similar a la enamina de la porción de la molécula ubicada fuera del anillo de benceno . La forma protonada tiene un p K a de −3,6. La sensibilidad de muchos compuestos indólicos (p. Ej., Triptaminas ) en condiciones ácidas es causada por esta protonación.

Sustitución electrofílica

La posición más reactiva del indol para la sustitución aromática electrofílica es C3, que es 10 13 veces más reactivo que el benceno . Por ejemplo, se alquila mediante serina fosforilada en la biosíntesis del aminoácido triptófano. La formilación de indol de Vilsmeier-Haack tendrá lugar a temperatura ambiente exclusivamente en C3.

La formilación de indol de Vilsmeyer-Haack

Dado que el anillo pirrólico es la porción más reactiva del indol, la sustitución electrofílica del anillo carbocíclico (benceno) generalmente tiene lugar solo después de que N1, C2 y C3 estén sustituidos. Se produce una notable excepción cuando la sustitución electrofílica se lleva a cabo en condiciones suficientemente ácidas para protonar exhaustivamente C3. En este caso, C5 es el sitio más común de ataque electrofílico.

La gramina , un intermedio sintético útil, se produce mediante una reacción de Mannich del indol con dimetilamina y formaldehído . Es el precursor del ácido indol-3-acético y el triptófano sintético.

Síntesis de gramina a partir de indol

Acidez N – H y complejos aniónicos de indol organometálicos

El centro N – H tiene una p K a de 21 en DMSO , por lo que se requieren bases muy fuertes como hidruro de sodio o n- butil litio y condiciones libres de agua para una desprotonación completa . Los derivados organometálicos resultantes pueden reaccionar de dos formas. Las sales más iónicas , como los compuestos de sodio o potasio , tienden a reaccionar con electrófilos en nitrógeno-1, mientras que los compuestos de magnesio más covalentes ( reactivos indol de Grignard ) y (especialmente) los complejos de zinc tienden a reaccionar con el carbono 3 (ver figura a continuación). De forma análoga, los disolventes apróticos polares como DMF y DMSO tienden a favorecer el ataque al nitrógeno, mientras que los disolventes no polares como el tolueno favorecen el ataque C3.

Formación y reacciones del anión indol.

Acidez carbónica y litiación C2

Después del protón N – H, el hidrógeno en C2 es el siguiente protón más ácido del indol. La reacción de los indoles protegidos con N con butil litio o diisopropilamida de litio da como resultado litiación exclusivamente en la posición C2. Este nucleófilo fuerte se puede utilizar como tal con otros electrófilos.

Litiación de 2 posiciones del indol

Bergman y Venemalm desarrollaron una técnica para litiar la posición 2 del indol no sustituido, al igual que Katritzky.

Oxidación del indol

Debido a la naturaleza rica en electrones del indol, se oxida fácilmente . Los oxidantes simples como la N- bromosuccinimida oxidarán selectivamente el indol 1 a oxindol ( 4 y 5 ).

Oxidación de indol por N-bromosuccinimida

Cicloadiciones del indol

Solo el enlace pi C2-C3 del indol es capaz de reacciones de cicloadición . Las variantes intramoleculares son a menudo de mayor rendimiento que las cicloadiciones intermoleculares. Por ejemplo, Padwa et al. han desarrollado esta reacción de Diels-Alder para formar intermedios avanzados de estricnina . En este caso, el 2-aminofurano es el dieno , mientras que el indol es el dienófilo . Los indol también se someten a cicloadiciones [2 + 3] y [2 + 2] intramoleculares.

Ejemplo de cicloadición de indol

A pesar de los rendimientos mediocres, las cicloadiciones intermoleculares de los derivados del indol están bien documentadas. Un ejemplo es la reacción de Pictet-Spengler entre derivados de triptófano y aldehídos , que produce una mezcla de diastereómeros , lo que conduce a un rendimiento reducido del producto deseado.


Hidrogenación

Los indoles son susceptibles a la hidrogenación de la subunidad imina.

ImineScope3.png

Ver también

Referencias

Referencias generales

  • Houlihan, WJ, ed. (1972). Indoles Primera parte . Nueva York: Wiley Interscience.
  • Sundberg, RJ (1996). Indoles . San Diego: Prensa académica. ISBN 978-0-12-676945-6.
  • Joule, JA; Mills, K. (2000). Química heterocíclica . Oxford, Reino Unido: Blackwell Science. ISBN 978-0-632-05453-4.
  • Joule, J. (2000). EJ, Thomas (ed.). Ciencia de síntesis . 10 . Stuttgart: Thieme. pag. 361. ISBN 978-3-13-112241-4.
  • Schoenherr, H .; Leighton, JL (2012). "Reacciones Iso-Pictet-Spengler directas y altamente enantioselectivas con α-cetoamidas: acceso a estructuras de núcleo indol sin explorar". Org. Lett . 14 (10): 2610–3. doi : 10.1021 / ol300922b . PMID  22540677 .

enlaces externos