Metisergida - Methysergide
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Deseril, Sansert |
| Otros nombres | UML-491; 1-metilmetilergonovina; N - [(2 S ) -1-hidroxibutan-2-il] -1,6-dimetil-9,10-didehidroergolin-8α-carboxamida; N - (1- (hidroximetil) propil) -1-metil- D- lisergamida |
| AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
| MedlinePlus | a603022 |
Categoría de embarazo |
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| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.006.041 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 21 H 27 N 3 O 2 |
| Masa molar | 353,466 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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| (verificar) | |
La metisergida , que se vende con las marcas Deseril y Sansert , es un medicamento monoaminérgico de los grupos ergolina y lisergamida que se utiliza en la profilaxis y el tratamiento de la migraña y los dolores de cabeza en racimo . Ha sido retirado del mercado en Estados Unidos y Canadá debido a efectos adversos . Se toma por vía oral .
Las sociedades internacionales de cefalea, hospitales y neurólogos en la práctica privada ya no recomiendan la metisergida como protocolo de tratamiento de primera línea para migrañas o cefaleas en racimo, ya que los efectos secundarios se informaron por primera vez con el uso a largo plazo a fines de la década de 1960 y los tratamientos basados en el cornezuelo de centeno cayó en desgracia para el tratamiento de las migrañas con la introducción de triptanos en la década de 1980.
Usos médicos
La metisergida se usa exclusivamente para tratar la migraña episódica y crónica y para las cefaleas en racimo episódicas y crónicas . La metisergida es uno de los medicamentos más eficaces para la prevención de la migraña, pero no está destinada al tratamiento de un ataque agudo, se debe tomar a diario como medicamento preventivo.
Migrañas y dolores de cabeza en racimo
La metisergida se conoce como un tratamiento eficaz para la migraña y el dolor de cabeza en racimo durante más de 50 años. Se realizó una investigación de 2016 de la Agencia Europea de Medicamentos debido a preguntas de larga data sobre problemas de seguridad. Para evaluar la necesidad de disponibilidad continua de metisergida, la International Headache Society realizó una encuesta electrónica entre sus miembros profesionales.
La encuesta reveló que el 71,3% de todos los encuestados había recetado metisergida alguna vez y el 79,8% la recetaría si estuviera disponible. Los encuestados lo utilizaron más en la cefalea en racimos que en la migraña y lo reservaron para su uso en pacientes refractarios.
La Agencia Europea de Medicamentos concluyó "que la gran mayoría de los expertos en dolor de cabeza de esta encuesta consideraban a la metisergida como una opción de tratamiento única para poblaciones específicas para las que no existen alternativas, con una necesidad urgente de continuar su disponibilidad".
Esta posición fue apoyada por la International Headache Society.
Las pautas actualizadas publicadas por el NHS Migraine Trust de Gran Bretaña en 2014 recomendaban "Los medicamentos de metisergida ahora solo deben usarse para prevenir la migraña intratable severa y el dolor de cabeza en racimo cuando los medicamentos estándar han fallado".
Otros usos
La metisergida también se usa en el síndrome carcinoide para tratar la diarrea grave . También se puede utilizar en el tratamiento del síndrome serotoninérgico .
Efectos secundarios
Tiene un efecto secundario conocido , fibrosis retroperitoneal / fibrosis retropulmonar, que es grave, aunque infrecuente. Se ha estimado que este efecto secundario ocurre en 1/5000 pacientes. Además, existe un mayor riesgo de disfunción de la válvula cardíaca del lado izquierdo .
Farmacología
Farmacodinamia
La metisergida interactúa con la serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , Receptores 5-HT 6 y 5-HT 7 y los receptores α 2A - , α 2B - y α 2C -adrenérgicos . No tiene una afinidad significativa por los receptores humanos 5-HT 3 , dopamina , α 1 -adrenérgicos , β-adrenérgicos , acetilcolina , GABA , glutamato , cannabinoides o histamina , ni por los transportadores de monoaminas . Metisergida es un agonista de 5-HT 1 receptores , incluyendo un agonista parcial en el 5-HT 1A receptor, y es un antagonista en el 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , y 5-HT 7 receptores . La metisergida se metaboliza en metilergometrina en los seres humanos, que a diferencia de la metisergida es un agonista parcial de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B y también interactúa con varios otros objetivos.
La metisergida antagoniza los efectos de la serotonina en los vasos sanguíneos y el músculo liso gastrointestinal, pero tiene pocas de las propiedades de otros alcaloides del cornezuelo del centeno. Se cree que el metabolismo de la metisergida en metilergonovina es responsable de los efectos antimigrañosos de la metisergida. La metilergonovina parece ser 10 veces más potente que la metisergida como agonista de los receptores 5-HT 1B y 5-HT 1D y tiene una mayor eficacia intrínseca para activar estos receptores. La metisergida produce efectos psicodélicos en dosis altas (3,5 a 7,5 mg). Se considera que el metabolismo de la metisergida en metilergometrina es responsable de los efectos psicodélicos de la metisergida. Los efectos psicodélicos se pueden atribuir específicamente a la activación del receptor 5-HT 2A . El medicamento puede activar el receptor 5-HT 2B debido al metabolismo en metilergometrina y, por esta razón, se ha asociado con valvulopatía cardíaca . Se cree que el antagonismo del receptor de serotonina de la metisergida no es capaz de superar el agonismo del receptor de serotonina de la metilergonovina debido a los niveles mucho más altos de metilergonovina durante la terapia con metisergida.
| Sitio | Afinidad (K i [nM]) | Eficacia (E max [%]) | Acción |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 14-25 | 89% | Agonista total o parcial |
| 5-HT 1B | 2,5–162 | ? | Agonista completo |
| 5-HT 1D | 3.6–93 | 50 | Agonista parcial |
| 5-HT 1E | 59–324 | ? | Agonista completo |
| 5-HT 1F | 34 | ? | Agonista completo |
| 5-HT 2A | 1.6-104 | 0 | Antagonista o agonista |
| 5-HT 2B | 0,1-150 | 0-20 | Antagonista silencioso o agonista parcial débil |
| 5-HT 2C | 0,95–4,5 | 0 | Antagonista silencioso |
| 5-HT 3 | > 10,000 | - | - |
| 5-HT 5A | > 10,000 | - | Antagonista |
| 5-HT 5B | 41-1.000 | ? | ? |
| 5-HT 6 | 30–372 | ? | ? |
| 5-HT 7 | 30–83 | ? | Antagonista |
| α 1A | > 10,000 | - | - |
| α 1B | > 10,000 | - | - |
| α 1D | ? | ? | ? |
| α 2A | 170–> 1000 | ? | ? |
| α 2B | 106 | ? | ? |
| α 2C | 88 | ? | ? |
| β 1 | > 10,000 | - | - |
| β 2 | > 10,000 | - | - |
| D 1 | 290 | ? | ? |
| D 2 | 200–> 10,000 | ? | ? |
| D 3 | > 10,000 | - | - |
| D 4 | > 10,000 | - | - |
| D 5 | > 10,000 | - | - |
| H 1 | 3.000–> 10.000 | ? | ? |
| H 2 | > 10,000 | - | - |
| M 1 | 5.459 | ? | ? |
| M 2 | 6.126 | ? | ? |
| M 3 | 4.632 | ? | ? |
| M 4 | > 10,000 | - | - |
| M 5 | > 10,000 | - | - |
| Notas: Todos los sitios son humanos excepto 5-HT 5B (ratón / rata, sin contraparte humana) y D 3 (rata). Afinidad insignificante (> 10.000 nM) por varios otros receptores ( GABA , glutamato , acetilcolina nicotínica , prostanoide ) y por los transportadores de monoamina ( SERT , NET , DAT ). El principal metabolito activo de la metisergida, la metilergometrina , también contribuye a su actividad, sobre todo el agonismo parcial de los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2B . | |||
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral de la metisergida es del 13% debido al elevado metabolismo de primer paso en metilergometrina . La metisergida produce metilergometrina como metabolito activo principal . Los niveles de metilergometrina son aproximadamente 10 veces más altos que los de metisergida durante la terapia con metisergida. Como tal, la metisergida puede considerarse un profármaco de metilergonovina. La vida media de eliminación de la metilergonovina es casi cuatro veces mayor que la de la metisergida.
Química
Metisergida, también conocida como N - [(2 S ) -1-hidroxibutan-2-il] -1,6-dimetil-9,10-didehidroergolina-8α-carboxamida o N - (1- (hidroximetil) propil) -1 -metil- D -lysergamide, es un derivado de los ergolinas y lysergamides y está estructuralmente relacionado con otros miembros de estas familias, por ejemplo la dietilamida del ácido lisérgico (LSD).
Historia
La teoría de la vasodilatación en la migraña de Harold Wolff es bien conocida. Menos conocida es su búsqueda de un factor perivascular que dañe los tejidos locales y aumente la sensibilidad al dolor durante los ataques de migraña. Se encontró que la serotonina estaba entre los agentes candidatos a incluirse.
En el mismo período, se aisló la serotonina (1948) y, debido a sus acciones, se necesitaba un fármaco antiserotonina.
La metisergida se sintetizó a partir de ácido lisérgico mediante la adición de un grupo metilo y un grupo butanolamida. Esto resultó en un compuesto con selectividad y alta potencia como inhibidor de la serotonina (5-HT). Basado en la posible participación de la serotonina en los ataques de migraña, Sicuteri lo introdujo en 1959 como un medicamento preventivo para la migraña. El efecto clínico fue a menudo excelente, pero 5 años más tarde se descubrió que causaba fibrosis retroperitoneal después de la ingesta crónica.
En consecuencia, el uso del fármaco en la migraña disminuyó considerablemente, pero aún se usó como antagonista de 5-HT en estudios experimentales. En 1974 Saxena demostró que la metisergida tenía un efecto vasoconstrictor selectivo en el lecho carotídeo y en 1984 encontró un receptor atípico. Este hallazgo proporcionó un incentivo para el desarrollo de sumatriptán .
Novartis lo retiró del mercado estadounidense después de hacerse cargo de Sandoz , pero actualmente lo incluye como un producto descontinuado.
Producción y disponibilidad
La producción estadounidense de metisergida, (Sansert), se suspendió en nombre del propio fabricante en 2002. Sansert había sido previamente producida por Sandoz , que se fusionó con Ciba-Geigy en 1996 y dio lugar a la creación de Novartis . En 2003, Novartis unió sus negocios globales de genéricos bajo una única marca global, con el nombre y la línea de productos de Sandoz revisados y restablecidos.
sociedad y Cultura
Controversia
La metisergida ha sido un tratamiento eficaz para la migraña y el dolor de cabeza en racimo durante más de 50 años, pero se ha suprimido sistemáticamente del mercado de la migraña y el dolor de cabeza en racimo durante más de 15 años debido a preocupaciones no calificadas de riesgo-beneficio / relación de seguridad.
Muchos citan los posibles efectos secundarios de la fibrosis retroperitoneal / retropulmonar como la razón principal por la que la metisergida ya no se prescribe con frecuencia, pero la fibrosis retroperitoneal y la fibrosis retropulmonar se documentaron como efectos secundarios ya en 1966 y 1967, respectivamente.
Referencias
enlaces externos
- Sitio de Novartis Sansert .
- Descripción del producto Novartis Sansert .
- Migraines.org Información más detallada sobre metisergida.
- neurologychannel.com , información general sobre migrañas.
- Historia de la metisergida en la migraña.