Receptor 5-HT 2A -5-HT2A receptor

HTR2A
5ht2a.jpg
Identificadores
Alias HTR2A , 5-HT2A, HTR2, receptor 2A de 5-hidroxitriptamina
Identificaciones externas OMIM : 182135 MGI : 109521 HomoloGene : 68073 GeneCards : HTR2A
Ortólogos
Especies Humano Ratón
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_001165947
NM_000621
NM_001378924

NM_172812

RefSeq (proteína)

NP_000612
NP_001159419
NP_001365853

NP_766400

Ubicación (UCSC) Crónicas 13: 46,83 - 46,9 Mb n / A
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Wikidata
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El 5-HT 2A receptor es un subtipo de la 5-HT 2 receptor que pertenece a la del receptor de serotonina familia y es un receptor acoplado a proteína G (GPCR). El receptor 5-HT 2A es un receptor de superficie celular . 5-HT es la abreviatura de 5-hidroxi-triptamina, que es serotonina. Este es el principal subtipo de receptor excitador entre los GPCR para la serotonina , aunque el 5-HT 2A también puede tener un efecto inhibidor en ciertas áreas como la corteza visual y la corteza orbitofrontal . Este receptor se destacó por primera vez por su importancia como objetivo de las drogas psicodélicas serotoninérgicas como el LSD y las setas de psilocibina . Más tarde volvió a cobrar protagonismo porque también se encontró que mediaba, al menos en parte, la acción de muchos fármacos antipsicóticos , especialmente los atípicos .

La regulación a la baja del receptor 5-HT 2A postsináptico es un proceso adaptativo provocado por la administración crónica de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antipsicóticos atípicos. Los pacientes suicidas o deprimidos por otros motivos han tenido más receptores 5-HT 2A que los pacientes normales. Estos hallazgos sugieren que la sobredensidad postsináptica de 5-HT 2A está involucrada en la patogenia de la depresión.

Se puede observar una regulación a la baja paradójica de los receptores 5-HT 2A con varios antagonistas de 5-HT 2A . Por tanto, en lugar de tolerancia, se esperaría tolerancia inversa de los antagonistas de 5-HT 2A . Sin embargo, hay al menos un antagonista en este sitio que se ha demostrado que regula al alza los receptores 5-HT 2A . Además, un par de otros antagonistas pueden no tener efecto sobre el número de receptores 5-HT 2A . Sin embargo, la regulación al alza es la excepción más que la regla. No se observa tolerancia ni rebote en humanos con respecto a los efectos promotores de SWS de los antagonistas de 5-HT 2A .

Historia

Los receptores 5-HT se dividieron en dos clases por John Gaddum y Picarelli cuando se descubrió que algunos de los cambios inducidos por la serotonina en el intestino podían ser bloqueados por la morfina , mientras que el resto de la respuesta fue inhibida por la dibenzilina , lo que llevó a la denominación de los receptores M y D, respectivamente. Se cree que 5-HT 2A corresponde a lo que Gaddum y Picarelli describieron originalmente como subtipo D de receptores 5-HT. En la era anterior a la clonación molecular , cuando la unión y el desplazamiento de los radioligandos eran la única herramienta importante, se demostró que la espiperona y el LSD marcaban dos receptores 5-HT diferentes, y ninguno de ellos desplazaba a la morfina, lo que llevó al nombre del 5-HT 1 , 5. Receptores -HT 2 y 5-HT 3 , correspondientes a sitios de alta afinidad de LSD, espiperona y morfina, respectivamente. Más tarde se demostró que el 5-HT 2 estaba muy cerca del 5-HT 1C y, por lo tanto, se agruparon, cambiando el nombre del 5-HT 2 a 5-HT 2A . Por lo tanto, la familia de receptores 5-HT 2 está compuesta por tres entidades moleculares separadas: el 5-HT 2A (antes conocido como 5-HT 2 o D), el 5-HT 2B (antes conocido como 5-HT 2F ) y el Receptores 5-HT 2C (anteriormente conocidos como 5-HT 1C ).

Distribución

5-HT 2A se expresa ampliamente en todo el sistema nervioso central (SNC). Se expresa cerca de la mayoría de las áreas ricas en terminales serotoninérgicas, incluida la neocorteza (principalmente corteza prefrontal , parietal y somatosensorial ) y el tubérculo olfatorio . Las concentraciones especialmente altas de este receptor en las dendritas apicales de las células piramidales en la capa V de la corteza pueden modular los procesos cognitivos, la memoria de trabajo y la atención al mejorar la liberación de glutamato seguida de una compleja gama de interacciones con el 5-HT 1A , GABA A , receptores de adenosina A 1 , AMPA , mGluR 2/3 , mGlu5 y OX 2 . En el cerebelo de rata, la proteína también se ha encontrado en las células de Golgi de la capa granular y en las células de Purkinje .

En la periferia, se expresa en gran medida en plaquetas y muchos tipos de células del sistema cardiovascular , en fibroblastos y en neuronas del sistema nervioso periférico. Además, se ha observado expresión de ARNm de 5-HT 2A en monocitos humanos . La distribución en todo el cuerpo del agonista del receptor 5-HT2A / 2C, [11C] Cimbi-36 muestra captación en varios órganos internos y tejido adiposo marrón (BAT), pero no está claro si esto representa una unión específica al receptor 5-HT2A.

Cascada de señalización

El 5-HT 2A receptor es conocido principalmente para acoplar a la Ga q vía de transducción de señales. Tras la estimulación del receptor con agonista, las subunidades Gαq y β-γ se disocian para iniciar las vías efectoras aguas abajo. Ga q estimula la fosfolipasa C actividad (PLC), que posteriormente se promueve la liberación de diacilglicerol  (DAG) y inositol trifosfato  (IP3), que a su vez estimulan la proteína quinasa C  actividad (PKC) y Ca 2+ liberación.

Efectos

Los procesos fisiológicos mediados por el receptor incluyen:

Ligandos

Agonistas

La activación de la 5-HT 2A receptor es necesario para los efectos de los "clásicos" psicodélicos como LSD , psilocibina y la mescalina , que actúan como completas o parciales agonistas en este receptor, y representan las tres clases principales de 5-HT 2A agonistas, las ergolinas , triptaminas y fenetilaminas , respectivamente. Se ha desarrollado una gran familia de derivados de estas tres clases y se han investigado extensamente sus relaciones estructura-actividad . Se cree que los agonistas que actúan en los receptores 5-HT 2A ubicados en las dendritas apicales de las células piramidales dentro de las regiones de la corteza prefrontal median la actividad alucinógena. Hallazgos más recientes revelan que los efectos psicoactivos de los psicodélicos clásicos están mediados por el receptor heterodímero 5-HT 2A - mGlu2 y no por los receptores monoméricos 5-HT 2A . Los agonistas mejoran la dopamina en PFC, mejoran la memoria y juegan un papel activo en la atención y el aprendizaje.

Agonistas completos

  • 25I-NBOH y su 2-metoxi-análogo 25I-NBOMe
  • 18 F FECIMBI-36 ,ligando agonista radiomarcado para mapear ladistribución del receptor5-HT 2A / 5-HT 2C
  • TCB-2
  • La mexamina es un agonista completo de varios receptores de serotonina.
  • O-4310 , 5-HT 2A selectivo, afirma tener una selectividad 100 veces superior a 5-HT 2C y estar inactivo en 5-HT 2B
  • PHA-57378 , agonista dual de 5-HT 2A / 5-HT 2C , efectos ansiolíticos en estudios con animales.
  • 25B-NBOMe También conocido como Cimbi-36; utilizado como un PET herramienta de imagen para la visualización de la 5-HT 2A receptor

Agonistas parciales

  • 25C-NBOMe
  • 25CN-NBOH , selectividad 100x para 5-HT 2A sobre 5-HT 2C , selectividad 46x sobre 5-HT 2B .
  • AAZ-A-154 , no alucinógeno pero conserva efectos antidepresivos en animales.
  • Bromo-DragonFLY
  • (R) -DOI , tradicionalmente el agonista de referencia 5-HT 2A más utilizado en la investigación
  • Efavirenz , un fármaco antirretroviral, produce efectos secundarios psiquiátricos que se cree que están mediados por 5-HT 2A .
  • La juncosamina es un derivado estructuralmente restringido de 25B-NBOMe , que actúa como un potente agonista parcial con selectividad 124x para 5-HT 2A sobre 5-HT 2C , lo que lo convierte en el ligando agonista más selectivo identificado hasta la fecha.
  • Lisurida , un agonista dopaminérgico antiparkinsoniano de la clase de la ergolina , que también es un agonista dual de 5-HT 2A / 5-HT 2C y un antagonista de 5-HT 2B .
  • La mefloquina , un fármaco antipalúdico, también produce efectos secundarios psiquiátricos que pueden estar mediados por los receptores 5-HT 2A y / o 5-HT 2C .
  • La metisergida , un congénere de la metilergonovina , utilizada en el tratamiento de la migraña bloquea los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C , pero a veces actúa como agonista parcial en algunas preparaciones.
  • OSU-6162 actúa como un agonista parcial en tanto 5-HT 2A y dopamina D 2 receptores
  • Quipazina , agonista de 5-HT 2A pero también potente agonista de 5-HT 3 .
  • SN-22 , agonista parcial en los tres subtipos de 5-HT 2
  • Algunas benzazepinas y compuestos similares relacionados con la lorcaserina son potentes agonistas de 5-HT 2A y también muestran acción en 5-HT 2C .

Agonistas periféricamente selectivos

Un efecto de la activación del receptor 5-HT 2A es una reducción de la presión intraocular, por lo que los agonistas de 5-HT 2A pueden ser útiles para el tratamiento del glaucoma . Esto ha llevado al desarrollo de compuestos como AL-34662 que se espera reduzcan la presión dentro de los ojos pero sin cruzar la barrera hematoencefálica y producir efectos secundarios alucinógenos. Los estudios en animales con este compuesto mostraron que estaba libre de efectos alucinógenos en dosis de hasta 30 mg / kg, aunque varios de sus análogos más lipofílicos produjeron la respuesta de contracción de la cabeza que se sabe que es característica de los efectos alucinógenos en roedores.

Antagonistas silenciosos

  • La trazodona es un potente antagonista de 5-HT 2A , así como un antagonista de otros receptores de serotonina.
  • La mirtazapina es un antagonista de 5-HT 2A , 5-HT 2C y 5-HT 3 . La mirtazapina también tiene un efecto antagonista sobre los receptores de histamina H 1 . Debido a su amplio espectro de inhibición del receptor serotoninérgico, la mirtazapina exhibe un efecto agonista sobre los receptores 5-HT 1A al canalizar más serotonina hacia ellos. La mirtazapina se utiliza como antidepresivo en pacientes que padecen insomnio y pérdida de peso.
  • Aunque los alcaloides del cornezuelo del centeno son en su mayoría antagonistas inespecíficos del receptor 5-HT, algunos derivados del cornezuelo del centeno como la metergolina y la nicergolina se unen preferentemente a miembros de la familia de receptores 5-HT 2 .
  • El descubrimiento de la ketanserina marcó un hito en la farmacología de los receptores 5-HT 2 . La ketanserina, aunque es capaz de bloquear la adhesión plaquetaria inducida por 5-HT, no interviene en su conocida acción antihipertensiva a través de la familia de receptores 5-HT 2 , sino a través de su alta afinidad por los receptores alfa 1 adrenérgicos. También tiene una alta afinidad por los receptores histaminérgicos H 1 igual a la de los receptores 5-HT 2A . Los compuestos químicamente relacionados con la cetanserina como la ritanserina son antagonistas del receptor 5-HT 2A más selectivos con baja afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos. Sin embargo, la ritanserina, como la mayoría de los otros antagonistas del receptor 5-HT 2A , también inhibe de forma potente los receptores 5-HT 2C .
  • La nefazodona actúa bloqueando los receptores postsinápticos de serotonina tipo 2A y, en menor grado, inhibiendo la recaptación de serotonina presináptica y noradrenalina (noradrenalina).
  • Los fármacos antipsicóticos atípicos como lumateperona clozapina , olanzapina , quetiapina , risperidona y asenapina son antagonistas relativamente potentes de 5-HT 2A, al igual que algunos de los antipsicóticos típicos / de vieja generación de menor potencia. Otros antagonistas son MDL-100,907 (prototipo de otra nueva serie de antagonistas de 5-HT 2A ) y ciproheptadina .
  • El pizotifeno es un antagonista no selectivo.
  • LY-367,265 - antagonista dual de 5-HT 2A / ISRS con efectos antidepresivos
  • Las 2-alquil-4-aril-tetrahidro-pirimido-azepinas son antagonistas selectivos de subtipo (35 g: 60 veces).
  • AMDA y derivados relacionados son otra familia de antagonistas selectivos de 5-HT 2A .
  • Antipsicóticos típicos como haloperidol y clorpromazina (menor)
  • Hydroxyzine (Atarax) (efecto menor)
  • 5-MeO-NBpBrT
  • Niaprazina

Agonistas inversos

  • AC-90179 : agonista inverso potente y selectivo de 5-HT 2A , también antagonista de 5-HT 2C .
  • Nelotanserin (APD-125): agonista inverso selectivo de 5-HT 2A desarrollado por Arena Pharmaceuticals para el tratamiento del insomnio. Se demostró que APD-125 es eficaz y bien tolerado en ensayos clínicos.
  • Eplivanserin ( Sanofi Aventis ), una pastilla para dormir que llegó a los ensayos de fase II (pero para la que se retiró la solicitud de aprobación), actúa como un agonista inverso selectivo de 5-HT 2A .
  • Pimavanserin (ACP-103) : más selectivo que el AC-90179, activo por vía oral, antipsicótico in vivo , ahora aprobado por la FDA para el tratamiento de alucinaciones y delirios asociados con la enfermedad de Parkinson.
  • Volinanserin
  • M100907 - Agonista inverso altamente selectivo, selectividad> 100 veces superior a otros receptores 5-HT

Selectividad funcional

Los ligandos del receptor 5-HT 2A pueden activar diferencialmente las vías transduccionales ( ver arriba ). Los estudios evaluaron la activación de dos efectores , PLC y PLA2 , mediante sus segundos mensajeros . Los compuestos que muestran una selectividad funcional más pronunciada son 2,5-DMA y 2C-N . El primero induce la acumulación de IP sin activar la respuesta mediada por PLA2, mientras que el último provoca la liberación de AA sin activar la respuesta mediada por PLC.
2,5-DMA.svg 2C-N.png

Investigaciones recientes han sugerido posibles diferencias de señalización dentro de la corteza somatosensorial entre los agonistas de 5-HT 2A que producen sacudidas de cabeza en el ratón y los que no lo hacen, como la lisurida , ya que estos agentes tampoco son alucinógenos en humanos a pesar de ser 5-HT 2A activo. agonistas. Un ejemplo conocido de diferencias en la transducción de señales es entre los dos agonistas de 5-HT 2A, serotonina y DOI, que implica el reclutamiento diferencial de proteínas intracelulares llamadas β- arrestinas , más específicamente arrestina beta 2 . También se ha demostrado que los derivados de ciclopropilmetanamina como (-) - 19 actúan como agonistas de 5-HT 2A / 2C con selectividad funcional para la señalización mediada por Gq en comparación con el reclutamiento de β-arrestina.

Genética

Los receptores 5-HT 2A están codificados por el gen HTR2A . En los seres humanos, el gen se encuentra en el cromosoma 13 . Anteriormente, el gen se llamaba simplemente HTR2 hasta la descripción de dos genes relacionados HTR2B y HTR2C . Se han identificado varios polimorfismos interesantes para HTR2A: A-1438G ( rs6311 ), C102T ( rs6313 ) y His452Tyr ( rs6314 ). Existen muchos más polimorfismos para el gen. Un documento de 2006 enumeró 255.

El papel probable en la fibromialgia ya que los polimorfismos T102C del gen 5HT2A eran comunes en pacientes con fibromialgia.

Se cree que el gen HTR2A humano consta de 3 intrones y 4 exones y que se superpone con el gen HTR2A-AS1 humano, que consta de 18 exones. Hay más de 200 organismos que tienen ortólogos con el HTR2A humano. Actualmente, los ortólogos mejor documentados del gen HTR2A son el ratón y el pez cebra. Hay 8 parálogos para el gen HTR2A. Se sabe que el gen HTR2A interactúa y activa genes de proteína G como GNA14 , GNAI1 , GNAI3 , GNAQ y GNAZ . Estas interacciones son críticas para la señalización celular y la homeostasis en muchos organismos.

En el tejido cerebral humano, la regulación de HTR2A varía según la región: corteza frontal , amígdala , tálamo , tronco encefálico y cerebelo . En un artículo de 2016, encontraron que HTR2A se somete a una variedad de eventos de empalme diferentes , incluida la utilización de sitios aceptores de empalme alternativos , omisión de exones, uso poco común de exones y retención de intrones.

Mecanismos de regulación

Existen algunos mecanismos de regulación para el gen HTR2A , tales como regulados por la metilación del ADN en sitios de unión de transcritos particulares. Otro mecanismo para la correcta regulación de la expresión génica se consigue mediante el splicing alternativo . Este es un proceso de cotranscripción , que permite la generación de múltiples formas de transcripción de ARNm a partir de una sola unidad de codificación y está emergiendo como un importante punto de control para la expresión génica. En este proceso, los exones o intrones se pueden incluir o excluir del precursor-mRNA dando como resultado múltiples variantes de mRNA maduras. Estas variantes de ARNm dan como resultado diferentes isoformas que pueden tener funciones antagónicas o patrones de expresión diferenciales, dando plasticidad y adaptabilidad a las células. Un estudio encontró que la variante genética común rs6311 regula la expresión de las transcripciones de HTR2A que contienen el 5 'UTR extendido.

Asociaciones con trastornos psiquiátricos

Varios estudios han observado vínculos entre el polimorfismo -1438G / A y los trastornos del estado de ánimo , como el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor . Se ha encontrado un eslabón débil con una razón de posibilidades de 1,3 entre el polimorfismo T102C y la esquizofrenia . Este polimorfismo también se ha estudiado en relación con los intentos de suicidio , y un estudio encontró un exceso de genotipos C / C entre los que intentaron suicidarse. Varios otros estudios se dedicaron a encontrar una asociación del gen con la esquizofrenia, con resultados divergentes.

Sin embargo, es posible que estos estudios individuales no brinden una imagen completa: una revisión de 2007 que analizó el efecto de diferentes SNP informados en estudios separados indicó que "los estudios de asociación genética [de las variantes del gen HTR2A con trastornos psiquiátricos] informan resultados contradictorios y generalmente negativos" sin implicación, papel pequeño o no replicado para la variante genética del gen.

Los polimorfismos en el gen promotor que codifica la respuesta de crecimiento temprano 3 (EGR3) están asociados con la esquizofrenia . Los estudios han demostrado una relación entre EGR3 y HTR2A , y comportamientos similares a la esquizofrenia en animales transgénicos . Todavía se debate ampliamente cómo estos resultados se traducen en una mayor comprensión biopsicológica de la esquizofrenia. Existe alguna evidencia de que la disfunción de HTR2A puede afectar las intervenciones farmacológicas.

Varios estudios han evaluado una relación entre los polimorfismos del gen del receptor de 5-hidroxitriptamina (serotonina) 2A (5-HTR2A) con un mayor riesgo de comportamiento suicida. Un estudio reveló que el polimorfismo T102C está asociado con la conducta suicida, pero otros estudios no lograron replicar estos hallazgos y no encontraron asociación entre el polimorfismo y la conducta suicida.

Respuesta al tratamiento

La genética también parece estar asociada hasta cierto punto con la cantidad de eventos adversos en el tratamiento del trastorno de depresión mayor.

Asociaciones con el abuso de sustancias

Se ha demostrado que los polimorfismos en el gen que codifica el receptor 5-HT2A HTR2A (rs6313 y s6311) tienen asociaciones contradictorias con el abuso de alcohol. Por ejemplo, se informó que un polimorfismo en el gen que codifica el receptor 5-HT2A HTR2A (rs6313) predice una menor expectativa positiva de alcohol, una mayor autoeficacia de rechazo y un menor uso indebido de alcohol en una muestra de 120 adultos jóvenes. Sin embargo, este polimorfismo no moderó los vínculos entre la impulsividad, la cognición y el abuso del alcohol. Hay resultados contradictorios, ya que otros estudios han encontrado asociaciones entre los polimorfismos T102C, el uso indebido del alcohol.

Impacto de los fármacos en la expresión génica

Existe alguna evidencia de que los patrones de metilación pueden contribuir a conductas de recaída en personas que usan estimulantes. En ratones, fármacos psicotrópicos como DOI , LSD , DOM y DOB que produjeron diferentes patrones de transcripción entre varias regiones cerebrales diferentes.

Métodos para analizar el receptor.

El receptor se puede analizar mediante neuroimagen, radioligando , análisis genético , mediciones de flujos de iones y de otras formas.

Neuroimagen

Los 5-HT 2A receptores pueden obtenerse imágenes con PET-escáneres utilizando el flúor-18- altanserina , MDL 100.907 o [ 11 C] Cimbi-36 radioligandos que se une a la neurorreceptor, por ejemplo, un estudio informó un redujeron la unión de altanserina particularmente en el hipocampo en pacientes con trastorno depresivo mayor .

La captación de altanserina disminuye con la edad, lo que refleja una pérdida de receptores 5-HT 2A específicos con la edad.

Otro

Se ha descrito la transferencia Western con un anticuerpo purificado por afinidad y el examen de muestras de proteína del receptor 5-HT2A mediante electroforesis. También es posible la tinción inmunohistoquímica de los receptores 5-HT2A.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos