Receptor de dopamina D 5 -Dopamine receptor D5
El receptor de dopamina D 5 , también conocido como D1BR , es una proteína que en humanos está codificada por el gen DRD5 . Pertenece a la D1-like receptor familia junto con el D 1 subtipo de receptor .
Función
El receptor D 5 es un subtipo del receptor de dopamina que tiene una afinidad 10 veces mayor por la dopamina que el subtipo D 1 . El D 5 subtipo es un receptor acoplado a proteína G , que promueve la síntesis de cAMP por adenilil ciclasa mediante la activación de Ga s / olf familia de las proteínas G . Ambos subtipos D 5 y D 1 activan la adenilil ciclasa . Se demostró que los receptores D 1 estimulan la acumulación monofásica dependiente de la dosis de AMPc en respuesta a la dopamina , y los receptores D 5 fueron capaces de estimular la acumulación bifásica de AMPc en las mismas condiciones, lo que sugiere que los receptores D 5 pueden usar un sistema diferente de mensajeros secundarios. que los receptores D 1 .
La activación de D 5 receptores se muestra para promover la expresión de factor neurotrófico derivado del cerebro y el aumento de la fosforilación de la proteína quinasa B en ratas y ratones corteza prefrontal neuronas.
In vitro , D 5 receptores muestran una alta actividad constitutiva que es independiente de la unión a cualquier agonistas .
Estructura primaria
El receptor D 5 es muy homólogo al receptor D 1 . Sus secuencias de aminoácidos son idénticas del 49% al 80%. D 5 receptor tiene una larga C-terminal de 93 aminoácidos , que representan el 26% de toda la proteína. A pesar del alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 , sus colas en el extremo c tienen poca similitud.
Localización cromosómica
En los seres humanos, el receptor D 5 está codificado en el cromosoma 4p15.1 – p15.3 . El gen carece de intrones y codifica un producto de 477 aminoácidos . Dos pseudogenes para D 5 receptor existen esa secuencia cuota de 98% entre sí y 95% de secuencia con el gen DRD5 funcional. Estos genes contienen varios codones de parada en marco que impiden que estos genes transcriban una proteína funcional.
Expresión
Sistema nervioso central
D 5 receptor se expresa más ampliamente en el CNS de su estrecha estructural homólogo del receptor de dopamina D1 . Se encuentra en las neuronas de la amígdala , la corteza frontal , el hipocampo , el cuerpo estriado , el tálamo , el hipotálamo , el prosencéfalo basal , el cerebelo y el mesencéfalo . Receptor de la dopamina D 5 se expresa exclusivamente por las grandes neuronas aspiny en neoestriado de primates, que son típicamente colinérgicos interneuronas . Dentro de una célula, los receptores D 5 se encuentran en la membrana del soma y las dendritas proximales . A veces también se localizan en el neuropilo en la región olfativa , el colículo superior y el cerebelo . D 5 receptor se encuentra también en estriatales astrocitos de la rata ganglios basales .
Los receptores de este subtipo también se expresan en células dendríticas y células T auxiliares .
Riñón
D 5 receptores se expresan en los riñones y están involucrados en la regulación de sodio excreción. Se encuentran en los túbulos contorneados proximales y su activación suprime la actividad del antiportador de sodio-hidrógeno y Na + / K + -ATPasa , evitando la reabsorción de sodio. D 5 Se cree que los receptores para regular positivamente la expresión de renalasa . Su funcionamiento defectuoso en las nefronas puede contribuir a la hipertensión .
Significación clínica
Aprendizaje y Memoria
El receptor D 5 participa en los procesos sinápticos que subyacen al aprendizaje y la memoria. Estos receptores participan en la formación de LTD en el cuerpo estriado de roedores , que es opuesto a la participación del receptor D 1 en la formación de LTP en la misma región del cerebro. Los receptores D 5 también están asociados con la consolidación de los recuerdos de miedo en la amígdala . Se ha demostrado que los receptores muscarínicos M 1 cooperan con los receptores D 5 y los receptores adrenérgicos beta-2 para consolidar la memoria del miedo con señales. Se sugiere que estos receptores acoplados a proteína G activan de forma redundante la fosfolipasa C en la amígdala basolateral . Un efecto de la activación de la fosfolipasa C es la desactivación de los canales KCNQ . Dado que los canales KCNQ conducen la corriente M que eleva el umbral del potencial de acción , la desactivación de estos canales conduce a una mayor excitabilidad neuronal y una mayor consolidación de la memoria.
D 5 receptores pueden ser necesarios para la potenciación a largo plazo en la sinapsis entre vía perforante medial y giro dentado en murino formación del hipocampo .
Adiccion
De fumar
Se ha sugerido que los polimorfismos en el gen DRD5, que codifica el receptor de dopamina D 5 , juegan un papel en el inicio del tabaquismo. En un estudio sobre la asociación de cuatro polimorfismos de este gen con el tabaquismo, un análisis estadístico sugirió que puede existir un haplotipo de DRD5 que protege contra el inicio del tabaquismo.
TDAH
Las repeticiones de dinucleótidos del gen DRD5 están asociadas con el TDAH en los seres humanos. Se demostró que el alelo de 136 pb del gen es un factor protector contra el desarrollo de este trastorno, y se demostró que el alelo de 146 pb de DRD5 es un factor de riesgo para él. Existen dos tipos de alelos de 146 pb de DRD5, uno largo y otro corto. El alelo de repetición de dinucleótidos corto está asociado con el TDAH, pero no el largo. Otro alelo de DRD5 que se asocia moderadamente con la susceptibilidad al TDAH es 150 pb. En un modelo de rata de TDAH, se encontró baja densidad de D 5 en los somas de células piramidales del hipocampo . La deficiencia en los receptores D 5 puede contribuir a problemas de aprendizaje que pueden estar asociados con el TDAH.
enfermedad de Parkinson
D 5 receptores pueden estar implicados en disparo de ráfaga de núcleo subtalámico neuronas en 6-OHDA modelo de rata de enfermedad de Parkinson . En este modelo animal, el bloqueo de D 5 receptores con flupentixol reduce de disparo de ráfaga y mejora los déficits motores. Los estudios muestran que el polimorfismo DRD5 T978C no está asociado con la susceptibilidad a la EP, ni con el riesgo de desarrollar fluctuaciones motoras o alucinaciones en la EP.
Esquizofrenia
Varios polimorfismos en los genes DRD5 se han asociado con la susceptibilidad a la esquizofrenia . El alelo de 148 pb de DRD5 se relacionó con un mayor riesgo de esquizofrenia. Algunos polimorfismos de un solo nucleótido en este gen, incluidos los cambios en rs77434921, rs1800762, rs77434921 y rs1800762, en la población china Han del norte .
Locomoción
D 5 receptor se cree que participar en la modulación de psicoestimulante inducida por la locomoción . Los ratones que carecen de receptores D5 muestran una mayor respuesta motora a la administración de metanfetamina que los ratones de tipo salvaje , lo que sugiere que estos receptores tienen un papel en el control de la actividad motora.
Regulación de la presión arterial
D 5 receptor puede estar implicado en la modulación de las vías neuronales que regulan la presión arterial . Los ratones que carecen de este receptor en sus cerebros mostraron hipertensión y presión arterial elevada , lo que puede haber sido causado por un aumento del tono simpático . D 5 receptores que se expresan en los riñones también están involucrados en la regulación de la presión arterial a través de modulación de la expresión de renalasa y la excreción de sodio , y la perturbación de estos procesos puede contribuir a la hipertensión también.
Inmunidad
D 5 receptores regulan negativamente la producción de IFN por las células NK . La expresión de D 5 receptores ha demostrado ser upregulated en células NK en respuesta a la estimulación prolongada con recombinante de interleucina 2 . Esta regulación positiva inhibe la proliferación de las células NK y suprime la síntesis de IFNγ . La activación de D 5 impide p50, parte del complejo de la proteína NF-? B , a partir de la represión de la transcripción de los genes miARN 29a . Debido a que el miRNA29a se dirige al mRNA de IFNγ , la expresión de la proteína IFNγ está disminuida.
D 5 receptores están implicados en la activación y diferenciación de las 17 células T helper . Específicamente, estos receptores juegan un papel en la polarización de las células T CD4 + en el helper T 17 células mediante la modulación de la secreción de interleuquina 12 y la interleuquina 23 en respuesta a la estimulación con LPS .
Ligandos
Los receptores D 1 y D 5 tienen un alto grado de homología estructural y hay pocos ligandos disponibles que puedan distinguirlos por el momento. Sin embargo, hay varios ligandos que son selectivos para D 1/5 sobre los otros receptores de dopamina. El reciente desarrollo de un selectiva D 5 antagonista ha permitido la acción de D 1 respuestas mediadas por ser estudiado en la ausencia de un D 5 componente, pero no selectivos D 5 agonistas aún están disponibles.
D 5 receptores muestran una mayor afinidad por los agonistas y menor afinidad para los antagonistas que D 1 receptores.
Agonistas
Agonistas inversos
Antagonistas
- 4-cloro-7-metil-5,6,7,8,9,14-hexahidrodibenz [ d, g ] azecin-3-ol: antagonista, selectividad de unión moderada sobre D 1
Interacciones proteína-proteína
Se ha demostrado que el receptor D 5 forma heterómeros con los receptores D 2 . La coactivación de estos receptores dentro del heterómero desencadena un aumento del calcio intracelular . Esta señalización de calcio depende de la señalización de la proteína Gq-11 y de la fosfolipasa C , así como de la entrada de calcio extracelular . Los heterómeros entre los receptores D 2 y D 5 están formados por argininas adyacentes en ic3 (tercer bucle citoplásmico) del receptor D 2 y tres ácidos glutámicos del extremo C adyacentes en el receptor D 5 . La heteromerización de los receptores 2 y D 5 puede interrumpirse mediante cambios de aminoácidos individuales en el extremo c-terminal del receptor D 5 .
Se ha demostrado que el receptor de dopamina D 5 interactúa con GABRG2 .
metodos experimentales
El alto grado de homología entre los receptores D 5 y D 1 y su afinidad por fármacos con perfil farmacológico similar complican la distinción entre ellos en la investigación. Se sugiere que el anticuerpo que tiñe estos dos receptores por separado es ineficaz. Sin embargo, la expresión de los receptores D 5 se ha evaluado mediante inmunohistoquímica . En esta técnica, se obtuvieron dos péptidos del tercer bucle exracelular y del tercer bucle intracelular del receptor, y se desarrollaron antisueros para teñir el receptor en tejido cerebral de ratón congelado . Se ha desarrollado un método que involucra sondas de ARNm para la hibridación in situ , que permitió examinar por separado la expresión de los receptores D 1 y D 5 en el cerebro del ratón.
DRD5 knockout ratones puede ser obtenida mediante el cruce de 129 / SvJ1 y C57BL / 6J ratones. D 5 receptor también puede inactivarse en un modelo animal por que flanquean el gen DRD5 con loxP sitio , lo que permite generar tejido o animal que carece de D funcional 5 receptores. La expresión de D 5 receptor in vitro también se puede silenciar utilizando oligonucleótidos antisentido .
Ver también
Referencias
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enlaces externos
- "Receptores de dopamina: D 1 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- DRD5 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .