Neuroesteroide - Neurosteroid
Los neuroesteroides , también conocidos como esteroides neuroactivos , son endógenas o exógenas esteroides que rápidamente alter neuronal excitabilidad través de la interacción con los canales iónicos activados por ligando y otros receptores de superficie celular . El término neurosteroide fue acuñado por el fisiólogo francés Étienne-Émile Baulieu y se refiere a los esteroides sintetizados en el cerebro. El término esteroide neuroactivo se refiere a los esteroides que se pueden sintetizar en el cerebro o que son sintetizados por una glándula endocrina , que luego llegan al cerebro a través del torrente sanguíneo y tienen efectos sobre la función cerebral. El término esteroides neuroactivos fue acuñado por primera vez en 1992 por Steven Paul y Robert Purdy. Además de sus acciones sobre los receptores de la membrana neuronal, algunos de estos esteroides también pueden ejercer efectos sobre la expresión génica a través de los receptores nucleares de hormonas esteroides . Los neuroesteroides tienen una amplia gama de aplicaciones clínicas potenciales, desde la sedación hasta el tratamiento de la epilepsia y la lesión cerebral traumática . La ganaxolona , un análogo sintético de la alopregnanolona , un neuroesteroide endógeno , está bajo investigación para el tratamiento de la epilepsia.
Clasificación
Según las diferencias en actividad y estructura , los neuroesteroides pueden clasificarse ampliamente en varios grupos principales diferentes.
Neuroesteroides inhibidores
Estos neuroesteroides ejercen acciones inhibidoras sobre la neurotransmisión . Actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A (especialmente las isoformas que contienen la subunidad δ ) y poseen, sin ningún orden en particular, antidepresivo , ansiolítico , reductor del estrés , gratificante , prosocial , antiagresivo , prosexual , sedante , pro-sueño , efectos cognitivos y que deterioran la memoria , analgésicos , anestésicos , anticonvulsivos , neuroprotectores y neurogénicos .
Los principales ejemplos incluyen tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), el androstano 3α-androstanodiol , la colestano colesterol y la pregnanos pregnanolona (eltanolona), alopregnanolona (3α, 5α-THP).
Neuroesteroides excitadores
Estos neuroesteroides tienen efectos excitadores sobre la neurotransmisión. Actúan como moduladores alostéricos negativos potentes del receptor GABA A , moduladores alostéricos positivos débiles del receptor NMDA y / o agonistas del receptor σ 1 , y en su mayoría tienen propiedades antidepresivas , ansiogénicas , cognitivas y que mejoran la memoria , convulsivas , neuroprotectoras y efectos neurogénicos .
Ejemplos importantes incluyen la pregnanos pregnenolona sulfato (PS), epipregnanolone , y isopregnanolone (sepranolone), los androstanos dehidroepiandrosterona (DHEA; prasterona ), y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S; sulfato de prasterona ), y la colestano 24 ( S ) -hidroxicolesterol ( Selectivo al receptor de NMDA; muy potente).
Feromonas
Las feromonas son neuroesteroides que influyen en la actividad cerebral, sobre todo en la función hipotalámica , mediante la activación de las células receptoras vomeronasales .
Incluyen los androstanos androstadienol , androstadienone , androstenol y androstenone y el estrane estratetraenol .
Otros neuroesteroides
Ciertos otros esteroides endógenos, como pregnenolona , progesterona , estradiol y corticosterona también son neuroesteroides. Sin embargo, a diferencia de los enumerados anteriormente, estos neuroesteroides no modulan los receptores GABA A o NMDA y, en cambio, afectan a varios otros receptores de la superficie celular y dianas no genómicas. Además, muchos esteroides endógenos, incluidos pregnenolona, progesterona, corticosterona, desoxicorticosterona , DHEA y testosterona , se metabolizan en (otros) neuroesteroides, que funcionan eficazmente como los denominados pro neuroesteroides.
Biosíntesis
Los neuroesteroides se sintetizan a partir del colesterol , que se convierte en pregnenolona y luego en todos los demás esteroides endógenos. Los neuroesteroides se producen en el cerebro después de la síntesis local o por conversión de esteroides suprarrenales o esteroides gonadales de origen periférico. Se acumulan especialmente en las células gliales mielinizantes, a partir del colesterol o de precursores esteroides importados de fuentes periféricas. La 5α-reductasa tipo I y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa están involucradas en la biosíntesis de neurosteroides inhibidores, mientras que la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y las hidroxiesteroides sulfotransferasas están involucradas en la producción de neuroesteroides excitadores.
Función
Algunas de las principales funciones biológicas conocidas de los neuroesteroides incluyen la modulación de la plasticidad neuronal , los procesos de aprendizaje y memoria , el comportamiento y la susceptibilidad a las convulsiones , así como las respuestas al estrés , la ansiedad y la depresión . Los neuroesteroides también parecen desempeñar un papel importante en varios comportamientos sexualmente dimórficos y respuestas emocionales.
El estrés agudo eleva los niveles de neuroesteroides inhibidores como la alopregnanolona, y se sabe que estos neuroesteroides contrarrestan muchos de los efectos del estrés. Esto es similar al caso de las endorfinas , que se liberan en respuesta al estrés y al dolor físico y contrarrestan los efectos subjetivos negativos de tales estados. Como tal, se ha sugerido que una de las funciones biológicas de estos neuromoduladores puede ser ayudar a mantener la homeostasis emocional . El estrés crónico se ha asociado con niveles disminuidos de alopregnanolona y alteración de la respuesta al estrés de alopregnanolona, trastornos psiquiátricos y desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal .
Se cree que las fluctuaciones en los niveles de neuroesteroides inhibidores durante el ciclo menstrual y el embarazo juegan un papel importante en una variedad de condiciones de la mujer , incluido el síndrome premenstrual (SPM), el trastorno disfórico premenstrual (PMDD), la depresión posparto (PPD), la psicosis posparto. y epilepsia catamenial . Además, se cree que los cambios en los niveles de neuroesteroides pueden estar involucrados en los cambios en el estado de ánimo, la ansiedad y el deseo sexual que ocurren durante la pubertad en ambos sexos y durante la menopausia en las mujeres.
Los niveles elevados de neuroesteroides inhibidores, a saber, alopregnanolona, pueden producir efectos paradójicos, como estado de ánimo negativo , ansiedad , irritabilidad y agresión . Esto parece deberse a que estos neuroesteroides, al igual que otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , como las benzodiazepinas , los barbitúricos y el etanol , poseen acciones bifásicas en forma de U: niveles moderados (en el rango de 1,5 a 2 nM / L en total). aloprogesterona, que son aproximadamente equivalentes a los niveles de la fase lútea ) inhiben la actividad del receptor GABA A , mientras que concentraciones más bajas y más altas facilitan la actividad del receptor.
Actividad biológica
Receptor sigma-1
| Compuesto | K yo (nM) | Acción | Especies | Árbitro |
|---|---|---|---|---|
| Progesterona | 268 | Antagonista | conejillo de indias | |
| Desoxicorticosterona | 938 | Desconocido | conejillo de indias | |
| Testosterona | 1.014 | Desconocido | conejillo de indias | |
| Pregnenolona | DAKOTA DEL NORTE | Agonista | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
| Sulfato de pregnenolona | 3,198 | Agonista | conejillo de indias | |
| DHEA | 3.700 | Agonista | ? | |
| DHEA-S | DAKOTA DEL NORTE | Agonista | DAKOTA DEL NORTE | DAKOTA DEL NORTE |
| Corticosterona | 4.074 | Desconocido | conejillo de indias |
Aplicaciones Terapéuticas
Anestesia
Se han utilizado varios neuroesteroides sintéticos como sedantes con fines de anestesia general para la realización de procedimientos quirúrgicos. Los más conocidos de estos son alfaxolona , alfadolona , hidroxidiona y minaxolona . El primero de estos que se introdujo fue la hidroxidiona, que es el derivado 21-hidroxi esterificado de la 5β-pregnanodiona. La hidroxidiona demostró ser un fármaco anestésico útil con un buen perfil de seguridad, pero fue doloroso e irritante cuando se inyectó probablemente debido a su escasa solubilidad en agua. Esto condujo al desarrollo de esteroides neuroactivos más nuevos. El siguiente fármaco de esta familia que se comercializó fue una mezcla de alfaxolona y alfadolona, conocida como Althesin . Esto se retiró del uso humano debido a reacciones tóxicas raras pero graves, pero todavía se usa en medicina veterinaria . El siguiente anestésico neurosteroide introducido en la medicina humana fue el fármaco más nuevo minaxolona, que es aproximadamente tres veces más potente que la althesina y conserva el perfil de seguridad favorable, sin los problemas de toxicidad observados con la althesina. Sin embargo, este medicamento también fue finalmente retirado, no debido a problemas en el uso clínico, sino porque los estudios en animales sugirieron una carcinogenicidad potencial y, dado que había agentes alternativos disponibles, se consideró que el posible riesgo superaba el beneficio de mantener el medicamento en el mercado.
Ganaxolona
El neuroesteroide ganaxolona , un análogo del metabolito de la progesterona alopregnanolona, se ha investigado ampliamente en modelos animales y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la epilepsia . Los neuroesteroides, incluida la ganaxolona, tienen un amplio espectro de actividad en modelos animales. Pueden tener ventajas sobre otros moduladores del receptor GABA A , en particular las benzodiazepinas, en el sentido de que la tolerancia no parece ocurrir con el uso prolongado.
Un ensayo clínico de fase 2 aleatorizado, controlado con placebo, de 10 semanas de duración de ganaxolona administrada por vía oral en adultos con convulsiones de inicio parcial demostró que el tratamiento es seguro, bien tolerado y eficaz. El fármaco continuó demostrando eficacia en una extensión de etiqueta abierta de 104 semanas. Los datos de estudios no clínicos sugieren que la ganaxolona puede tener un bajo riesgo de uso durante el embarazo. Además de su uso en el tratamiento de la epilepsia, el fármaco tiene potencial en el tratamiento de una amplia gama de afecciones neurológicas y psiquiátricas. Actualmente se están realizando estudios de prueba de concepto en el trastorno de estrés postraumático y el síndrome de X frágil.
Epilepsia catamenial
Los investigadores han sugerido el uso de la llamada "terapia de reemplazo de neurosteroides" como una forma de tratar la epilepsia catamenial con esteroides neuroactivos como ganaxolona durante el período del ciclo menstrual cuando aumenta la frecuencia de las convulsiones . La progesterona micronizada , que se comporta de manera confiable como profármaco de la alopregnanolona, se ha sugerido como tratamiento para la epilepsia catamenial de la misma manera.
Alopregnanolona
La alopregnanolona (SAGE-547) está en desarrollo como terapia intravenosa para el tratamiento del estado epiléptico superrefractario , la depresión posparto y el temblor esencial .
Otras aplicaciones
4,16-Androstadien-3β-ol (PH94B, Aloradine) es una feromona sintética, o ferina , neurosteroide que está bajo investigación para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en mujeres.
La 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343), o pregnenolona 3β-metil éter, es un esteroide neuroactivo sintético y un derivado de pregnenolona que interactúa con la proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2) de manera similar a la pregnenolona y está en desarrollo para su uso clínico potencial para indicaciones tales como el tratamiento de lesiones cerebrales y medulares y trastornos depresivos .
Papel en la acción antidepresiva
También se ha encontrado que ciertos fármacos antidepresivos como la fluoxetina y la fluvoxamina , que generalmente se cree que afectan la depresión al actuar como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), normalizan los niveles de ciertos neuroesteroides (que con frecuencia son deficientes en pacientes deprimidos) en dosis que son inactivos al afectar la recaptación de serotonina . Esto sugiere que otras acciones que involucran a los neuroesteroides también pueden influir en la efectividad de estos medicamentos contra la depresión.
Efectos de las benzodiazepinas sobre los neuroesteroides
Las benzodiazepinas pueden influir en el metabolismo de los neurosteroides en virtud de sus acciones sobre la proteína translocadora (TSPO; "receptor periférico de benzodiazepinas"). Las acciones farmacológicas de las benzodiazepinas en el receptor GABA A son similares a las de los neuroesteroides . Los factores que afectan la capacidad de las benzodiazepinas individuales para alterar los niveles de neurosteroides pueden depender de si el fármaco benzodiazepínico individual interactúa con TSPO. Algunas benzodiazepinas también pueden inhibir las enzimas neuroesteroidogénicas que reducen la síntesis de neurosteroides.
Ver también
Referencias
Otras lecturas
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