Modulador alostérico - Allosteric modulator

En farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para cambiar la respuesta de ese receptor al estímulo. Algunos de ellos, como las benzodiazepinas , son medicamentos. El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico ) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico ). Tanto los moduladores como los agonistas pueden denominarse ligandos receptores .

Los moduladores alostéricos pueden ser 1 de 3 tipos: positivo, negativo o neutro. Los tipos positivos aumentan la respuesta del receptor aumentando la probabilidad de que un agonista se una a un receptor (es decir, afinidad ), aumentando su capacidad para activar el receptor (es decir, eficacia ), o ambos. Los tipos negativos disminuyen la afinidad y / o eficacia del agonista. Los tipos neutrales no afectan la actividad agonista, pero pueden evitar que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también funcionan como agonistas alostéricos.

El término "alostérico" deriva del idioma griego. Allos significa "otro" y estéreos , "sólido" o "forma". Esto se puede traducir a "otra forma", que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados ​​por los moduladores a través de los cuales los moduladores afectan la función del receptor.

Introducción

Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y la eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficacia o viceversa. La afinidad es la capacidad de una sustancia de unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor . Si la eficacia es cero, la sustancia se considera un antagonista .

El agonista ortostérico (A) se une al sitio ortostérico (B) de un receptor (E). El modulador alostérico (C) se une al sitio alostérico (D). El modulador aumenta / disminuye la afinidad (1) y / o la eficacia (2) de un agonista. El modulador también puede actuar como agonista y producir un efecto agonista (3). El agonista ortostérico modulado afecta al receptor (4). Sigue la respuesta del receptor (F).

El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no se vinculan a este sitio. Se unen a otros sitios adecuados, que se denominan sitios alostéricos . Tras la unión, los moduladores generalmente cambian la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto a menudo hará que el sitio ortostérico también cambie, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor.

En la práctica, la modulación puede resultar complicada. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita el agonista que modula para producir efectos agonistas. Además, la modulación puede no afectar por igual las afinidades o la eficacia de diferentes agonistas. Si un grupo de diferentes agonistas que deberían tener la misma acción se une al mismo receptor, los agonistas podrían no ser modulados de la misma manera por algunos moduladores.

Clases

Un modulador puede tener 3 efectos dentro de un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia de los agonistas. Pueden aumentarse, disminuirse o no verse afectados (3 y 3 posibilidades). Esto produce 17 posibles combinaciones de moduladores. Hay 18 (= 2 * 3 * 3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.

Para todas las consideraciones prácticas, estas combinaciones se pueden generalizar solo a 5 clases y 1 neutral:

  • Los moduladores alostéricos positivos ( PAM ) aumentan la afinidad y / o eficacia del agonista. Los ejemplos clínicos son las benzodiazepinas como el diazepam , el alprazolam y el clordiazepóxido , que modulan los receptores GABA A , y el cinacalcet , que modula los receptores sensibles al calcio .
    • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan.
    • Los antagonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también funcionan como antagonistas y reducen la eficacia de los agonistas que modulan.
  • los moduladores alostéricos negativos ( NAM ) reducen la afinidad y / o eficacia del agonista. Maraviroc es un medicamento que modula CCR5 . Fenobam , raseglurant y dipraglurant son moduladores experimentales de GRM5 .
    • Los agonistas NAM funcionan como NAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan.
  • Los moduladores alostéricos neutros no afectan la actividad agonista, pero se unen a un receptor y evitan que los PAM y otros moduladores se unan al mismo receptor, inhibiendo así su modulación. Los moduladores neutros también se denominan moduladores alostéricos silenciosos ( SAM ) o ligandos alostéricos neutros ( NAL ). Un ejemplo es la 5-metil-6- (feniletinil) -piridina ( 5MPEP ), una sustancia química de investigación que se une a GRM5.

Mecanismos

Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores que los rodean, los moduladores alostéricos pueden actuar en una amplia variedad de mecanismos.

Enlace modulante

Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor diana que aumenta la afinidad de unión y / o la eficacia del agonista del receptor. Ejemplos de tales moduladores incluyen benzodiazepinas y barbitúricos , que son GABA A positivos receptor moduladores alostéricos . Las benzodiazepinas como el diazepam se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia.

Modulando la desvinculación

CX614, un PAM para un receptor AMPA que se une a un sitio alostérico y estabiliza la conformación cerrada

Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados con el estado unido al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor esté en la conformación activa, pero no evita que el receptor vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista durante más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un transporte de cationes más general. Esto probablemente se logra mediante la unión de aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha de almeja" que contiene el sitio de unión para el glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA.

Prevenir la desensibilización

La señal general se puede aumentar evitando la desensibilización de un receptor. La desensibilización evita que un receptor se active, a pesar de la presencia de agonista. Esto a menudo es causado por exposiciones repetidas o intensas a agonistas. Eliminar o reducir este fenómeno aumentando la activación global del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles de desensibilización a través de una interrupción de una interfaz de dímero del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y ralentiza la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo.

Estabilización de la conformación activa / inactiva

Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De manera similar a estabilizar la conformación unida del receptor, un modulador que actúa en este mecanismo estabiliza una conformación asociada con el estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se adapte al estado estabilizado y module la actividad del receptor en consecuencia. Los receptores sensibles al calcio se pueden modular de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios en las cargas asociados con los ajustes del pH provocan un cambio conformacional en el receptor que favorece la inactivación.

Interacción con agonistas

Los moduladores que aumentan solo la afinidad de los agonistas parciales y totales permiten que su máxima eficacia se alcance antes a concentraciones de agonistas más bajas, es decir, la pendiente y la meseta de una curva de respuesta a la dosis se desplazan a concentraciones más bajas.

Los moduladores que aumentan la eficacia aumentan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan los receptores por completo, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, pero cambian un poco sus curvas de respuesta a concentraciones de agonistas más bajas.

  • % De respuesta del receptor en función de la concentración logarítmica del agonista [Ago]

  • Los PAM cambian la curva de respuesta de agonista inicial (curva sólida) a concentraciones de agonista más bajas al aumentar la afinidad y / o aumentar la respuesta máxima al aumentar la eficacia. Las curvas discontinuas son 2 ejemplos de muchas curvas posibles después de la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los cambios en las curvas.

  • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero son ellos mismos agonistas. Por tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.

  • Los antagonistas de PAM aumentan las afinidades agonistas y desplazan sus curvas a concentraciones más bajas, pero como actúan como antagonistas, también disminuyen las respuestas máximas.

  • Las NAM cambian las curvas a concentraciones más altas al disminuir las afinidades y / o disminuir las respuestas máximas al disminuir la eficacia. Si se compara con los PAM, los efectos de los NAM son inversos.

  • Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero son agonistas en sí mismos. Por tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan.

Importancia médica

Beneficios

Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos que son muy similares en estructura, ya que las mutaciones dentro de este sitio pueden reducir especialmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, por lo que a menudo tienen una gran variación entre los receptores relacionados. Ésta es la razón por la que, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, dirigir sus efectos solo a un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, esta variabilidad de sitios alostéricos también ocurre entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían mucho entre especies.

Los moduladores no pueden activar o desactivar los receptores por completo, ya que la acción del modulador depende de ligandos endógenos como los neurotransmisores , que tienen una producción limitada y controlada dentro del cuerpo. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en relación con los fármacos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se puedan tomar de forma segura dosis lo suficientemente grandes como para saturar los receptores para prolongar los efectos del fármaco. Esto también permite que los receptores se activen en momentos prescritos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o el propósito.

Los moduladores afectan las respuestas existentes dentro de los tejidos y pueden permitir que el fármaco se dirija a un tejido específico. Esto es diferente a los medicamentos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico dentro del cuerpo en todos los receptores a los que pueden unirse.

También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen su función normal en presencia de PAM.

Aplicaciones

La modulación alostérica ha demostrado ser beneficiosa para muchas afecciones que anteriormente eran difíciles de controlar con otros productos farmacéuticos. Éstos incluyen:

Ver también

Referencias