Fármaco enantiopuro - Enantiopure drug

Un fármaco enantiopuro es un fármaco que está disponible en una forma enantiomérica específica . La mayoría de las moléculas biológicas (proteínas, azúcares, etc.) están presentes solo en una de las muchas formas quirales , por lo que diferentes enantiómeros de una molécula de fármaco quiral se unen de manera diferente (o no se unen) a los receptores diana . Un enantiómero de un fármaco puede tener un efecto beneficioso deseado mientras que el otro puede provocar efectos secundarios graves y no deseados, o incluso a veces efectos beneficiosos pero completamente diferentes. Los avances en los procesos químicos industriales han hecho que sea económico para los fabricantes farmacéuticos tomar medicamentos que originalmente se comercializaban como una mezcla racémica y comercializar los enantiómeros individuales, ya sea fabricando específicamente el enantiómero deseado o resolviendo una mezcla racémica . Caso por caso, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) ha permitido que los enantiómeros individuales de ciertos medicamentos se comercialicen con un nombre diferente al de la mezcla racémica. También caso por caso, la Oficina de Patentes de los Estados Unidos ha otorgado patentes para enantiómeros únicos de ciertos medicamentos. La revisión regulatoria para la aprobación de marketing (seguridad y eficacia) y para la concesión de patentes (derechos de propiedad) es independiente y difiere de un país a otro.

Importancia

La selectividad es una parte muy importante de la síntesis orgánica. En los artículos científicos relacionados con la síntesis, la selectividad a menudo se enumera en las tablas de datos junto con el porcentaje de rendimiento y otras condiciones de reacción. Si bien la selectividad se considera importante en la literatura científica, ha sido un desafío implementar de manera efectiva la selectividad en el desarrollo y la producción de fármacos. Un problema importante con la selectividad en los productos farmacéuticos es que un gran porcentaje de síntesis de fármacos por naturaleza no son reacciones selectivas, se forman mezclas racémicas como productos. Separar mezclas racémicas en sus respectivos enantiómeros requiere tiempo, dinero y energía extra. Una forma de separar los enantiómeros es convertirlos químicamente en especies que se pueden separar: diastereómeros. Los diastereómeros , a diferencia de los enantiómeros, tienen propiedades físicas completamente diferentes (puntos de ebullición, puntos de fusión, cambios de RMN, solubilidades) y pueden separarse por medios convencionales como cromatografía o recristalización . Este es un paso adicional en el proceso de síntesis y no es deseable desde el punto de vista de la fabricación. Como resultado, varios productos farmacéuticos se sintetizan y comercializan como una mezcla racémica de enantiómeros en los casos en que el enantiómero menos eficaz es benigno. Sin embargo, identificando y purificando específicamente el enantiómero que se une eficazmente a su sitio de unión respectivo en el cuerpo, se necesitaría menos fármaco para lograr el efecto deseado. Con la mejora de la tecnología quiral, se dispone de un rico repertorio de métodos cromatográficos enantioselectivos para la separación de enantiómeros de fármacos en las escalas analítica, preparativa e industrial.

Criterios

Según la FDA, debe conocerse la composición estereoisomérica de un fármaco quiral y sus efectos deben estar bien caracterizados desde el punto de vista farmacológico, toxicológico y clínico. Para perfilar los diferentes estereoisómeros de fármacos enantiopuros, se insta a los fabricantes a desarrollar ensayos cuantitativos para enantiómeros individuales en muestras in vivo al principio de la etapa de desarrollo.

Idealmente, las principales actividades farmacológicas de los isómeros deberían compararse en sistemas in vitro en animales. Durante los casos en que los hallazgos tóxicos están presentes más allá de las extensiones naturales de los efectos farmacológicos del fármaco, se debe completar la evaluación toxicológica de los isómeros individuales en cuestión.

Patentar

Cuando los medicamentos están cubiertos por la protección de una patente, solo la empresa farmacéutica que posee la patente puede fabricarlos, comercializarlos y, finalmente, beneficiarse de ellos. La duración de la patente varía entre países y también entre medicamentos; en los Estados Unidos, la mayoría de las patentes de medicamentos duran unos veinte años. Una vez que la patente ha expirado, el medicamento puede ser fabricado y vendido por otras compañías, momento en el que se lo conoce como medicamento genérico . Su disponibilidad en el mercado como medicamento genérico elimina el monopolio del titular de la patente, lo que fomenta la competencia y provoca una caída significativa en los precios de los medicamentos, lo que garantiza que los medicamentos importantes y que salvan vidas lleguen a la población en general a precios justos. Sin embargo, la empresa que posee la patente inicial puede obtener una nueva patente formando una nueva versión del medicamento que cambia significativamente en comparación con el compuesto original. La patentabilidad de diferentes isómeros ha sido controvertida durante los últimos diez años y ha habido una serie de cuestiones legales relacionadas. Al tomar sus determinaciones, los tribunales han tenido en cuenta factores que incluyen: (i) Si el racemato era conocido en la técnica anterior. (ii) La dificultad para resolver los enantiómeros. (iii) La estereoselectividad del receptor relevante. (iv) Otras consideraciones secundarias de no obviedad tales como éxito comercial, resultados inesperados y satisfacción de necesidades sentidas desde hace mucho tiempo en la técnica. Las decisiones tomadas con respecto a estos temas han variado y no existe una respuesta clara a la legalidad de patentar estereoisómeros. Estos problemas se han resuelto caso por caso. Con la cantidad de productos farmacéuticos que se comercializan actualmente como mezclas racémicas , es probable que la patentabilidad continúe debatiéndose en un futuro próximo.

Ejemplos de

La siguiente tabla enumera los productos farmacéuticos que han estado disponibles tanto en forma racémica como en forma de enantiómero único . Este fármaco de enantiómero único cambiado del fármaco racémico respectivo se denomina interruptor quiral .

Los siguientes son casos en los que los enantiómeros individuales tienen efectos marcadamente diferentes:

El enantiómero S causa defectos de nacimiento, mientras que el enantiómero R es eficaz contra las náuseas matutinas.

• Talidomida : La talidomida es racémica. Un enantiómero es eficaz contra las náuseas matutinas , mientras que el otro es teratogénico . Sin embargo, los enantiómeros se convierten entre sí in vivo . Como resultado, la dosificación con una forma de enantiómero único del fármaco aún conducirá a que ambos enantiómeros estén eventualmente presentes en el suero del paciente y, por lo tanto, no evitará los efectos adversos; en el mejor de los casos, podría reducirlos si la tasa de conversión in vivo puede ralentizarse.
• Etambutol : Mientras que el enantiómero ( S , S ) - (+) - se usa para tratar la tuberculosis , el ( R , R ) - (-) - etambutol causa ceguera.

Enantiómero de etambutol utilizado para tratar la tuberculosis

Enantiómero de etambutol que causa ceguera

• Naproxeno : ( S ) - (+) - naproxeno se usa para tratar el dolor de la artritis, pero el ( R ) - (-) - naproxeno causa intoxicación hepática sin efecto analgésico.
• Los sitios receptores de esteroides también muestran especificidad de estereoisómeros .
• La actividad de la penicilina es estereodependiente. El antibiótico debe imitar las cadenas de D- alanina que se producen en las paredes celulares de las bacterias para reaccionar con la enzima transpeptidasa bacteriana y posteriormente inhibirla.
• Propranolol : el L- propranolol es un potente antagonista de los receptores adrenérgicos , mientras que el D- propranolol no lo es. Sin embargo, ambos tienen efecto anestésico local .
• Methorphan: La L isómero de methorphan, levomethorphan , es un potente analgésico opioide, mientras que el D isómero, dextrometorfano , es un supresor de la tos disociativo.
• Carvedilol : el isómero ( S ) - (-) - interactúa con los adrenoceptores con una potencia 100 veces mayor como bloqueador de los receptores adrenérgicos β que el isómero ( R ) - (+) -. Sin embargo, ambos isómeros son aproximadamente equipotentes como bloqueadores de los receptores adrenérgicos α .
• Anfetamina y metanfetamina : los isómeros D de estos fármacos son estimulantes potentes del sistema nervioso central (SNC), mientras que los isómeros L carecen de efectos estimulantes apreciables del SNC, sino que estimulan el sistema nervioso periférico. Por esta razón, el isómero L de la metanfetamina está disponible como inhalador nasal de venta libre en algunos países, mientras que el isómero D está prohibido para uso médico en todos los países del mundo, excepto en unos pocos, y está altamente regulado en esos países. países que permiten su uso médico.

Esketamina

Arketamina

La esketamina, ( S ) - (-) - ketamina, es más potente farmacológicamente que su enantiómero

• Ketamina : este medicamento está disponible como una mezcla de ( S ) - (+) - ketamina, también conocida como esketamina , y ( R ) - (-) - ketamina, también conocida como arketamina . La esketamina pura también está disponible. Los dos tienen diferentes propiedades disociativas y alucinógenas, siendo la esketamina más potente aislada como disociativa. Los dos enantiómeros tienen efectos inversos sobre la tasa de metabolismo de la glucosa en la corteza frontal .

Ver también

• Razón eudísmica
• Interruptor quiral
• Drogas quirales

Referencias

enlaces externos

• Medios relacionados con las drogas Enantiopure en Wikimedia Commons