Resolución quiral - Chiral resolution
La resolución quiral , o resolución enantiomérica , es un proceso en estereoquímica para la separación de compuestos racémicos en sus enantiómeros . Es una herramienta importante en la producción de compuestos ópticamente activos , incluidos los fármacos . Otro término con el mismo significado es resolución óptica .
El uso de resolución quiral para obtener compuestos enantioméricamente puros tiene la desventaja de descartar necesariamente al menos la mitad de la mezcla racémica de partida. La síntesis asimétrica de uno de los enantiómeros es una forma de evitar este desperdicio.
Cristalización de sales diastereoméricas
El método más común para la resolución quiral implica la conversión de la mezcla racémica en un par de derivados diastereoisómeros haciéndolos reaccionar con agentes derivatizantes quirales , también conocidos como agentes de resolución quirales . Los derivados que luego se separan por cristalización convencional y se convierten de nuevo en los enantiómeros mediante la eliminación del agente de resolución. El proceso puede ser laborioso y depende de las solubilidades divergentes de los diastereómeros, lo que es difícil de predecir. A menudo, el diastereoisómero menos soluble es el objetivo y el otro se descarta o se racemiza para su reutilización. Es común probar varios agentes de resolución. La derivatización típica implica la formación de sal entre una amina y un ácido carboxílico . Luego, la desprotonación simple devuelve el enantiómero puro. Ejemplos de agentes derivatizantes quirales (son el ácido tartárico y la amina brucina . El método fue introducido (nuevamente) por Louis Pasteur en 1853 resolviendo el ácido tartárico racémico con (+) - cinchotoxina ópticamente activa .
Caso de estudio
Un método moderno de resolución quiral se utiliza en la síntesis orgánica del fármaco duloxetina :
En una de sus etapas, el alcohol racémico 1 se disuelve en una mezcla de tolueno y metanol a la que se le añade una solución ópticamente activa (S) - ácido mandélico 3 . El enantiómero de alcohol (S) forma una sal diastereomérica insoluble con el ácido mandélico y se puede filtrar de la solución. La simple desprotonación con hidróxido de sodio libera alcohol (S) libre. Mientras tanto, el alcohol (R) permanece inalterado en solución y se recicla de nuevo a la mezcla racémica por epimerización con ácido clorhídrico en tolueno. Este proceso se conoce como síntesis RRR en la que las R significan Resolución-Racemización-Reciclaje .
Agentes de resolución comunes
- Tartrato de antimonio y potasio , un anión que forma sales diastereoméricas con cationes quirales.
- Ácido canforsulfónico , un ácido que forma sales diastereoméricas con aminas quirales
- 1-Feniletilamina , una base que forma sales diastereoméricas con ácidos quirales. Se han demostrado muchas aminas quirales relacionadas.
El grupo quiral consta de muchos agentes de resolución ampliamente disponibles.
A través del proceso conocido como resolución espontánea, se sabe que el 5-10% de todos los racematos cristalizan como mezclas de cristales enantiopuros . Louis Pasteur explotó este fenómeno mediante la separación manual de los cristales de tartrato de sodio y amonio zurdos y diestros en 1849. Estos experimentos respaldaron su descubrimiento de la actividad óptica . En 1882 pasó a demostrar que al sembrar una solución sobresaturada de tartrato de amonio y sodio con un cristal d en un lado del reactor y un cristal l en el lado opuesto, se formarán cristales de sentido contrario en los lados opuestos del reactor. reactor.
También se ha demostrado la resolución espontánea con metadona racémica . En una configuración típica, se disuelven 50 gramos de dl-metadona en éter de petróleo y se concentran. Se añaden cristales d y l de dos milímetros y después de agitar durante 125 horas a 40ºC se recuperan dos cristales d y l grandes con un rendimiento del 50%.
Otra forma de cristalización directa es la cristalización preferencial, también denominada resolución por arrastre de uno de los enantiómeros. Por ejemplo, los cristales semilla de (-) - hidrobenzoína inducen la cristalización de este enantiómero a partir de una solución etanólica de (±) - hidrobenzoína .
Cromatografía en columna quiral
- En la cromatografía en columna quiral, la fase estacionaria se hace quiral con agentes de resolución similares a los descritos anteriormente.