Hipertermia maligna - Malignant hyperthermia
| Hipertermia maligna | |
|---|---|
| Otros nombres | Hiperpirexia maligna, hipertermia relacionada con la anestesia |
 | |
| Las anomalías en el gen del receptor 1 de rianodina se detectan comúnmente en personas que han experimentado un episodio de hipertermia maligna. | |
| Especialidad | Anestesiología , medicina de cuidados intensivos |
| Síntomas | Rigidez muscular, temperatura corporal alta , frecuencia cardíaca rápida |
| Complicaciones | Rabdomiólisis , potasio alto en sangre |
| Causas | Agentes anestésicos volátiles o succinilcolina en aquellos que son susceptibles |
| Método de diagnóstico | Basado en síntomas y situación |
| Diagnóstico diferencial | Sepsis , anafilaxia , síndrome serotoninérgico , síndrome neuroléptico maligno |
| Prevención | Evitar los posibles desencadenantes en los susceptibles |
| Tratamiento | Dantrolene , cuidados de apoyo |
| Pronóstico | Riesgo de muerte: 5% (tratamiento), 75% (sin tratamiento) |
| Frecuencia | ~ 1 de cada 25.000 casos en los que se utilizan gases anestésicos |
La hipertermia maligna ( HM ) es un tipo de reacción grave que ocurre en respuesta a determinados medicamentos utilizados durante la anestesia general , entre aquellos que son susceptibles. Los síntomas incluyen rigidez muscular, fiebre alta y frecuencia cardíaca rápida . Las complicaciones pueden incluir degradación muscular y niveles altos de potasio en sangre . La mayoría de las personas susceptibles generalmente no se ven afectadas cuando no están expuestas.
La causa de la HM es el uso de ciertos agentes anestésicos volátiles o succinilcolina en aquellos que son susceptibles. La susceptibilidad puede ocurrir debido a al menos seis mutaciones genéticas , siendo la más común la del gen RYR1 . Estas variaciones genéticas a menudo se heredan de los padres de una persona de manera autosómica dominante . La condición también puede ocurrir como una nueva mutación o estar asociada con una serie de enfermedades musculares hereditarias, como la enfermedad del núcleo central .
En individuos susceptibles, los medicamentos inducen la liberación de iones de calcio almacenados dentro de las células musculares . El aumento resultante de las concentraciones de calcio dentro de las células hace que las fibras musculares se contraigan. Esto genera un calor excesivo y resulta en acidosis metabólica . El diagnóstico se basa en los síntomas en la situación adecuada. Los miembros de la familia pueden someterse a pruebas para ver si son susceptibles mediante una biopsia muscular o una prueba genética .
El tratamiento consiste en dantroleno y enfriamiento rápido junto con otras medidas de apoyo . Se recomienda evitar los posibles desencadenantes en personas susceptibles. La afección afecta a uno de cada 5.000 a 50.000 casos en los que a las personas se les administran gases anestésicos. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. El riesgo de muerte con el tratamiento adecuado es de alrededor del 5%, mientras que sin él es de alrededor del 75%. Si bien se han documentado casos que parecen similares a MH desde principios del siglo XX, la afección solo se reconoció formalmente en 1960.
Signos y síntomas
Los signos típicos de la hipertermia maligna se deben a un estado hipercatabólico , que se presenta como temperatura muy alta , aumento de la frecuencia cardíaca y respiración anormalmente rápida , aumento de la producción de dióxido de carbono , aumento del consumo de oxígeno, acidosis mixta , rigidez muscular y rabdomiólisis . Estos signos pueden aparecer en cualquier momento durante la administración de los agentes desencadenantes anestésicos. Es difícil encontrar casos confirmados en el postoperatorio más de varios minutos después de la interrupción de los agentes anestésicos.
Causas
La hipertermia maligna es un trastorno que puede considerarse una interacción gen-ambiente. En la mayoría de las personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna, tienen pocos o ningún síntoma, a menos que estén expuestos a un agente desencadenante. Los agentes desencadenantes más comunes son los gases anestésicos volátiles, como el halotano , sevoflurano , desflurano , isoflurano , enflurano o los relajantes musculares despolarizantes suxametonio y decametonio utilizados principalmente en anestesia general. En casos raros, el estrés biológico del ejercicio físico o el calor pueden ser el desencadenante. De hecho, la susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), predispuesta por mutaciones en el canal de liberación de calcio del músculo esquelético (RYR1), es una de las enfermedades más graves relacionadas con el calor. Las susceptibilidades al calor asociadas al MHS afectan predominantemente a niños y adultos jóvenes metabólicamente activos, lo que a menudo conduce a respuestas hipermetabólicas potencialmente mortales al calor.
Otros fármacos anestésicos no desencadenan hipertermia maligna. Algunos ejemplos de medicamentos que no causan HM son los anestésicos locales ( lidocaína , bupivacaína , mepivacaína ), opiáceos ( morfina , fentanilo ), ketamina , barbitúricos , óxido nitroso , propofol , etomidato y benzodiazepinas . Los relajantes musculares no despolarizantes pancuronio , cisatracurio , atracurio , mivacurio , vecuronio y rocuronio tampoco causan HM.
Existe una creciente evidencia de que algunas personas con susceptibilidad a la hipertermia maligna pueden desarrollar HM con el ejercicio y / o la exposición a ambientes cálidos.
Genética
La herencia de la hipertermia maligna es autosómica dominante con penetrancia variable. El defecto se localiza típicamente en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2) que involucra al receptor de rianodina . Más de 25 mutaciones diferentes en este gen están relacionadas con la hipertermia maligna. Estas mutaciones tienden a agruparse en uno de los tres dominios dentro de la proteína, denominado MH1-3. MH1 y MH2 se encuentran en el extremo N-terminal de la proteína, que interactúa con los canales de calcio de tipo L y Ca2+
. MH3 se encuentra en el extremo C que forma la transmembrana. Esta región es importante para permitir que Ca2+
paso a través de la proteína después de la apertura.
También se han implicado el cromosoma 7q y el cromosoma 17. También se ha postulado que la HM y la enfermedad del núcleo central pueden ser alélicas y, por tanto, pueden co-heredarse.
Fisiopatología
Mecanismo de la enfermedad
En una gran proporción (50 a 70%) de los casos, la propensión a la hipertermia maligna se debe a una mutación del receptor de rianodina (tipo 1), ubicado en el retículo sarcoplásmico (SR), el orgánulo dentro de las células del músculo esquelético que almacena calcio. . RYR1 se abre en respuesta a aumentos en el Ca intracelular2+
nivel mediado por canales de calcio de tipo L , lo que resulta en un aumento drástico en los niveles de calcio intracelular y la contracción muscular. RYR1 tiene dos sitios que se cree que son importantes para reaccionar al cambio de Ca2+
concentraciones: el sitio A y el sitio I. El sitio A es un Ca de alta afinidad 2+
sitio de unión que media la apertura de RYR1. El sitio I es un sitio de menor afinidad que media el cierre de la proteína. La cafeína , el halotano y otros agentes desencadenantes actúan aumentando drásticamente la afinidad del sitio A por el Ca2+
y disminuir concomitantemente la afinidad del sitio I en proteínas mutantes. Mg2+
también afectan la actividad de RYR1, lo que hace que la proteína se cierre al actuar en los sitios A o I. En las proteínas mutantes MH, la afinidad por el Mg2+
en cualquiera de estos sitios se reduce considerablemente. El resultado final de estas alteraciones es Ca2+
liberación debido a una activación reducida y un umbral de desactivación elevado. El proceso de secuestro de este exceso de Ca2+
consume grandes cantidades de trifosfato de adenosina (ATP), el principal portador de energía celular, y genera el calor excesivo (hipertermia) que es el sello distintivo de la enfermedad. La célula muscular se daña por el agotamiento de ATP y posiblemente las altas temperaturas, y los componentes celulares se "filtran" a la circulación, incluidos el potasio , la mioglobina , la creatina , el fosfato y la creatina quinasa .
El otro gen causante conocido de MH es CACNA1S , que codifica una subunidad α del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L. Hay dos mutaciones conocidas en esta proteína, ambas que afectan al mismo residuo, R1086. Este residuo se encuentra en el gran bucle intracelular que conecta los dominios 3 y 4, un dominio posiblemente implicado en la regulación negativa de la actividad de RYR1. Cuando estos canales mutantes se expresan en células de riñón embrionario humano ( HEK 293 ), los canales resultantes son cinco veces más sensibles a la activación por cafeína (y probablemente halotano) y se activan a 5-10 mV más hiperpolarizados. Además, las células que expresan estos canales tienen un Ca citosólico basal aumentado2+
concentración. A medida que estos canales interactúan con RYR1 y lo activan, estas alteraciones dan como resultado un aumento drástico de Ca intracelular.2+
y, por tanto, excitabilidad muscular.
Se han identificado otras mutaciones que causan HM, aunque en la mayoría de los casos queda por identificar el gen relevante.
Modelo animal
La investigación sobre la hipertermia maligna fue limitada hasta el descubrimiento del " síndrome de estrés porcino " (PSS) en las razas de cerdos Landrace danesas y otras razas de cerdos seleccionadas para musculación, una condición en la que los cerdos estresados desarrollan una carne "pálida, suave y exudativa" (una manifestación de los efectos de hipertermia maligna), lo que hace que su carne sea menos comercializable en el momento del sacrificio. Este "desencadenante despierto" no se observó en humanos, e inicialmente arrojó dudas sobre el valor del modelo animal, pero posteriormente, se descubrió que los humanos susceptibles "desencadenantes despiertos" (desarrollar hipertermia maligna) en situaciones estresantes. Esto apoyó el uso del modelo porcino para la investigación. Los criadores de cerdos utilizan conos de halotano en los corrales de cerdos para exponer a los lechones al halotano. Los que mueren eran susceptibles a la HM, lo que le ahorraba al granjero el gasto de criar un cerdo cuya carne no podría comercializar. Esto también redujo el uso de reproductores que portaban los genes de PSS. La afección en los cerdos también se debe a un defecto en los receptores de rianodina.
Gillard y col. descubrió la mutación causante en humanos solo después de que se hubieran descrito por primera vez mutaciones similares en cerdos.
Los caballos también sufren de hipertermia maligna. Un alelo mutado causante , gen del receptor 1 de rianodina (RyR1) en el nucleótido C7360G, que genera una sustitución de aminoácidos R2454G. ha sido identificado en el American Quarter Horse y se reproduce con ascendencia Quarter Horse, heredado como un autosómico dominante . Puede ser causado por exceso de trabajo, anestesia o estrés. En los perros, su herencia es autosómica recesiva .
Se ha construido un ratón MH que porta la mutación R163C prevalente en humanos. Estos ratones muestran signos similares a los de los pacientes humanos con HM, incluida la sensibilidad al halotano (aumento de la respiración, temperatura corporal y muerte). El bloqueo de RYR1 por el dantroleno previene la reacción adversa al halotano en estos ratones, al igual que en los seres humanos. El músculo de estos ratones también muestra un aumento de K+
-despolarización inducida y aumento de la sensibilidad a la cafeína.
Diagnóstico
Durante un ataque
Los primeros signos pueden incluir: contractura del músculo masetero después de la administración de succinilcolina, aumento de la concentración de dióxido de carbono al final de la espiración (a pesar del aumento de la ventilación por minuto), taquicardia inexplicable y rigidez muscular. A pesar del nombre, la elevación de la temperatura corporal es a menudo un signo tardío, pero puede aparecer temprano en casos graves. La acidosis respiratoria está presente de forma universal y muchos pacientes han desarrollado acidosis metabólica en el momento del diagnóstico. También se puede observar una frecuencia respiratoria rápida (en un paciente que respira espontáneamente), cianosis , hipertensión, ritmos cardíacos anormales y niveles altos de potasio en sangre . La temperatura corporal central debe medirse en cualquier paciente sometido a anestesia general durante más de 30 minutos.
La hipertermia maligna se diagnostica por motivos clínicos, pero varias investigaciones de laboratorio pueden resultar confirmatorias. Estos incluyen un nivel elevado de creatina quinasa, potasio elevado, fosfato elevado (que conduce a una disminución del calcio) y, si se determina, aumento de la mioglobina; este es el resultado del daño a las células musculares. La rabdomiólisis grave puede provocar insuficiencia renal aguda , por lo que la función renal generalmente se mide con frecuencia. Los pacientes también pueden tener contracciones ventriculares prematuras debido al aumento de los niveles de potasio liberado de los músculos durante los episodios.
Pruebas de susceptibilidad
Prueba muscular
Los principales candidatos para la prueba son aquellos con un familiar cercano que ha sufrido un episodio de HM o que ha demostrado ser susceptible. El procedimiento estándar es la "prueba de contractura de cafeína-halotano", CHCT. Se realiza una biopsia muscular en un centro de investigación autorizado, bajo anestesia local. La biopsia reciente se baña en soluciones que contienen cafeína o halotano y se observa la contracción; en buenas condiciones, la sensibilidad es del 97% y la especificidad del 78%. Las biopsias negativas no son definitivas, por lo que cualquier paciente que sea sospechoso de HM por su historial médico o el de sus parientes consanguíneos generalmente es tratado con anestésicos no desencadenantes, incluso si la biopsia fue negativa. Algunos investigadores abogan por el uso de la prueba de "liberación de calcio inducida por calcio" además de la CHCT para hacer la prueba más específica.
Se han propuesto técnicas de diagnóstico menos invasivas. Se ha demostrado que la inyección intramuscular de halotano al 6% en volumen produce aumentos más altos de lo normal en la pCO local.
2entre pacientes con susceptibilidad conocida a la hipertermia maligna. La sensibilidad fue del 100% y la especificidad del 75%. Para los pacientes con un riesgo similar al de este estudio, esto conduce a un valor predictivo positivo del 80% y un valor predictivo negativo del 100%. Este método puede proporcionar una alternativa adecuada a técnicas más invasivas. Un estudio de 2002 examinó otra posible prueba metabólica. En esta prueba, la inyección intramuscular de cafeína fue seguida de una medición local de la pCO.
2; aquellos con susceptibilidad conocida a la HM tenían una pCO significativamente mayor
2(63 versus 44 mmHg). Los autores proponen estudios más amplios para evaluar la idoneidad de la prueba para determinar el riesgo de HM.
Prueba genética
Las pruebas genéticas se están realizando de forma limitada para determinar la susceptibilidad a la HM. En personas con antecedentes familiares de HM, el análisis de mutaciones en RYR1 puede ser útil.
Criterios
Una conferencia de consenso de 1994 condujo a la formulación de un conjunto de criterios de diagnóstico. Cuanto mayor sea la puntuación (por encima de 6), más probable es que una reacción constituya MH:
- Acidosis respiratoria ( CO al final de la espiración
2por encima de 55 mmHg / 7,32 kPa o pCO arterial
2 por encima de 60 mmHg / 7,98 kPa) - Afectación cardíaca ( taquicardia sinusal inexplicable , taquicardia ventricular o fibrilación ventricular )
- Acidosis metabólica (exceso de bases inferior a -8, pH <7,25)
- Rigidez muscular (rigidez generalizada que incluye rigidez severa del músculo masetero)
- Deterioro muscular (CK> 20.000 / L unidades, orina de color cola o exceso de mioglobina en orina o suero, potasio por encima de 6 mmol / l)
- Aumento de temperatura (temperatura en rápido aumento, T> 38,8 ° C)
- Otros (reversión rápida de los signos de HM con dantroleno, niveles elevados de CK sérica en reposo)
- Antecedentes familiares (patrón autosómico dominante)
Prevención
En el pasado, se recomendaba el uso profiláctico de dantroleno para pacientes susceptibles a HM sometidos a anestesia general. Sin embargo, múltiples estudios retrospectivos han demostrado la seguridad de la anestesia general sin disparadores en estos pacientes en ausencia de la administración profiláctica de dantroleno. El mayor de estos estudios examinó las historias clínicas de 2214 pacientes que se sometieron a anestesia general o regional para una biopsia muscular electiva. Aproximadamente la mitad (1082) de los pacientes dieron positivo en la biopsia muscular para HM. Solo cinco de estos pacientes mostraron signos compatibles con HM, cuatro de los cuales fueron tratados con éxito con dantroleno parenteral y el restante se recuperó con solo terapia sintomática. Después de sopesar sus cuestionables beneficios frente a sus posibles efectos adversos (que incluyen náuseas, vómitos, debilidad muscular y duración prolongada de la acción de los agentes bloqueadores neuromusculares no despolarizantes), los expertos ya no recomiendan el uso de dantroleno profiláctico antes de la anestesia general sin gatillo en pacientes susceptibles a la HM. pacientes.
Preparación de la máquina de anestesia
La anestesia para personas con susceptibilidad conocida a la HM requiere evitar concentraciones de agentes desencadenantes superiores a 5 partes por millón (todos los agentes anestésicos volátiles y succinilcolina). La mayoría de los demás fármacos son seguros (incluido el óxido nitroso), al igual que las técnicas de anestesia regional. Cuando se planifica anestesia general, se puede administrar de manera segura enjuagando la máquina o usando filtros de carbón.
Para lavar la máquina, primero retire o desactive los vaporizadores y luego lave la máquina con una tasa de flujo de gas fresco de 10 L / min o más durante al menos 20 minutos. Mientras se enjuaga la máquina, el ventilador debe configurarse para ventilar periódicamente un nuevo circuito de respiración. La cal sodada también debe reemplazarse. Después de la preparación de la máquina, la anestesia debe inducirse y mantenerse con agentes no desencadenantes. El tiempo necesario para enjuagar una máquina varía según las diferentes máquinas y anestésicos volátiles. Esta técnica de prevención se optimizó para preparar máquinas de anestesia de generaciones anteriores. Las máquinas de anestesia modernas tienen más componentes de caucho y plástico que proporcionan un depósito para los anestésicos volátiles y deben enjuagarse durante 60 minutos.
Los filtros de carbón se pueden utilizar para preparar una máquina de anestesia en menos de 60 segundos para personas con riesgo de hipertermia maligna. Estos filtros evitan que el anestésico residual desencadene hipertermia maligna hasta por 12 horas, incluso con flujos de gas fresco bajos. Antes de colocar los filtros de carbón, la máquina debe lavarse con flujos de gas fresco superiores a 10 L / min durante 90 segundos.
Tratamiento
El tratamiento de elección actual es la administración intravenosa de dantroleno , el único antídoto conocido, la interrupción de los agentes desencadenantes y la terapia de apoyo dirigida a corregir la hipertermia, la acidosis y la disfunción orgánica. El tratamiento debe instituirse rápidamente ante la sospecha clínica de la aparición de hipertermia maligna.
Dantroleno
El dantroleno es un relajante muscular que parece actuar directamente sobre el receptor de rianodina para prevenir la liberación de calcio. Después de la introducción generalizada del tratamiento con dantroleno, la mortalidad por hipertermia maligna se redujo del 80% en la década de 1960 a menos del 5%. El dantroleno sigue siendo el único fármaco que se sabe que es eficaz en el tratamiento de la HM. La dosis recomendada de dantroleno es de 2,5 mg / kg, repetida según sea necesario. Se recomienda que cada hospital mantenga un stock mínimo de 36 viales de dantroleno (720 mg), suficiente para cuatro dosis en una persona de 70 kg.
Capacitación
El rápido reconocimiento y tratamiento de la HM utiliza habilidades y procedimientos que se utilizan con baja frecuencia y alto riesgo. La realización de capacitación en crisis de MH para equipos perioperatorios puede identificar fallas del sistema y mejorar la respuesta a estos eventos. También se ha demostrado que las técnicas de simulación para incluir el uso de ayudas cognitivas mejoran la comunicación en el tratamiento clínico de la HM.
Pronóstico
El pronóstico es malo si esta afección no se trata de manera agresiva. En la década de 1970, la mortalidad era superior al 80%; sin embargo, con el tratamiento actual, la mortalidad es ahora inferior al 5%.
Epidemiología
Ocurre entre 1: 5,000 y 1: 100,000 en procedimientos que involucran anestesia general. Este trastorno ocurre en todo el mundo y afecta a todos los grupos raciales.
En la región de Manawatu de Nueva Zelanda, hasta 1 de cada 200 personas tienen un alto riesgo de padecer la enfermedad.
Historia
El síndrome fue reconocido por primera vez en el Royal Melbourne Hospital , Australia en una familia afectada por Denborough et al. en 1962. Denborough realizó gran parte de su trabajo posterior sobre la afección en el Royal Canberra Hospital . Se encontraron reacciones similares en cerdos. La eficacia del dantroleno como tratamiento fue descubierta por el anestesiólogo sudafricano Gaisford Harrison y se informó en un artículo de 1975 publicado en el British Journal of Anesthesia . Después de que más estudios en animales corroboraron el posible beneficio del dantroleno, un estudio de 1982 confirmó su utilidad en humanos.
En 1981, se estableció la línea directa de la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos (MHAUS) para brindar apoyo telefónico a los equipos clínicos que tratan a pacientes con sospecha de hipertermia maligna. La línea directa se activó en 1982 y desde ese momento MHAUS ha proporcionado acceso continuo a anestesiólogos certificados por la junta para ayudar a los equipos en el tratamiento.
Otros animales
Otros animales, incluidas determinadas razas de cerdos, perros y caballos, son susceptibles a la hipertermia maligna.
En los perros, su herencia es autosómica dominante . El síndrome se ha informado en Pointers, Greyhounds, Labrador Retrievers, Saint Bernards, Springer Spaniels, Bichon Frises, Golden Retrievers y Border Collies.
En los cerdos su herencia es autosómica recesiva .
En los caballos, su herencia es autosómica dominante y la mayoría se asocia con el American Quarter Horse, aunque puede ocurrir en otras razas.
Investigar
El azumoleno es un análogo del dantroleno 30 veces más soluble en agua que también actúa para disminuir la liberación de calcio intracelular mediante su acción sobre el receptor de rianodina. En los cerdos susceptibles a la HM, el azumoleno fue tan potente como el dantroleno. Aún no se ha estudiado in vivo en humanos, pero puede presentar una alternativa adecuada al dantroleno en el tratamiento de la HM.
Referencias
enlaces externos
| Clasificación | |
|---|---|
| Recursos externos |