Beta-catenina - Beta-catenin
La catenina beta-1 , también conocida como β-catenina , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CTNNB1 .
La β-catenina es una proteína de función dual , involucrada en la regulación y coordinación de la adhesión célula-célula y la transcripción de genes . En los seres humanos, la proteína CTNNB1 está codificada por el gen CTNNB1 . En Drosophila , la proteína homóloga se llama armadillo . La β-catenina es una subunidad del complejo proteico cadherina y actúa como un transductor de señal intracelular en la vía de señalización Wnt . Es un miembro de la familia de proteínas de la catenina y es homólogo a la γ-catenina , también conocida como placoglobina . La beta-catenina se expresa ampliamente en muchos tejidos. En el músculo cardíaco , la beta-catenina se localiza en las uniones adherentes en las estructuras intercaladas del disco , que son críticas para el acoplamiento eléctrico y mecánico entre los cardiomiocitos adyacentes .
Las mutaciones y la sobreexpresión de β-catenina están asociadas con muchos cánceres, incluido el carcinoma hepatocelular , carcinoma colorrectal , cáncer de pulmón , tumores de mama malignos , cáncer de ovario y endometrio . Las alteraciones en la localización y los niveles de expresión de beta-catenina se han asociado con diversas formas de enfermedad cardíaca , incluida la miocardiopatía dilatada . La β-catenina es regulada y destruida por el complejo de destrucción de la beta-catenina , y en particular por la proteína de poliposis coli adenomatosa (APC), codificada por el gen APC supresor de tumores . Por lo tanto, la mutación genética del gen APC también está fuertemente ligada a cánceres y, en particular, al cáncer colorrectal resultante de la poliposis adenomatosa familiar (FAP).
Descubrimiento
La beta-catenina se descubrió inicialmente a principios de la década de 1990 como un componente de un complejo de adhesión de células de mamíferos : una proteína responsable del anclaje citoplasmático de cadherinas . Pero muy pronto, se descubrió que la proteína armadillo de Drosophila , implicada en la mediación de los efectos morfogénicos de Wingless / Wnt , es homóloga a la β-catenina de mamífero, no solo en estructura sino también en función. Así, la beta-catenina se convirtió en uno de los primeros ejemplos de pluriempleo : una proteína que realiza más de una función celular radicalmente diferente.
Estructura
Estructura proteica
El núcleo de la beta-catenina consta de varias repeticiones muy características , cada una de aproximadamente 40 aminoácidos de longitud. Denominadas repeticiones de armadillo , todos estos elementos se pliegan en un solo dominio de proteína rígido con una forma alargada, llamado dominio de armadillo (ARM). Una repetición promedio de armadillo se compone de tres hélices alfa . La primera repetición de β-catenina (cerca del extremo N-terminal) es ligeramente diferente de las demás, ya que tiene una hélice alargada con una torsión, formada por la fusión de las hélices 1 y 2. Debido a la forma compleja de las repeticiones individuales, todo el dominio ARM no es una varilla recta: posee una ligera curvatura, de modo que se forma una superficie exterior (convexa) y una interior (cóncava). Esta superficie interna sirve como un sitio de unión de ligando para los diversos socios de interacción de los dominios ARM.
Los segmentos N-terminal y C-terminal lejano al dominio ARM no adoptan ninguna estructura en solución por sí mismos. Sin embargo, estas regiones intrínsecamente desordenadas desempeñan un papel crucial en la función de la beta-catenina. La región desordenada N-terminal contiene un motivo lineal corto conservado responsable de la unión de la ubiquitina ligasa TrCP1 (también conocida como β-TrCP) E3 , pero solo cuando está fosforilada . Por tanto, la degradación de la β-catenina está mediada por este segmento N-terminal. La región C-terminal, por otro lado, es un transactivador fuerte cuando se recluta en el ADN . Este segmento no está completamente desordenado: parte de la extensión C-terminal forma una hélice estable que se empaqueta contra el dominio ARM, pero también puede involucrar socios de unión separados. Este pequeño elemento estructural (HelixC) cubre el extremo C-terminal del dominio ARM, protegiendo sus residuos hidrófobos. HelixC no es necesario para que la beta-catenina funcione en la adhesión célula-célula. Por otro lado, se requiere para la señalización Wnt: posiblemente para reclutar varios coactivadores, como 14-3-3zeta. Sin embargo, sus socios exactos entre los complejos de transcripción generales aún no se comprenden completamente, y es probable que involucren jugadores específicos de tejido. En particular, el segmento C-terminal de β-catenina puede imitar los efectos de toda la vía Wnt si se fusiona artificialmente con el dominio de unión al ADN del factor de transcripción LEF1 .
La placoglobina (también llamada gamma-catenina) tiene una arquitectura sorprendentemente similar a la de la beta-catenina. No solo sus dominios ARM se parecen entre sí tanto en arquitectura como en capacidad de unión al ligando, sino que el motivo de unión a β-TrCP N-terminal también se conserva en placoglobina, lo que implica un ancestro común y una regulación compartida con β-catenina. Sin embargo, la placoglobina es un transactivador muy débil cuando se une al ADN; esto probablemente se deba a la divergencia de sus secuencias C-terminales (la placoglobina parece carecer de los motivos transactivadores y, por lo tanto, inhibe los genes diana de la vía Wnt en lugar de activarlos).
Socios vinculados al dominio armadillo
Como se bosquejó anteriormente, el dominio ARM de beta-catenina actúa como una plataforma a la que pueden unirse motivos lineales específicos . Ubicados en socios estructuralmente diversos, los motivos de unión de β-catenina suelen estar desordenados por sí mismos y, por lo general, adoptan una estructura rígida en el compromiso del dominio ARM, como se ve para los motivos lineales cortos . Sin embargo, los motivos que interactúan con la β-catenina también tienen una serie de características peculiares. Primero, podrían alcanzar o incluso superar la longitud de 30 aminoácidos de longitud y entrar en contacto con el dominio ARM en una superficie excesivamente grande. Otra característica inusual de estos motivos es su alto grado de fosforilación . Tales eventos de fosforilación de Ser / Thr mejoran en gran medida la unión de muchos motivos de asociación de β-catenina al dominio ARM.
La estructura de beta-catenina en complejo con el dominio de unión de catenina del socio de transactivación transcripcional TCF proporcionó la hoja de ruta estructural inicial de cuántos socios de unión de beta-catenina pueden formar interacciones. Esta estructura demostró cómo el extremo N-terminal de TCF, de otro modo desordenado, adaptaba lo que parecía ser una conformación rígida, con el motivo de unión que abarcaba muchas repeticiones de beta-catenina. Se definieron "puntos calientes" de interacción cargada relativamente fuerte (se predijo, y luego se verificó, que se conservarían para la interacción beta-catenina / E-cadherina), así como regiones hidrofóbicas consideradas importantes en el modo general de unión y como potenciales pequeños terapéuticos el inhibidor de moléculas se dirige contra ciertas formas de cáncer. Además, los siguientes estudios demostraron otra característica peculiar, la plasticidad en la unión del extremo N del TCF a la beta-catenina.
De manera similar, encontramos la familiar E-cadherina , cuya cola citoplasmática contacta con el dominio ARM de la misma manera canónica. La proteína de andamio axina (dos parálogos estrechamente relacionados, axina 1 y axina 2 ) contiene un motivo de interacción similar en su segmento medio largo y desordenado. Aunque una molécula de axina solo contiene un motivo de reclutamiento de β-catenina, su compañera, la proteína Adenomatous Polyposis Coli (APC), contiene 11 de tales motivos en una disposición en tándem por protómero, por lo que es capaz de interactuar con varias moléculas de β-catenina a la vez. Dado que la superficie del dominio ARM normalmente puede acomodar solo un motivo peptídico en un momento dado, todas estas proteínas compiten por el mismo grupo celular de moléculas de β-catenina. Esta competencia es la clave para comprender cómo funciona la vía de señalización Wnt .
Sin embargo, este sitio de unión "principal" en el dominio ARM β-catenina no es de ninguna manera el único. Las primeras hélices del dominio ARM forman un bolsillo adicional de interacción proteína-proteína especial: esto puede acomodar un motivo lineal formador de hélice que se encuentra en el coactivador BCL9 (o el BCL9L estrechamente relacionado ), una proteína importante involucrada en la señalización de Wnt . Aunque los detalles precisos son mucho menos claros, parece que la alfa-catenina utiliza el mismo sitio cuando la beta-catenina se localiza en las uniones adherentes. Debido a que este bolsillo es distinto del sitio de unión "principal" del dominio ARM, no hay competencia entre alfa-catenina y E-cadherina o entre TCF1 y BCL9, respectivamente. Por otro lado, BCL9 y BCL9L deben competir con la α-catenina para acceder a las moléculas de β-catenina.
Función
Regulación de la degradación por fosforilación.
El nivel celular de beta-catenina está controlado principalmente por su ubiquitinación y degradación proteosomal . La ubiquitina ligasa E3 TrCP1 (también conocida como β-TrCP) puede reconocer la β-catenina como su sustrato a través de un motivo lineal corto en el extremo N desordenado . Sin embargo, este motivo (Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser) de β-catenina necesita fosforilarse en las dos serinas para poder unirse a β-TrCP. La fosforilación del motivo se realiza mediante glucógeno sintasa quinasa 3 alfa y beta (GSK3α y GSK3β). Las GSK3 son enzimas constitutivamente activas implicadas en varios procesos reguladores importantes. Sin embargo, hay un requisito: los sustratos de GSK3 deben estar fosforilados previamente en cuatro aminoácidos aguas abajo (C-terminal) del sitio objetivo real. Por tanto, también requiere una "quinasa cebadora" para sus actividades. En el caso de la beta-catenina, la quinasa de cebado más importante es la caseína quinasa I (CKI). Una vez que se ha "cebado" un sustrato rico en serina -treonina, GSK3 puede "caminar" a través de él desde la dirección C-terminal a la N-terminal, fosforilando cada cuarto residuo de serina o treonina en una fila. Este proceso también dará como resultado una fosforilación dual del motivo de reconocimiento de β-TrCP mencionado anteriormente.
El complejo de destrucción de beta-catenina
Para que GSK3 sea una quinasa altamente eficaz sobre un sustrato, la fosforilación previa no es suficiente. Hay un requisito adicional: similar a las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), los sustratos deben asociarse con esta enzima a través de motivos de acoplamiento de alta afinidad . La beta-catenina no contiene tales motivos, pero sí una proteína especial: axina . Es más, su motivo de acoplamiento GSK3 está directamente adyacente a un motivo de unión a β-catenina. De esta manera, la axina actúa como una verdadera proteína de andamio , llevando una enzima (GSK3) junto con su sustrato (β-catenina) en estrecha proximidad física.
Pero incluso la axina no actúa sola. A través de su regulador N-terminal del dominio de señalización de proteína G (RGS), recluta la proteína de poliposis coli adenomatosa (APC). APC es como un enorme "árbol de Navidad": con una multitud de motivos de unión de β-catenina (una sola molécula de APC posee 11 de tales motivos), puede recoger tantas moléculas de β-catenina como sea posible. APC puede interactuar con múltiples moléculas de axina al mismo tiempo, ya que tiene tres motivos SAMP (Ser-Ala-Met-Pro) para unirse a los dominios RGS que se encuentran en la axina . Además, la axina también tiene el potencial de oligomerizar a través de su dominio DIX C-terminal. El resultado es un enorme ensamblaje de proteínas multiméricas dedicado a la fosforilación de β-catenina. Este complejo se denomina habitualmente complejo de destrucción de beta-catenina , aunque es distinto de la maquinaria del proteosoma realmente responsable de la degradación de beta-catenina. Solo marca las moléculas de β-catenina para su posterior destrucción.
Señalización Wnt y regulación de la destrucción.
En las células en reposo, las moléculas de axina se oligomerizan entre sí a través de sus dominios DIX C-terminales, que tienen dos interfaces de unión. Por lo tanto, pueden construir oligómeros lineales o incluso polímeros dentro del citoplasma de las células. Los dominios DIX son únicos: las únicas otras proteínas que se sabe que tienen un dominio DIX son Disheveled y DIXDC1 . (La única proteína Dsh de Drosophila corresponde a tres genes parálogos, Dvl1 , Dvl2 y Dvl3 en mamíferos ). Dsh se asocia con las regiones citoplasmáticas de los receptores Frizzled con sus dominios PDZ y DEP . Cuando una molécula de Wnt se une a Frizzled , induce una cascada de eventos poco conocida, que resulta en la exposición del dominio DIX de Dishevelled y la creación de un sitio de unión perfecto para la axina . Luego, la axina se separa por titulación de sus conjuntos oligoméricos, el complejo de destrucción de β-catenina, mediante Dsh . Una vez unida al complejo receptor, la axina se volverá incompetente para la unión de β-catenina y la actividad de GSK3. Es importante destacar que los segmentos citoplásmicos de las proteínas LRP5 y LRP6 asociadas a Frizzled contienen secuencias de pseudo-sustrato GSK3 (Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser), apropiadamente "cebado" (pre-fosforilado) por CKI , como si era un verdadero sustrato de GSK3. Estos sitios diana falsos inhiben en gran medida la actividad de GSK3 de manera competitiva. De esta manera, la axina unida al receptor abolirá la mediación de la fosforilación de la β-catenina. Dado que la beta-catenina ya no está marcada para su destrucción, pero continúa produciéndose, su concentración aumentará. Una vez que los niveles de β-catenina aumentan lo suficiente como para saturar todos los sitios de unión en el citoplasma, también se trasladará al núcleo. Al contratar los factores de transcripción LEF1 , TCF1 , tcf2 o TCF3 , β-catenina se desenganchan los obliga a sus parejas anteriores: proteínas Groucho. A diferencia de Groucho , que recluta represores transcripcionales (por ejemplo, histona-lisina metiltransferasas ), la beta-catenina se unirá a los activadores transcripcionales , activando los genes diana.
Papel en la adhesión célula-célula
Los complejos de adhesión célula-célula son esenciales para la formación de tejidos animales complejos. La β-catenina es parte de un complejo proteico que forma uniones adherentes . Estos complejos de adhesión célula-célula son necesarios para la creación y mantenimiento de capas y barreras de células epiteliales . Como componente del complejo, la β-catenina puede regular el crecimiento celular y la adhesión entre células. También puede ser responsable de transmitir la señal de inhibición por contacto que hace que las células dejen de dividirse una vez que se completa la capa epitelial. El complejo E-cadherina-β-catenina-α-catenina está débilmente asociado a los filamentos de actina . Las uniones adherentes requieren una dinámica de proteínas significativa para unirse al citoesqueleto de actina, lo que permite la mecanotransducción .
Un componente importante de las uniones adherentes son las proteínas cadherina . Las cadherinas forman las estructuras de unión célula-célula conocidas como uniones adherentes , así como los desmosomas . Las cadherinas son capaces de interacciones homofílicas a través de sus dominios de repetición de cadherina extracelulares , de una manera dependiente de Ca2 +; esto puede mantener unidas las células epiteliales adyacentes . Mientras están en la unión adherente , las cadherinas reclutan moléculas de β-catenina en sus regiones intracelulares. La β-catenina, a su vez, se asocia con otra proteína muy dinámica , la α-catenina , que se une directamente a los filamentos de actina . Esto es posible porque la α-catenina y las cadherinas se unen en sitios distintos a la β-catenina. Por tanto, el complejo β-catenina-α-catenina puede formar físicamente un puente entre las cadherinas y el citoesqueleto de actina . La organización del complejo cadherina-catenina se regula además mediante la fosforilación y endocitosis de sus componentes.
Roles en desarrollo
La beta-catenina tiene un papel central en la dirección de varios procesos del desarrollo, ya que puede unirse directamente a factores de transcripción y ser regulada por una sustancia extracelular difusible: Wnt . Actúa sobre los embriones tempranos para inducir regiones corporales enteras, así como células individuales en etapas posteriores de desarrollo. También regula los procesos de regeneración fisiológica.
Patrones embrionarios tempranos
La señalización de Wnt y la expresión génica dependiente de beta-catenina juega un papel crítico durante la formación de diferentes regiones corporales en el embrión temprano. Los embriones modificados experimentalmente que no expresan esta proteína no desarrollarán mesodermo e iniciarán la gastrulación . Durante las etapas de blástula y gástrula, Wnt , así como las vías de BMP y FGF inducirán la formación del eje anteroposterior, regularán la ubicación precisa de la línea primitiva (gastrulación y formación del mesodermo), así como el proceso de neurulación (desarrollo del sistema nervioso central). ).
En los ovocitos de Xenopus , la β-catenina se localiza inicialmente por igual en todas las regiones del huevo, pero está dirigida a la ubiquitinación y degradación por el complejo de destrucción de β-catenina. La fertilización del huevo provoca una rotación de las capas corticales externas, moviendo los grupos de proteínas Frizzled y Dsh más cerca de la región ecuatorial. La β-catenina se enriquecerá localmente bajo la influencia de la vía de señalización Wnt en las células que heredan esta porción del citoplasma. Eventualmente se trasladará al núcleo para unirse a TCF3 con el fin de activar varios genes que inducen las características de las células dorsales. Esta señalización da como resultado una región de células conocida como media luna gris, que es un organizador clásico del desarrollo embrionario. Si esta región se extrae quirúrgicamente del embrión, la gastrulación no se produce en absoluto. La β-catenina también juega un papel crucial en la inducción del labio blastoporo , que a su vez inicia la gastrulación . La inhibición de la traducción de GSK-3 por inyección de ARNm antisentido puede causar la formación de un segundo blastoporo y un eje corporal superfluo. Un efecto similar puede resultar de la sobreexpresión de β-catenina.
División celular asimétrica
La beta-catenina también se ha implicado en la regulación del destino celular a través de la división celular asimétrica en el organismo modelo C. elegans . De manera similar a los ovocitos de Xenopus , esto es esencialmente el resultado de una distribución desigual de Dsh , Frizzled , axin y APC en el citoplasma de la célula madre.
Renovación de células madre
Uno de los resultados más importantes de la señalización de Wnt y el nivel elevado de beta-catenina en ciertos tipos de células es el mantenimiento de la pluripotencia . En otros tipos de células y etapas de desarrollo, la β-catenina puede promover la diferenciación , especialmente hacia los linajes de células mesodérmicas .
Transición epitelial a mesenquimal
La beta-catenina también actúa como morfógeno en etapas posteriores del desarrollo embrionario. Junto con TGF-β , un papel importante de la β-catenina es inducir un cambio morfogénico en las células epiteliales. Les induce a abandonar su estrecha adhesión y asumir un fenotipo mesenquimatoso más móvil y poco asociado . Durante este proceso, las células epiteliales pierden la expresión de proteínas como E-cadherina , Zonula occludens 1 (ZO1) y citoqueratina . Al mismo tiempo, activan la expresión de vimentina , actina de músculo liso alfa (ACTA2) y proteína 1 específica de fibroblastos (FSP1). También producen componentes de la matriz extracelular, como el colágeno tipo I y la fibronectina . La activación aberrante de la vía Wnt se ha implicado en procesos patológicos como la fibrosis y el cáncer. En el desarrollo del músculo cardíaco , la beta-catenina desempeña un papel bifásico. Inicialmente, la activación de Wnt / beta-catenina es esencial para comprometer las células mesenquimales con un linaje cardíaco; sin embargo, en etapas posteriores del desarrollo, se requiere la regulación a la baja de beta-catenina.
Participación en fisiología cardíaca
En el músculo cardíaco , la beta-catenina forma un complejo con N-cadherina en las uniones adherentes dentro de las estructuras intercaladas del disco , que son responsables del acoplamiento eléctrico y mecánico de las células cardíacas adyacentes. Los estudios en un modelo de cardiomiocitos ventriculares de rata adulta han demostrado que la aparición y distribución de beta-catenina está regulada espacio-temporalmente durante la rediferenciación de estas células en cultivo. Específicamente, la beta-catenina es parte de un complejo distinto con N-cadherina y alfa-catenina , que es abundante en las uniones adherentes en las primeras etapas después del aislamiento de cardiomiocitos para la reformación de los contactos célula-célula. Se ha demostrado que la beta-catenina forma un complejo con la emerina en los cardiomiocitos en las uniones adherentes dentro de los discos intercalados ; y esta interacción depende de la presencia de sitios de fosforilación de GSK 3-beta en beta-catenina. La eliminación de la emerina alteró significativamente la localización de la beta-catenina y la arquitectura general del disco intercalado , que se asemejaba a un fenotipo de miocardiopatía dilatada .
En modelos animales de enfermedad cardíaca , se han desvelado las funciones de la beta-catenina. En un modelo de cobaya de estenosis aórtica e hipertrofia ventricular izquierda , se demostró que la beta-catenina cambia la localización subcelular de discos intercalados al citosol , a pesar de que no hay cambios en la abundancia celular global de beta-catenina. la vinculina mostró un perfil de cambio similar. La N-cadherina no mostró cambios y no hubo una regulación al alza compensatoria de placoglobina en los discos intercalados en ausencia de beta-catenina. En un modelo de hámster de cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca , las adherencias entre células eran irregulares y desorganizadas, y los niveles de expresión de la unión adherente / disco intercalado y los grupos nucleares de beta-catenina estaban disminuidos. Estos datos sugieren que una pérdida de beta-catenina puede desempeñar un papel en los discos intercalados enfermos que se han asociado con la hipertrofia del músculo cardíaco y la insuficiencia cardíaca . En un modelo de rata de infarto de miocardio , la transferencia génica adenoviral de beta-catenina no fosforilable y constitutivamente activa disminuyó el tamaño del IM, activó el ciclo celular y redujo la cantidad de apoptosis en cardiomiocitos y miofibroblastos cardíacos . Este hallazgo se coordinó con una mayor expresión de proteínas pro-supervivencia, survivina y Bcl-2 , y factor de crecimiento endotelial vascular, al tiempo que promueve la diferenciación de fibroblastos cardíacos en miofibroblastos . Estos hallazgos sugieren que la beta-catenina puede promover el proceso de regeneración y curación después de un infarto de miocardio . En un modelo de rata con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensiva , los investigadores detectaron un traslado de beta-catenina desde el disco intercalado / sarcolema al núcleo , evidenciado por una reducción de la expresión de beta-catenina en la fracción de proteína de membrana y un aumento en la fracción nuclear. Además, encontraron un debilitamiento en la asociación entre la glucógeno sintasa quinasa-3β y la beta-catenina, lo que puede indicar una alteración de la estabilidad de la proteína. En general, los resultados sugieren que una localización nuclear mejorada de la beta-catenina puede ser importante en la progresión de la hipertrofia cardíaca .
Con respecto al papel mecanicista de la beta-catenina en la hipertrofia cardíaca , los estudios con ratones transgénicos han mostrado resultados algo contradictorios con respecto a si la regulación positiva de la beta-catenina es beneficiosa o perjudicial. Un estudio reciente que utilizó un ratón knockout condicional que carecía por completo de beta-catenina o expresaba una forma no degradable de beta-catenina en cardiomiocitos reconcilió una posible razón de estas discrepancias. Parece haber un control estricto sobre la localización subcelular de la beta-catenina en el músculo cardíaco . Los ratones que carecían de beta-catenina no tenían un fenotipo manifiesto en el miocardio del ventrículo izquierdo ; sin embargo, los ratones que albergan una forma estabilizada de beta-catenina desarrollaron miocardiopatía dilatada , lo que sugiere que la regulación temporal de beta-catenina por mecanismos de degradación de proteínas es fundamental para el funcionamiento normal de beta-catenina en las células cardíacas. En un modelo de ratón knockout la acogida de un desmosomal proteína, plakoglobina , implicado en la miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica , la estabilización de beta-catenina también se mejoró, presumiblemente para compensar la pérdida de su homólogo plakogloblin. Estos cambios se coordinaron con la activación de Akt y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β , lo que sugiere una vez más que la estabilización anormal de la beta-catenina puede estar involucrada en el desarrollo de miocardiopatía . Otros estudios que emplearon un doble knockout de plakoglobin y beta-catenin mostraron que el doble knockout desarrolló cardiomiopatía , fibrosis y arritmias que resultaron en muerte cardíaca súbita . La arquitectura del disco intercalado se vio gravemente afectada y las uniones gap residentes de la conexina 43 se redujeron notablemente. Las mediciones del electrocardiograma capturaron arritmias ventriculares letales espontáneas en los animales transgénicos dobles, lo que sugiere que las dos cateninas, beta-catenina y placoglobina, son críticas e idispensibles para el acoplamiento mecanoeléctrico en los cardiomiocitos .
Significación clínica
Papel en la depresión
Si el cerebro de un individuo determinado puede lidiar con el estrés de manera efectiva y, por lo tanto, su susceptibilidad a la depresión, depende de la beta-catenina en el cerebro de cada persona, según un estudio realizado en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y publicado el 12 de noviembre, 2014 en la revista Nature. La señalización de beta-catenina más alta aumenta la flexibilidad del comportamiento, mientras que la señalización de beta-catenina defectuosa conduce a la depresión y reduce el manejo del estrés.
Papel en la enfermedad cardíaca
Los perfiles de expresión alterados en beta-catenina se han asociado con miocardiopatía dilatada en humanos. En general, se ha observado una regulación positiva de la expresión de beta-catenina en pacientes con miocardiopatía dilatada. En un estudio particular, los pacientes con miocardiopatía dilatada en etapa terminal mostraron niveles de proteína y ARNm del receptor de estrógeno alfa (ER-alfa) casi duplicados , y la interacción ER-alfa / beta-catenina, presente en los discos intercalados de control, humanos no enfermos. corazones se perdió, lo que sugiere que la pérdida de esta interacción en el disco intercalado puede desempeñar un papel en la progresión de la insuficiencia cardíaca . Junto con las proteínas BCL9 y PYGO, la beta-catenina coordina diferentes aspectos del desarrollo auditivo y las mutaciones en Bcl9 o Pygo en organismos modelo, como el ratón y el pez cebra, provocan fenotipos muy similares a los trastornos cardíacos congénitos humanos .
Participación en el cáncer
La beta-catenina es un protooncogén . Las mutaciones de este gen se encuentran comúnmente en una variedad de cánceres: en carcinoma hepatocelular primario , cáncer colorrectal , carcinoma de ovario , cáncer de mama , cáncer de pulmón y glioblastoma . Se ha estimado que aproximadamente el 10% de todas las muestras de tejido secuenciadas de todos los cánceres presentan mutaciones en el gen CTNNB1. La mayoría de estas mutaciones se agrupan en una pequeña área del segmento N-terminal de β-catenina: el motivo de unión de β-TrCP. Las mutaciones de pérdida de función de este motivo esencialmente hacen imposible la ubiquitinilación y degradación de la β-catenina. Hará que la β-catenina se traslade al núcleo sin ningún estímulo externo e impulse continuamente la transcripción de sus genes diana. También se han observado niveles elevados de β-catenina nuclear en el carcinoma de células basales (BCC), el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), el cáncer de próstata (CaP), el pilomatrixoma (PTR) y el meduloblastoma (MDB). una mutación en el gen de la β-catenina: otros componentes de la vía Wnt también pueden ser defectuosos.
También se observan con frecuencia mutaciones similares en los motivos de reclutamiento de β-catenina de APC . Las mutaciones hereditarias con pérdida de función de APC causan una afección conocida como poliposis adenomatosa familiar . Los individuos afectados desarrollan cientos de pólipos en su intestino grueso. La mayoría de estos pólipos son de naturaleza benigna, pero tienen el potencial de transformarse en un cáncer mortal a medida que pasa el tiempo. Tampoco son infrecuentes las mutaciones somáticas de APC en el cáncer colorrectal. La beta-catenina y la APC se encuentran entre los genes clave (junto con otros, como K-Ras y SMAD4 ) involucrados en el desarrollo del cáncer colorrectal. El potencial de la β-catenina para cambiar el fenotipo previamente epitelial de las células afectadas en un tipo invasivo similar al mesénquima contribuye en gran medida a la formación de metástasis.
Como diana terapéutica
Debido a su participación en el desarrollo del cáncer, la inhibición de la beta-catenina continúa recibiendo una atención significativa. Pero la orientación del sitio de unión en su dominio de armadillo no es la tarea más simple, debido a su superficie extensa y relativamente plana. Sin embargo, para una inhibición eficaz, es suficiente la unión a "puntos calientes" más pequeños de esta superficie. De esta manera, un péptido helicoidal "engrapado" derivado del motivo de unión de β-catenina natural encontrado en LEF1 fue suficiente para la inhibición completa de la transcripción dependiente de β-catenina. Recientemente, también se han desarrollado varios compuestos de moléculas pequeñas para dirigirse a la misma área cargada positivamente del dominio ARM (CGP049090, PKF118-310, PKF115-584 y ZTM000990). Además, los niveles de β-catenina también pueden verse influidos al dirigirse a componentes aguas arriba de la vía Wnt, así como al complejo de destrucción de β-catenina. El bolsillo de unión N-terminal adicional también es importante para la activación del gen diana Wnt (requerido para el reclutamiento de BCL9). Este sitio del dominio ARM puede ser dirigido farmacológicamente por ácido carnósico , por ejemplo. Ese sitio "auxiliar" es otro objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. A pesar de la intensa investigación preclínica, todavía no se dispone de inhibidores de la β-catenina como agentes terapéuticos. Sin embargo, su función se puede examinar más a fondo mediante la eliminación de ARNip basándose en una validación independiente. Otro enfoque terapéutico para reducir la acumulación nuclear de β-catenina es mediante la inhibición de galectina-3. El inhibidor de galectina-3 GR-MD-02 se encuentra actualmente en ensayos clínicos en combinación con la dosis de ipilimumab aprobada por la FDA en pacientes con melanoma avanzado. Las proteínas BCL9 y BCL9L se han propuesto como dianas terapéuticas para cánceres colorrectales que presentan señalización Wnt hiperactivada , debido a que su deleción no perturba la homeostasis normal pero afecta fuertemente al comportamiento de metástasis .
Papel en el síndrome de alcoholismo fetal
La desestabilización de la β-catenina por el etanol es una de las dos vías conocidas por las que la exposición al alcohol induce el síndrome de alcoholismo fetal (la otra es la deficiencia de folato inducida por el etanol). El etanol conduce a la desestabilización de la β-catenina a través de una ruta dependiente de la proteína G, en la que la fosfolipasa Cβ activada hidroliza el fosfatidilinositol- (4,5) -bisfosfato a diacilglicerol e inositol- (1,4,5) -trisfosfato. El inositol- (1,4,5) -trisfosfato soluble desencadena la liberación de calcio del retículo endoplásmico. Este aumento repentino del calcio citoplásmico activa la proteína quinasa dependiente de Ca2 + / calmodulina (CaMKII). La CaMKII activada desestabiliza la β-catenina a través de un mecanismo poco caracterizado, pero que probablemente implica la fosforilación de la β-catenina por CaMKII. El programa de transcripción de la β-catenina (que es necesario para el desarrollo normal de las células de la cresta neural) se suprime de ese modo, lo que da lugar a una apoptosis prematura de las células de la cresta neural (muerte celular).
Interacciones
Se ha demostrado que la beta-catenina interactúa con:
- APC ,
- AXIN1 ,
- Receptor de andrógenos ,
- CBY1 ,
- CDH1 ,
- CDH2 ,
- CDH3 ,
- CDK5R1 ,
- CHUK ,
- CTNND1 ,
- CTNNA1 ,
- EGFR ,
- Emerin
- ESR1
- FHL2 ,
- GSK3B ,
- HER2 / neu ,
- HNF4A ,
- IKK2 ,
- LEF1 ,
- MAGI1 ,
- MUC1 ,
- NR5A1 ,
- PCAF ,
- PHF17 ,
- Placoglobina ,
- PTPN14 ,
- PTPRF ,
- PTPRK (PTPkappa),
- PTPRT (PTPrho),
- PTPRU (PCP-2),
- PSEN1 ,
- PTK7
- Similar a RuvB 1 ,
- SMAD7 ,
- SMARCA4
- SLC9A3R1 ,
- USP9X y
- VE-cadherina .
- XIRP1
Ver también
Referencias
Otras lecturas
- Kikuchi A (febrero de 2000). "Regulación de la señalización de beta-catenina en la vía Wnt". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 268 (2): 243–8. doi : 10.1006 / bbrc.1999.1860 . PMID 10679188 .
- Wilson PD (abril de 2001). "Policistina: nuevos aspectos de estructura, función y regulación" . Revista de la Sociedad Americana de Nefrología . 12 (4): 834–45. doi : 10.1681 / ASN.V124834 . PMID 11274246 .
- Kalluri R, Neilson EG (diciembre de 2003). "Transición epitelio-mesenquimal y sus implicaciones para la fibrosis" . La Revista de Investigación Clínica . 112 (12): 1776–84. doi : 10.1172 / JCI20530 . PMC 297008 . PMID 14679171 .
- De Ferrari GV, Moon RT (diciembre de 2006). "Los altibajos de la señalización de Wnt en los trastornos neurológicos prevalentes" . Oncogén . 25 (57): 7545–53. doi : 10.1038 / sj.onc.1210064 . PMID 17143299 .
enlaces externos
- beta + Catenina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Un conjunto diverso de proteínas modula la vía de señalización canónica de Wnt / β-catenina". en cancer.gov
- "El papel de la β-catenina en la transducción de señales, la determinación del destino celular y la transdiferenciación" en nih.gov
- "Los investigadores ofrecen la primera prueba directa de cómo la artritis destruye el cartílago" en rochester.edu
- Ubicación del genoma humano CTNNB1 y página de detalles del gen CTNNB1 en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .