Vía de señalización Wnt - Wnt signaling pathway

Las vías de señalización de Wnt son un grupo de vías de transducción de señales que comienzan con proteínas que pasan señales a una célula a través de receptores de la superficie celular . El nombre Wnt es un acrónimo creado a partir de los nombres Wingless e Int-1. Las vías de señalización Wnt utilizan la comunicación célula-célula cercana ( paracrina ) o la comunicación entre las mismas células ( autocrina ). Están altamente conservados evolutivamente en animales, lo que significa que son similares en todas las especies animales, desde moscas de la fruta hasta humanos.

Se han caracterizado tres vías de señalización Wnt: la vía Wnt canónica , la vía de polaridad celular plana no canónica y la vía Wnt / calcio no canónica . Los tres vías se activan por la unión de una proteína Wnt- ligando a un Frizzled familia receptor , que pasa la señal biológica a la proteína Dishevelled dentro de la célula. La vía canónica Wnt conduce a la regulación de la transcripción de genes y se cree que está regulada negativamente en parte por el gen SPATS1 . La vía de polaridad celular plana no canónica regula el citoesqueleto que es responsable de la forma de la célula. La vía no canónica Wnt / calcio regula el calcio dentro de la célula.

La señalización Wnt se identificó primero por su papel en la carcinogénesis , luego por su función en el desarrollo embrionario . Los procesos embrionarios que controla incluyen el patrón del eje del cuerpo , la especificación del destino celular , la proliferación celular y la migración celular . Estos procesos son necesarios para la formación adecuada de tejidos importantes, incluidos los huesos, el corazón y los músculos. Su papel en el desarrollo embrionario se descubrió cuando mutaciones genéticas en las proteínas de la vía Wnt produjeron embriones anormales de mosca de la fruta . Investigaciones posteriores encontraron que los genes responsables de estas anomalías también influían en el desarrollo del cáncer de mama en ratones. La señalización Wnt también controla la regeneración de tejidos en la médula ósea, la piel y el intestino adultos.

La importancia clínica de esta vía quedó demostrada por mutaciones que conducen a diversas enfermedades, como cáncer de mama y próstata , glioblastoma , diabetes tipo II y otras. En los últimos años, los investigadores informaron sobre el primer uso exitoso de inhibidores de la vía Wnt en modelos de enfermedad en ratones.

Historia y etimología

El descubrimiento de la señalización Wnt fue influenciado por la investigación sobre retrovirus oncogénicos (causantes de cáncer) . En 1982, Roel Nusse y Harold Varmus infectaron ratones con el virus del tumor mamario de ratón para mutar genes de ratón para ver qué genes mutados podían causar tumores de mama. Identificaron un nuevo protooncogén de ratón al que llamaron int1 (integración 1).

Int1 está altamente conservado en múltiples especies, incluidos humanos y Drosophila . Su presencia en D. melanogaster llevado a los investigadores a descubrir en 1987 que el gen int1 en Drosophila era en realidad el ya conocido y caracterizado Drosophila gen conocido como Wingless (Wg). Dado que investigaciones anteriores de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus (que les valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995) ya habían establecido la función de Wg como un gen de polaridad de segmento involucrado en la formación del eje del cuerpo durante el desarrollo embrionario , los investigadores determinó que el mamífero int1 descubierto en ratones también está involucrado en el desarrollo embrionario.

La investigación continua condujo al descubrimiento de más genes relacionados con int1; sin embargo, debido a que esos genes no se identificaron de la misma manera que int1, la nomenclatura del gen int fue inadecuada. Por lo tanto, la familia int / Wingless se convirtió en la familia Wnt e int1 se convirtió en Wnt1. El nombre Wnt es un acrónimo de int y Wg y significa "sitio de integración relacionado con Wingless".

Proteinas

Estructura de la proteína cristalina de Wnt8 y el dominio rico en cisteína de Frizzled 8

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización modificadas con lípidos secretadas que tienen una longitud de 350 a 400 aminoácidos . La modificación lipídica de todos los Wnt es la palmitoleoilación de un único residuo de serina totalmente conservado. Palmitoleoylation es necesario, ya que se requiere para la Wnt para unirse a su proteína portadora Wntless (WLS) para que pueda ser transportada a la membrana plasmática para la secreción y que permite que la proteína Wnt para unirse a su receptor proteínas Frizzled Wnt también se someten a la glicosilación , que se conecta una carbohidratos para asegurar una secreción adecuada. En la señalización de Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías de Wnt a través de las rutas paracrina y autocrina.

Estas proteínas están muy conservadas en todas las especies. Se pueden encontrar en ratones, humanos, Xenopus , pez cebra , Drosophila y muchos otros.

Especies Proteínas Wnt
Homo sapiens WNT1 , WNT2 , WNT2B , Wnt3 , Wnt3a , WNT4 , WNT5A , WNT5B , Wnt6 , WNT7A , Wnt7b , WNT8A , WNT8B , WNT9A , Wnt9b , WNT10A , WNT10B , Wnt11 , WNT16
Mus musculus (proteínas idénticas a las de H. sapiens) Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3 / 5, DWnt 4, DWnt6, WntD / DWnt8, DWnt10
Hidra hywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9 / 10a, hywnt9 / 10b, hywnt9 / 10c, hywnt11, hywnt16
C. elegans mamá-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2

Mecanismo

Figura 2. Wnt se une (activa) al receptor. Axin se elimina del "complejo de destrucción". β-Cat se mueve hacia el núcleo, se une a un factor de transcripción en el ADN y activa la transcripción de una proteína. "P" representa fosfato .
Figura 1. Wnt no se une al receptor. Axin, GSK y APC forman un "complejo de destrucción" y β-Cat se destruye.

Fundación

La señalización Wnt comienza cuando una proteína Wnt se une al dominio rico en cisteína extracelular N-terminal de un receptor de la familia Frizzled (Fz). Estos receptores atraviesan la membrana plasmática siete veces y constituyen una familia distinta de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Sin embargo, para facilitar la señalización de Wnt, es posible que se requieran correceptores junto con la interacción entre la proteína Wnt y el receptor Fz. Los ejemplos incluyen proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas ( LRP ) -5/6, receptor de tirosina quinasa (RTK) y ROR2 . Tras la activación del receptor, se envía una señal a la fosfoproteína Disheveled (Dsh), que se encuentra en el citoplasma . Esta señal se transmite a través de una interacción directa entre Fz y Dsh. Las proteínas Dsh están presentes en todos los organismos y todos comparten los siguientes dominios proteicos altamente conservados : un dominio DIX amino-terminal, un dominio PDZ central y un dominio DEP carboxi-terminal . Estos diferentes dominios son importantes porque después de Dsh, la señal Wnt puede ramificarse en múltiples vías y cada vía interactúa con una combinación diferente de los tres dominios.

Vías canónicas y no canónicas

Las tres vías de señalización Wnt mejor caracterizadas son la vía Wnt canónica, la vía de polaridad celular plana no canónica y la vía Wnt / calcio no canónica. Como sugieren sus nombres, estas vías pertenecen a una de dos categorías: canónicas o no canónicas. La diferencia entre las categorías es que una vía canónica involucra a la proteína β-catenina mientras que una vía no canónica opera independientemente de ella.

Vía canónica Wnt

Vía canónica

La vía canónica Wnt (o vía Wnt / β-catenina) es la vía Wnt que provoca una acumulación de β-catenina en el citoplasma y su eventual translocación al núcleo para actuar como coactivador transcripcional de factores de transcripción que pertenecen al TCF / Familia LEF . Sin Wnt, la β-catenina no se acumularía en el citoplasma ya que normalmente un complejo de destrucción lo degradaría. Este complejo de destrucción incluye las siguientes proteínas: axina , adenomatosis poliposis coli (APC), proteína fosfatasa 2A (PP2A), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y caseína quinasa 1 α (CK1α). Degrada la β-catenina dirigiéndola a la ubiquitinación , que posteriormente la envía al proteasoma para su digestión. Sin embargo, tan pronto como Wnt se une a Fz y LRP5 / 6 , la función del complejo de destrucción se interrumpe. Esto se debe a que Wnt provoca la translocación del regulador negativo de Wnt, Axin, y el complejo de destrucción a la membrana plasmática. La fosforilación por otras proteínas en el complejo de destrucción posteriormente une Axin a la cola citoplasmática de LRP5 / 6. La axina se desfosforila y su estabilidad y niveles disminuyen. Luego, Dsh se activa mediante fosforilación y sus dominios DIX y PDZ inhiben la actividad GSK3 del complejo de destrucción. Esto permite que la β-catenina se acumule y se localice en el núcleo y posteriormente induzca una respuesta celular a través de la transducción de genes junto con los factores de transcripción TCF / LEF (factor de células T / factor de mejora linfoide). La β-catenina recluta otros coactivadores transcripcionales, como BCL9 , Pygopus y Parafibromin / Hyrax. La complejidad del complejo transcripcional ensamblado por β-catenina está comenzando a emerger gracias a nuevos estudios proteómicos de alto rendimiento . Sin embargo, todavía falta una teoría unificada de cómo la β ‐ catenina impulsa la expresión del gen objetivo, y los jugadores específicos de tejido podrían ayudar a la β ‐ catenina a definir sus genes objetivo. La extensividad de las proteínas que interactúan con la β-catenina complica nuestra comprensión: la β-catenina puede ser fosforilada directamente en Ser552 por Akt, lo que provoca su disociación de los contactos célula-célula y la acumulación en el citosol, luego 14-3-3ζ interactúa con la β-catenina (pSer552) y mejora su translocación nuclear. Se ha informado, de hecho, que BCL9 y Pygopus poseen varias funciones independientes de β-catenina (por lo tanto, probablemente, independientes de la señalización de Wnt).

Vía de la PCP no canónica

Vías no canónicas

La vía de polaridad celular planar no canónica (PCP) no involucra a la β-catenina. No usa LRP-5/6 como su correceptor y se cree que usa NRH1 , Ryk , PTK7 o ROR2 . La vía de la PCP se activa mediante la unión de Wnt a Fz y su correceptor. El receptor luego recluta a Dsh , que usa sus dominios PDZ y DIX para formar un complejo con el activador de morfogénesis 1 asociado a Disheveled ( DAAM1 ). Daam1 luego activa la pequeña proteína G Rho a través de un factor de intercambio de guanina . Rho activa la quinasa asociada a Rho (ROCK), que es uno de los principales reguladores del citoesqueleto . Dsh también forma un complejo con rac1 y media en la unión de la profilina a la actina . Rac1 activa JNK y también puede conducir a la polimerización de actina . La unión de la profilina a la actina puede resultar en la reestructuración del citoesqueleto y la gastrulación .

Vía no canónica Wnt / calcio

La vía no canónica Wnt / calcio tampoco involucra a la β-catenina. Su función es ayudar a regular la liberación de calcio del retículo endoplásmico (RE) para controlar los niveles de calcio intracelular. Al igual que otras vías de Wnt, tras la unión del ligando, el receptor Fz activado interactúa directamente con Dsh y activa dominios de proteína Dsh específicos. Los dominios implicados en la señalización de Wnt / calcio son los dominios PDZ y DEP. Sin embargo, a diferencia de otras vías Wnt, el receptor Fz interactúa directamente con una proteína G trimérica. Esta coestimulación de Dsh y la proteína G puede conducir a la activación de PLC o PDE específica de cGMP . Si se activa PLC, el componente de la membrana plasmática PIP2 se escinde en DAG e IP3 . Cuando IP3 se une a su receptor en el ER, se libera calcio. El aumento de las concentraciones de calcio y DAG puede activar Cdc42 a través de PKC . Cdc42 es un regulador importante del patrón ventral. El aumento de calcio también activa la calcineurina y CaMKII . CaMKII induce la activación del factor de transcripción NFAT , que regula la adhesión celular, la migración y la separación de tejidos. La calcineurina activa la quinasa TAK1 y NLK , que pueden interferir con la señalización de TCF / β-catenina en la vía canónica de Wnt. Sin embargo, si se activa la PDE, se inhibe la liberación de calcio del RE. La PDE media en esto a través de la inhibición de PKG, que posteriormente provoca la inhibición de la liberación de calcio.

Vía Wnt integrada

La distinción binaria de vías de señalización Wnt canónicas y no canónicas ha sido objeto de escrutinio y se ha propuesto una vía Wnt integrada y convergente. Se encontró alguna evidencia de esto para un ligando Wnt (Wnt5A). La evidencia de una vía de señalización de Wnt convergente que muestra la activación integrada de la señalización de Wnt / Ca2 + y Wnt / β-catenina, para múltiples ligandos de Wnt, se describió en líneas celulares de mamíferos.

Otras vías

La señalización Wnt también regula una serie de otras vías de señalización que no se han dilucidado tan ampliamente. Una de esas vías incluye la interacción entre Wnt y GSK3. Durante el crecimiento celular, Wnt puede inhibir GSK3 para activar mTOR en ausencia de β-catenina. Sin embargo, Wnt también puede servir como un regulador negativo de mTOR a través de la activación del supresor de tumores TSC2 , que se regula al alza a través de la interacción Dsh y GSK3. Durante la miogénesis , Wnt usa PA y CREB para activar los genes MyoD y Myf5 . Wnt también actúa junto con Ryk y Src para permitir la regulación de la repulsión neuronal durante la guía axonal . Wnt regula la gastrulación cuando CK1 actúa como inhibidor de Rap1-ATPasa para modular el citoesqueleto durante la gastrulación. Se logra una mayor regulación de la gastrulación cuando Wnt usa ROR2 junto con la vía CDC42 y JNK para regular la expresión de PAPC . Dsh también puede interactuar con aPKC, Pa3 , Par6 y LGl para controlar la polaridad celular y el desarrollo del citoesqueleto de microtúbulos . Si bien estas vías se superponen con componentes asociados con la señalización de PCP y Wnt / Calcium, se consideran vías distintas porque producen respuestas diferentes.

Regulación

Para garantizar un funcionamiento adecuado, la señalización Wnt se regula constantemente en varios puntos a lo largo de sus vías de señalización. Por ejemplo, las proteínas Wnt están palmitoiladas . La proteína puercoespín media en este proceso, lo que significa que ayuda a regular cuándo se secreta el ligando Wnt al determinar cuándo está completamente formado. La secreción se controla aún más con proteínas como GPR177 (wntless) y la uniformidad interrumpida y complejos como el complejo retrómero .

Tras la secreción , se puede evitar que el ligando alcance su receptor mediante la unión de proteínas como los estabilizadores Dally y el glipicano 3 (GPC3), que inhiben la difusión. En las células cancerosas, tanto las cadenas de heparán sulfato como la proteína central de GPC3 están involucradas en la regulación de la unión y activación de Wnt para la proliferación celular. Wnt reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al heparán sulfato glipicano. Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 para formar un surco hidrófobo de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. El bloqueo del dominio de unión de Wnt mediante un nanocuerpo llamado HN3 puede inhibir la activación de Wnt.

En el receptor Fz, la unión de proteínas distintas de Wnt puede antagonizar la señalización. Los antagonistas específicos incluyen Dickkopf ( Dkk ), factor inhibidor 1 de Wnt (WIF-1), proteínas relacionadas con Frizzled secretadas (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST y Naked cuticle . Estos constituyen inhibidores de la señalización de Wnt. Sin embargo, otras moléculas también actúan como activadores. Norrin y R-Spondin2 activan la señalización de Wnt en ausencia del ligando de Wnt.

Las interacciones entre las vías de señalización de Wnt también regulan la señalización de Wnt. Como se mencionó anteriormente, la vía Wnt / calcio puede inhibir TCF / β-catenina, previniendo la señalización de la vía Wnt canónica. La prostaglandina E2 es un activador esencial de la vía de señalización canónica Wnt. La interacción de PGE2 con sus receptores E2 / E4 estabiliza la β-catenina a través de la fosforilación mediada por cAMP / PKA. La síntesis de PGE2 es necesaria para los procesos mediados por la señalización de Wnt, como la regeneración de tejidos y el control de la población de células madre en el pez cebra y el ratón. Curiosamente, las regiones no estructuradas de varias proteínas intrínsecamente desordenadas de gran tamaño juegan un papel crucial en la regulación de la señalización de Wnt.

Respuestas celulares inducidas

Desarrollo embriónico

La señalización Wnt juega un papel fundamental en el desarrollo embrionario. Opera tanto en vertebrados como en invertebrados , incluidos humanos, ranas, pez cebra, C. elegans , Drosophila y otros. Se encontró por primera vez en la polaridad del segmento de Drosophila, donde ayuda a establecer las polaridades anterior y posterior. Está implicado en otros procesos de desarrollo . Como sugiere su función en Drosophila , juega un papel clave en la formación de los ejes corporales , particularmente la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral . Participa en la inducción de la diferenciación celular para impulsar la formación de órganos importantes como los pulmones y los ovarios . Wnt asegura además el desarrollo de estos tejidos mediante la regulación adecuada de la proliferación y migración celular . Las funciones de señalización de Wnt se pueden dividir en patrones de ejes, especificación del destino celular, proliferación celular y migración celular.

Patrones de ejes

En el desarrollo temprano del embrión, la formación de los ejes corporales primarios es un paso crucial para establecer el plan corporal general del organismo. Los ejes incluyen el eje anteroposterior, el eje dorsoventral y el eje derecho-izquierdo. La señalización Wnt está implicada en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral (DV). La actividad de señalización de Wnt en el desarrollo anteroposterior se puede observar en mamíferos, peces y ranas. En los mamíferos, la línea primitiva y otros tejidos circundantes producen los compuestos morfogénicos Wnts, BMP , FGF , ácido nodal y retinoico para establecer la región posterior durante la gástrula tardía . Estas proteínas forman gradientes de concentración. Las áreas de mayor concentración establecen la región posterior, mientras que las áreas de menor concentración indican la región anterior. En peces y ranas, la β-catenina producida por la señalización canónica de Wnt provoca la formación de centros organizadores que, junto con las BMP, provocan la formación posterior. La participación de Wnt en la formación del eje DV se puede ver en la actividad de la formación del organizador de Spemann , que establece la región dorsal. La señalización canónica de la producción de β-catenina de Wnt induce la formación de este organizador mediante la activación de los genes twin y siamois. De manera similar, en la gastrulación aviar, las células de la hoz de Koller expresan diferentes genes marcadores mesodérmicos que permiten el movimiento diferencial de las células durante la formación de la línea primitiva. La señalización Wnt activada por FGFs es responsable de este movimiento.

La señalización Wnt también está involucrada en la formación de ejes de partes específicas del cuerpo y sistemas de órganos más adelante en el desarrollo. En los vertebrados, los gradientes de señalización morfogenética de erizo sónico (Shh) y Wnt establecen el eje dorsoventral del sistema nervioso central durante el patrón axial del tubo neural . La señalización de Wnt alta establece la región dorsal, mientras que la señalización de Shh alta indica la región ventral. Wnt participa en la formación de DV del sistema nervioso central a través de su participación en la guía de axones . Las proteínas Wnt guían los axones de la médula espinal en una dirección anteroposterior. Wnt también participa en la formación del eje DV de la extremidad. Específicamente, Wnt7a ayuda a producir el patrón dorsal del miembro en desarrollo.

En el modelo de desarrollo de ondas de diferenciación embrionaria , Wnt juega un papel crítico como parte de un complejo de señalización en células competentes listas para diferenciarse. Wnt reacciona a la actividad del citoesqueleto, estabilizando el cambio inicial creado por una onda pasajera de contracción o expansión y simultáneamente señala al núcleo mediante el uso de sus diferentes vías de señalización en qué onda ha participado la célula individual. De ese modo, la actividad de Wnt amplifica señalización mecánica que se produce durante el desarrollo.

Especificación del destino de la celda

La especificación del destino celular o la diferenciación celular es un proceso en el que las células indiferenciadas pueden convertirse en un tipo de célula más especializada. La señalización de Wnt induce la diferenciación de células madre pluripotentes en células progenitoras del mesodermo y del endodermo . Estas células progenitoras se diferencian además en tipos de células tales como linajes de músculo liso vascular, cardíaco y endotelial. La señalización de Wnt induce la formación de sangre a partir de células madre. Específicamente, Wnt3 conduce a células comprometidas con mesodermo con potencial hematopoyético . Wnt1 antagoniza la diferenciación neuronal y es un factor importante en la autorrenovación de las células madre neurales. Esto permite la regeneración de las células del sistema nervioso, lo que es una prueba más de su papel en la promoción de la proliferación de células madre neurales. La señalización Wnt está involucrada en la determinación de células germinales , especificación del tejido intestinal , desarrollo del folículo piloso , desarrollo del tejido pulmonar, diferenciación de las células de la cresta neural del tronco , desarrollo de la nefrona , desarrollo del ovario y determinación del sexo . La señalización de Wnt también antagoniza la formación del corazón, y se demostró que la inhibición de Wnt es un inductor crítico del tejido cardíaco durante el desarrollo, y los inhibidores de Wnt de molécula pequeña se utilizan de forma rutinaria para producir cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes.

Proliferación celular

Para tener la diferenciación masiva de células necesaria para formar los tejidos celulares especificados de diferentes organismos, debe tener lugar la proliferación y el crecimiento de células madre embrionarias . Este proceso está mediado por la señalización canónica de Wnt, que aumenta la β-catenina nuclear y citoplasmática. El aumento de β-catenina puede iniciar la activación transcripcional de proteínas como la ciclina D1 y c-myc , que controlan la transición de fase G1 a S en el ciclo celular . La entrada en la fase S provoca la replicación del ADN y, en última instancia , la mitosis , que son responsables de la proliferación celular. Este aumento de la proliferación está directamente emparejado con la diferenciación celular porque a medida que las células madre proliferan, también se diferencian. Esto permite el crecimiento y desarrollo general de sistemas de tejidos específicos durante el desarrollo embrionario. Esto es evidente en sistemas como el sistema circulatorio donde Wnt3a conduce a la proliferación y expansión de las células madre hematopoyéticas necesarias para la formación de glóbulos rojos.

La bioquímica de las células madre cancerosas es sutilmente diferente a la de otras células tumorales. Estas células llamadas adictas a Wnt secuestran y dependen de la estimulación constante de la vía Wnt para promover su crecimiento, supervivencia y migración incontrolados. En el cáncer , la señalización de Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes posteriores y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y en combinación las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro, en líneas celulares y reduce el crecimiento tumoral en modelos de ratón. Evitó la replicación y redujo su capacidad para migrar, todo sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue producto de un " diseño racional de fármacos ", que incluía tecnologías AlphaScreens y ELISA.

Migración celular

Diagrama que ilustra la transición epitelio-mesenquimal

La migración celular durante el desarrollo embrionario permite el establecimiento de ejes corporales, formación de tejidos, inducción de extremidades y varios otros procesos. La señalización Wnt ayuda a mediar en este proceso, particularmente durante la extensión convergente. Se requiere la señalización tanto de la vía Wnt PCP como de la vía Wnt canónica para una extensión convergente adecuada durante la gastrulación. La extensión convergente está regulada además por la vía Wnt / calcio, que bloquea la extensión convergente cuando se activa. La señalización de Wnt también induce la migración celular en etapas posteriores del desarrollo a través del control del comportamiento de migración de neuroblastos , células de la cresta neural , miocitos y células traqueales.

La señalización de Wnt está involucrada en otro proceso de migración clave conocido como transición epitelial-mesenquimal (EMT). Este proceso permite que las células epiteliales se transformen en células mesenquimales para que ya no se mantengan en su lugar en la laminina . Implica la regulación a la baja de cadherina para que las células puedan desprenderse de la laminina y migrar. La señalización Wnt es un inductor de EMT, particularmente en el desarrollo mamario.

Sensibilidad a la insulina

Diagrama que ilustra la interacción entre las vías de señalización de la insulina y Wnt

La insulina es una hormona peptídica involucrada en la homeostasis de la glucosa dentro de ciertos organismos. Específicamente, conduce a una regulación positiva de los transportadores de glucosa en la membrana celular para aumentar la captación de glucosa del torrente sanguíneo . Este proceso está parcialmente mediado por la activación de la señalización de Wnt / β-catenina, que puede aumentar la sensibilidad a la insulina de una célula. En particular, Wnt10b es una proteína Wnt que aumenta esta sensibilidad en las células del músculo esquelético.

Implicaciones clínicas

Cáncer

Desde su descubrimiento inicial, la señalización de Wnt se ha asociado con el cáncer . Cuando se descubrió Wnt1, se identificó por primera vez como un protooncogén en un modelo de ratón para el cáncer de mama. El hecho de que Wnt1 sea un homólogo de Wg muestra que está involucrado en el desarrollo embrionario, que a menudo requiere una rápida división y migración celular. La mala regulación de estos procesos puede conducir al desarrollo de tumores a través de una proliferación celular excesiva.

La actividad de la vía canónica Wnt está involucrada en el desarrollo de tumores de mama benignos y malignos . El papel de la vía Wnt en la quimiorresistencia tumoral también ha sido bien documentado, así como su papel en el mantenimiento de una subpoblación distinta de células iniciadoras del cáncer. Su presencia se revela por niveles elevados de β-catenina en el núcleo y / o citoplasma, que pueden detectarse con tinción inmunohistoquímica y Western blot . El aumento de la expresión de β-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Esta acumulación puede deberse a factores como mutaciones en β-catenina, deficiencias en el complejo de destrucción de β-catenina, con mayor frecuencia por mutaciones en regiones estructuralmente desordenadas de APC , sobreexpresión de ligandos Wnt, pérdida de inhibidores y / o disminución de la actividad de reguladores. vías (como la vía Wnt / calcio). Los tumores de mama pueden hacer metástasis debido a la participación de Wnt en EMT. La investigación que analiza la metástasis de cáncer de mama de tipo basal en los pulmones mostró que la represión de la señalización de Wnt / β-catenina puede prevenir la EMT, que puede inhibir la metástasis.

La señalización de Wnt se ha implicado en el desarrollo de otros cánceres. Los cambios en la expresión de CTNNB1 , que es el gen que codifica la β-catenina, se pueden medir en cánceres de mama, colorrectal , melanoma , próstata , pulmón y otros cánceres. Se observó un aumento de la expresión de proteínas ligando Wnt como Wnt1, Wnt2 y Wnt7A en el desarrollo de glioblastoma , cáncer de esófago y cáncer de ovario, respectivamente. Otras proteínas que causan múltiples tipos de cáncer en ausencia de un funcionamiento adecuado incluyen ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 y las de la familia TCF / LEF.

El vínculo entre PGE2 y Wnt sugiere que un aumento de PGE2 relacionado con la inflamación crónica puede conducir a la activación de la vía Wnt en diferentes tejidos, lo que resulta en carcinogénesis .

Diabetes tipo II

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad común que causa una reducción de la secreción de insulina y un aumento de la resistencia a la insulina en la periferia. Produce un aumento de los niveles de glucosa en sangre o hiperglucemia , que pueden ser fatales si no se tratan. Dado que la señalización de Wnt está involucrada en la sensibilidad a la insulina, podría estar involucrado el mal funcionamiento de su vía. La sobreexpresión de Wnt5b, por ejemplo, puede aumentar la susceptibilidad debido a su papel en la adipogénesis , ya que la obesidad y la diabetes tipo II tienen una alta comorbilidad . La señalización Wnt es un potente activador de la biogénesis mitocondrial . Esto conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que se sabe que causan daño celular y al ADN. Este daño inducido por ROS es significativo porque puede causar resistencia a la insulina hepática aguda o resistencia a la insulina inducida por lesiones. Las mutaciones en los factores de transcripción asociados a la señalización de Wnt, como TCF7L2 , están relacionadas con una mayor susceptibilidad.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos