Factor esteroidogénico 1 - Steroidogenic factor 1
La proteína del factor esteroidogénico 1 ( SF-1 ) es un factor de transcripción involucrado en la determinación del sexo mediante el control de la actividad de genes relacionados con las glándulas o gónadas reproductoras y las glándulas suprarrenales . Esta proteína está codificada por el gen NR5A1 , un miembro de la subfamilia del receptor nuclear, ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 en la posición 33.3. Originalmente se identificó como un regulador de genes que codifican las esteroides hidroxilasas del citocromo P450 , sin embargo, desde entonces se han descubierto otras funciones en la función endocrina.
Estructura
El gen NR5A1 codifica una proteína de 461 aminoácidos que comparte varios dominios conservados consistentes con miembros de la subfamilia del receptor nuclear. El dominio N-terminal incluye dos dedos de zinc y es responsable de la unión al ADN mediante el reconocimiento específico de las secuencias diana. Las variaciones de los motivos de ADN de AGGTCA permiten que SF-1 interactúe con el surco principal de la hélice de ADN y se una de manera monomérica. Después de la unión, la trans-activación de los genes diana depende del reclutamiento de coactivadores como SRC-1 , GRIP1 , PNRC o GCN5 . Otros dominios críticos de SF-1 incluyen una región de bisagra rica en prolina, un dominio de unión a ligando y un dominio de activación C-terminal para interacciones transcripcionales. Una extensión de 30 aminoácidos del dominio de unión al ADN conocida como caja A estabiliza la unión monomérica actuando como un anclaje del ADN. La región de bisagra puede sufrir modificaciones postranscripcionales y de traducción, como la fosforilación por quinasa dependiente de cAMP , que mejoran aún más la estabilidad y la actividad transcripcional.
El SF-1 se considera un receptor huérfano ya que todavía no se han identificado ligandos naturales de alta afinidad.
Homologia
El análisis del ADNc de SF-1 de ratón reveló similitudes de secuencia con el factor I de Drosophila fushi tarazu (FTZ-F1) que regula el gen homeobox de fushi tarazu . Se han identificado varios otros homólogos de FTZ-F1 que implican un alto nivel de conservación de secuencia entre vertebrados e invertebrados. Por ejemplo, el ADNc de SF-1 comparte una secuencia idéntica de 1017 pares de bases con el ADNc de la proteína de unión a repetición (ELP) terminal larga embrionaria aislado de células de carcinoma embrionario , que difieren solo en sus extremos terminales.
Expresión
Tejido esteroidogénico adulto
La expresión de SF-1 se localiza en tejidos esteroidogénicos adultos que se correlacionan con perfiles de expresión conocidos de esteroides hidroxilasas. El uso de hibridación in situ con sonda específica de ARNc de SF-1 detectó transcripciones de genes en células adrenocorticales , células de Leydig y células de teca y granulosa ováricas . Los estudios de anticuerpos específicos de SF-1 confirmaron el perfil de expresión de SF-1 en ratas y seres humanos correspondientes a los sitios de detección de la transcripción.
Tejido esteroidogénico embrionario
El sexo genético en los mamíferos está determinado por la presencia o ausencia del cromosoma Y en el momento de la fertilización. El producto del gen SRY activa el desarrollo sexualmente dimórfico de las gónadas embrionarias en los testículos u ovarios . Luego, la diferenciación sexual está dirigida por las hormonas producidas por los testículos embrionarios, la presencia de ovarios o la ausencia completa de gónadas. Las transcripciones de SF-1 se localizan inicialmente en la cresta urogenital antes de que las células que expresan SF-1 se resuelvan en precursores adrenocorticales y gonadales distintos que finalmente dan lugar a la corteza suprarrenal y las gónadas.
Las transcripciones de SF-1 preceden al inicio de la expresión de SRY en los testículos fetales, lo que sugiere un papel en el desarrollo gonadal. SRY influye en la diferenciación de los testículos fetales en distintos compartimentos: cordones testiculares y región intersticial que contiene células de Leydig. El aumento de la proteína SF-1 y la detección en las células de Leydig esteroidogénicas y los cordones testiculares coincide con el desarrollo.
Sin embargo, en los ovarios, la diferenciación sexual gonadal se ve facilitada por reducciones en el transcrito y la proteína SF-1. Los niveles de SF-1 se expresan fuertemente al inicio del desarrollo folicular en las células de la teca y la granulosa que precede a la expresión de la enzima aromatasa responsable de la biosíntesis de estrógenos .
Otros sitios
Se ha descubierto que las transcripciones de SF-1 de ratón embrionario se localizan dentro de las regiones del diencéfalo en desarrollo y, posteriormente, en el núcleo hipotalámico ventromedial (VMH), lo que sugiere funciones más allá del mantenimiento esteroidogénico.
Los enfoques de RT-PCR han detectado transcripciones del gen FTZ-F1 de ratones en la placenta y el bazo; y transcripciones de SF-1 en la placenta humana.
Regulación postraduccional
La capacidad de transcripción de SF-1 puede verse influenciada por la modificación postraduccional. Específicamente, la fosforilación de la serina 203 está mediada por la quinasa 7 dependiente de ciclina . Las mutaciones en CDK7 evitan la interacción con el factor de transcripción basal, TFIIH , y la formación del complejo quinasa activadora de CDK. Se ha demostrado que esta inactividad reprime la fosforilación de SF-1 y la transcripción dependiente de SF-1.
Función
SF-1 es un regulador crítico de la reproducción, que regula la transcripción de genes clave involucrados en el desarrollo y la reproducción sexual, más notablemente StAR y P450 SCC . Puede formar un complejo transcripcional con TDF para regular al alza la transcripción del gen Sox9 . Sus objetivos incluyen genes en todos los niveles del eje hipotalámico-pituitario-gonadal , así como muchos genes involucrados en la esteroidogénesis gonadal y suprarrenal .
El SF-1 ha sido identificado como un regulador transcripcional para una serie de diferentes genes relacionados con la determinación y diferenciación del sexo, la reproducción y el metabolismo mediante la unión a sus promotores. Por ejemplo, SF-1 controla la expresión del gen Amh en las células de Sertoli , por lo que la presencia o ausencia del producto génico afecta el desarrollo de las estructuras de Müller . El aumento de los niveles de proteína AMH conduce a la regresión de tales estructuras. Las células de Leydig expresan SF-1 para regular la transcripción de genes de esteroidogénesis y biosíntesis de testosterona que causan virilización en machos.
Genes objetivo
Células esteroidogénicas
Identificado por primera vez como un regulador de esteroides hidroxilasas dentro de las células adrenocorticales, los estudios destinados a definir la localización y expresión de SF-1 han revelado desde entonces actividad enzimática dentro de otras células esteroidogénicas.
| especies | Gene | Célula / Tejido |
|---|---|---|
| rata | P450scc | células de la granulosa |
| ratón | P450scc | Células adrenocorticales Y1 |
| bovino | Oxitocina | ovario |
| ratón | Estrella | Células de Leydig MA-10 |
células de Sertoli
El gen de la sustancia inhibidora de Müller ( MIS o AMH ) dentro de las células de Sertoli contiene un motivo conservado idéntico a la secuencia de unión óptima para SF-1. Los experimentos de cambio de movilidad en gel y el uso de anticuerpos policlonales específicos de SF-1 establecieron complejos de unión de SF-1 a MIS; sin embargo, otros estudios sugieren que el promotor de MIS está reprimido y no activado por la unión de SF-1.
Gonadotropos
El elemento específico de gonadótropos, o GSE, en el promotor del gen que codifica la subunidad α de las glicoproteínas (α-GSU) se asemeja a los toros que se unen al SF-1. Los estudios han implicado al SF-1 como un regulador aguas arriba de una colección de genes necesarios para la función gonadotrópica a través de GSE.
VMH
Los ratones knockout SF-1 mostraron defectos profundos en el VMH, lo que sugiere posibles genes diana en el sitio. Los genes diana aún no se han identificado debido a las dificultades para estudiar la expresión génica en las neuronas.
Eliminación del gen SF-1
Varios enfoques utilizaron la alteración de genes dirigida en células madre embrionarias de ratón con el objetivo de identificar posibles genes diana de SF-1. Las diferentes estrategias de direccionamiento incluyen la alteración de los exones que codifican el motivo del dedo zing, la alteración de un exón 3 'y la mutación dirigida del iniciador metionina. Se encontró que los correspondientes efectos fenotípicos observados sobre el desarrollo y la función endocrinos eran bastante similares.
Los ratones knockout para Sf-1 mostraron niveles disminuidos de corticosterona mientras mantenían niveles elevados de ACTH . Los cambios morfológicos observados y la fragmentación del ADN fueron consistentes con la apoptosis y la regresión estructural que resultó en la muerte de todos los ratones dentro de los 8 días posteriores al nacimiento.
Se determinó que la función de la Sf-1 era necesaria para el desarrollo de tejido esteroidogénico primario, como lo demuestra la falta completa de glándulas suprarrenales y gonadales en el knockout. También se observó la reversión de los genitales del sexo masculino a femenino.
Significación clínica
Las mutaciones en NR5A1 pueden producir genitales intersexuales, ausencia de pubertad e infertilidad. Es una de las causas de detención de la función ovárica en mujeres <40 años, que ocurre en el 1% de todas las mujeres.
Insuficiencia suprarrenal y gonadal
Se ha informado que dos variantes de SF-1 asociadas con insuficiencia suprarrenal primaria y disgenesia gonadal completa son causadas por mutaciones de NR5A1 . Se encontró que un caso reportado tenía un cambio p.G35E heterocigótico de novo al dominio P-box. La región afectada permite la especificidad de unión al ADN a través de interacciones con elementos de respuesta reguladora de genes diana. Este cambio de p.G35E puede tener un efecto negativo competitivo o dominante leve sobre la transactivación que da lugar a defectos gonadales graves y disfunción suprarrenal. De manera similar, el cambio de p.R92Q homocigótico dentro de la caja A interfirió con la estabilidad de unión monomérica y la actividad funcional reducida. Este cambio requiere mutaciones en ambos alelos para mostrar efectos fenotípicos, ya que los portadores heterocigotos mostraron una función suprarrenal normal.
Sin sentido , dentro del marco y las mutaciones de cambio de NR5A1 se han encontrado en las familias con 46, XY trastornos del desarrollo sexual , 46, XX disgenesia gonadal y 46, XX insuficiencia ovárica primaria . Los individuos 46, XY pueden tener genitales ambiguos o femeninos. Los individuos de cualquiera de los cariotipos pueden no entrar en la pubertad, aunque la expresión del fenotipo , la penetrancia , la fertilidad y los modos de herencia pueden variar. Algunas mutaciones son dominantes , otras son recesivas .
Trastornos del desarrollo sexual 46, XY
Los cambios heterocigotos de NR5A1 están emergiendo como un contribuyente frecuente en la disgenesia gonadal completa 46, XY . En las personas afectadas, el desarrollo sexual no coincide con su composición cromosómica. Los varones, a pesar de tener cariotipo 46, XY , desarrollan genitales externos femeninos, así como útero y trompas de Falopio, junto con defectos gonadales que los hacen no funcionales. Las mutaciones de NR5A1 también se han relacionado con la disgenesia gonadal parcial, en la que los individuos afectados tienen genitales ambiguos, seno urogenital, estructuras müllerianas ausentes o rudimentarias y otras anomalías.
Por lo general, estos cambios genéticos son mutaciones de cambio de marco , sin sentido o sin sentido que alteran la unión al ADN y la transcripción de genes. Mientras que muchos de ellos son de novo , un tercio de los casos se han heredado de la madre de una manera similar como herencia ligada al cromosoma X . Además, un informe de la mutación homocigótica de sentido erróneo p.D293N dentro del dominio de unión al ligando de SF-1 reveló que también era posible la herencia autosómica recesiva .
Esterilidad
El análisis de NR5A1 en hombres con infertilidad por factor masculino no obstructivo encontró que aquellos con cambios genéticos tenían formas más graves de infertilidad y niveles más bajos de testosterona. Estos cambios afectaron la región de bisagra de SF-1. Es importante señalar que se requieren más estudios para establecer la relación entre los cambios en SF-1 y la infertilidad.
Interacciones adicionales
También se ha demostrado que SF-1 interactúa con:
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el trastorno del desarrollo sexual 46, XY y la disgenesia gonadal completa 46, XY
- Entradas OMIM sobre el trastorno del desarrollo sexual 46, XY y la disgenesia gonadal completa 46, XY
- factor + esteroidogénico + 1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .