GSK-3 - GSK-3


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la glucógeno sintasa quinasa 3 alfa
identificadores
Símbolo GSK3A
Entrez 2931
HUGO 4616
OMIM 606784
RefSeq NM_019884
UniProt P49840
otros datos
número CE 2.7.11.26
Lugar Chr. 19 q13.2
la glucógeno sintasa quinasa 3 beta
1J1B.png
Estructura cristalográfica de GSK-3β humana (de color arco iris, N-terminal = azul, C-terminal = rojo) unido a phosphoaminophosphonic éster de ácido-ciclasa (esferas).
identificadores
Símbolo GSK3B
Entrez 2932
HUGO 4617
OMIM 605004
AP 1Q3W Más estructuras
RefSeq NM_002093
UniProt P49841
otros datos
número CE 2.7.11.26
Lugar Chr. 3 q13.33

La glucógeno sintasa quinasa 3 es una proteína quinasa serina / treonina que media la adición de moléculas de fosfato en serina y treonina residuos de aminoácidos. Descubierta por primera vez en 1980 como una quinasa reguladora para su homónimo, glucógeno sintasa , la GSK-3 ya ha sido identificado como una quinasa para más de cuarenta proteínas diferentes en una variedad de diferentes vías. En los mamíferos GSK-3 está codificada por dos genes conocidos, GSK-3 alfa ( GSK3A ) y GSK-3 beta ( GSK3B ). GSK-3 ha sido recientemente objeto de mucha investigación, ya que se ha implicado en una serie de enfermedades, incluyendo la diabetes de tipo II ( Diabetes mellitus tipo 2 ), la enfermedad de Alzheimer , inflamación , cáncer , y el trastorno bipolar .

Mecanismo

sitio activo de la GSK-3
El sitio activo de GSK-3. Los tres residuos en azul se unen al fosfato de cebado sobre el sustrato, como se demuestra por el ligando. D181 residuos, D200, K85 y E97.

GSK-3 funciones por fosforilación de un residuo de serina o treonina en su sustrato diana. Un bolsillo con carga positiva adyacente al sitio activo se une a un "cebado" grupo fosfato unido a una serina o treonina cuatro residuos C-terminal del sitio de fosforilación de destino. El sitio activo, en los residuos 181, 200, 97, y 85, se une el fosfato terminal del ATP y lo transfiere a la ubicación de destino sobre el sustrato (véase la figura 1).

Función

La fosforilación de una proteína por GSK-3 normalmente inhibe la actividad de su diana aguas abajo. GSK-3 es activa en una serie de vías centrales de señalización intracelular, incluyendo la proliferación celular, la migración, la regulación de la glucosa, y la apoptosis.

GSK-3 fue descubierto originalmente en el contexto de su participación en la regulación de la glucógeno sintasa . Después de ser cebados por la caseína quinasa 2 (CK2), la glucógeno sintasa se fosforilada en un grupo de tres residuos de serina C-terminal, reduciendo su actividad. Además de su papel en la regulación de la glucógeno sintasa, la GSK-3 se ha implicado en otros aspectos de la homeostasis de la glucosa, incluyendo la fosforilación de receptor de insulina IRS1 y de las enzimas gluconeogénicas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y glucosa 6 fosfatasa . Sin embargo, estas interacciones no han sido confirmadas, ya que estas vías pueden ser inhibidos sin la sobre regulación de GSK-3.

GSK-3 también se ha demostrado que regulan los procesos inmunes y migratorias. GSK-3 participa en una serie de vías de señalización en la respuesta inmune innata, incluyendo citoquinas pro-inflamatorias y la producción de interleucina. La inactivación de GSK3B por diversas proteína quinasas también afecta a la respuesta inmune adaptativa mediante la inducción de la producción y proliferación de citoquinas en células T CD4 + vírgenes y de memoria. En la migración celular, un aspecto integral de las respuestas inflamatorias, la inhibición de GSK-3 se ha informado a desempeñar en conflicto funciones, como la inhibición local en los conos de crecimiento se ha demostrado que promover la motilidad mientras que la inhibición global del celular GSK-3 se ha demostrado que inhibe la propagación de células y la migración.

GSK-3 también está integralmente ligada a las vías de la proliferación celular y la apoptosis. GSK-3 se ha demostrado para fosforilar Beta-catenina , la orientación por lo tanto para la degradación. Por lo tanto, la GSK-3 es una parte de la canónica Beta-catenina / Wnt vía, que señala a la célula para dividirse y proliferar. GSK-3 participa también en un número de vías de señalización de apoptosis mediante la fosforilación de factores de transcripción que regulan la apoptosis . GSK-3 puede promover la apoptosis mediante la activación de ambos factores pro-apoptóticos tales como p53 y la inactivación de los factores que promueven la supervivencia a través de la fosforilación. El papel de GSK-3 en la regulación de la apoptosis es controversial, sin embargo, ya que algunos estudios han demostrado que los ratones knockout GSK-3? Se sensibilizan excesivamente a la apoptosis y mueren en la etapa embrionaria, mientras que otros han demostrado que la sobreexpresión de GSK-3 puede inducir apoptosis . En general, GSK-3 parece tanto promover e inhibir la apoptosis, y esta regulación varía en función del contexto molecular y celular específica.

Regulación

Debido a su importancia a través de numerosas funciones celulares, la actividad de GSK-3 está sujeta a una regulación estricta.

La velocidad y la eficacia de la GSK-3 fosforilación es regulada por una serie de factores. La fosforilación de ciertos GSK-3 residuos puede aumentar o disminuir su capacidad para unirse sustrato. La fosforilación en la tirosina-216 en GSK-3β o tirosina-279 en GSK-3α aumenta la actividad enzimática de la GSK-3, mientras que la fosforilación de la serina-9 en GSK-3β o serina-21 en GSK-3α disminuye significativamente la disponibilidad del sitio activo ( véase la Figura 1). Además, GSK-3 es inusual entre quinasas en que por lo general requiere un "cebado quinasa" para fosforilar primero un sustrato. Un residuo de serina o treonina fosforilada situado cuatro aminoácidos C-terminal al sitio diana de la fosforilación permite que el sustrato para unirse a un bolsillo de carga positiva formada por residuos de arginina y lisina.

Dependiendo de la vía en la que está siendo utilizado, la GSK-3 puede ser regulada adicionalmente por localización celular o la formación de complejos de proteínas. La actividad de GSK-3 es mucho mayor en el núcleo y las mitocondrias que en el citosol en las neuronas corticales, mientras que la fosforilación de Beta-catenina por GSK-3 está mediada por la unión de ambas proteínas a Axin , una proteína de armazón, lo que permite Beta catenina para acceder al sitio activo de la GSK-3.

relevancia de Enfermedades

Debido a su participación en un gran número de vías de señalización, GSK-3 se ha asociado con una serie de enfermedades de alto perfil. Inhibidores de GSK-3 están siendo probados actualmente para efectos terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer , diabetes mellitus tipo 2 (DM2), algunas formas de cáncer , y el trastorno bipolar .

Ahora se ha demostrado que el litio , que se utiliza como un tratamiento para el trastorno bipolar , actúa como un estabilizador del humor por la inhibición selectiva de GSK-3. El mecanismo mediante el cual la inhibición de GSK-3 se estabiliza el estado de ánimo no se conoce, aunque se sospecha que la inhibición de la capacidad de GSK-3 para promover la inflamación contribuye al efecto terapéutico. La inhibición de GSK-3 también desestabiliza Rev-ErbA alfa represor transcripcional, que tiene un papel significativo en el reloj circadiano. Elementos del reloj circadiano pueden estar conectados con la predisposición a un trastorno del estado de ánimo bipolar.

La actividad de GSK-3 se ha asociado con las dos características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, a saber, la acumulación de amiloide-beta depósitos (Aß) y la formación de ovillos neurofibrilares . GSK-3 se cree que promueven directamente la producción de Aß y ser ligado al proceso de la hiperfosforilación de las proteínas tau , que conduce a los enredos. Debido a estas funciones de GSK-3 en la promoción de la enfermedad de Alzheimer, los inhibidores de GSK-3 pueden tener efectos terapéuticos positivos en los pacientes de Alzheimer y actualmente se encuentran en las primeras etapas de la prueba.

En una manera similar, dirigida inhibición de la GSK-3 pueden tener efectos terapéuticos en ciertos tipos de cáncer. A pesar de GSK-3 se ha demostrado que promueve la apoptosis en algunos casos, también se ha notificado a ser un factor clave en la tumorigénesis en algunos tipos de cáncer. En apoyo de esta afirmación, los inhibidores de GSK-3 se ha demostrado que induce la apoptosis en glioma y células de cáncer pancreático.

inhibidores de GSK-3 también se han mostrado prometedores en el tratamiento de la DMT2. Aunque la actividad de GSK-3 en condiciones diabéticas puede diferir radicalmente a través de diferentes tipos de tejidos, los estudios han demostrado que la introducción de inhibidores competitivos de la GSK-3 puede aumentar tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos. inhibidores de la GSK-3 pueden tener también efectos terapéuticos sobre la transformación hemorrágica después del accidente cerebrovascular isquémico agudo. El papel que la inhibición de GSK-3 podría desempeñar a través de sus otras funciones de señalización no se entiende todavía completamente.

la inhibición de GSK-3 también media un aumento de la transcripción del factor de transcripción Tbet (TBX21) y una inhibición de la transcripción del inhibidor de co-receptor celular programada muerte-1 (PD-1) en células-T. inhibidores de GSK-3 aumentaron in vivo función CD8 (+) OT-I CTL y el aclaramiento de las infecciones virales por murino gamma-herpesvirus 68 y el clon de la coriomeningitis linfocítica 13, así como anti-PD-1 en la inmunoterapia.

inhibidores

Los inhibidores de GSK-3 incluyen:

cationes metálicos

ATP-competitivo

organismo derivado de marina

aminopirimidinas

IC 50 = 0.6-7nM:

Arylindolemaleimide

tiazoles

Paullones

IC 50 = 4-80nM:

Aloisines

IC 50 = 0.5-1.5μM:

Non-ATP competitivo

organismo derivado de marina

Thiadiazolidindiones

Halomethylketones

péptidos

Otros: La ketamina

Ver también

referencias

enlaces externos