Receptor nuclear - Nuclear receptor

Estructura cristalográfica de un heterodímero de los receptores nucleares PPAR-γ (verde) y RXR-α (cian) unido a ADN bicatenario (magenta) y dos moléculas del coactivador NCOA2 (rojo). El antagonista de PPAR-γ GW9662 y el ácido retinoico agonista de RXR-α se representan como modelos de llenado de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul, cloro = verde).

En el campo de la biología molecular , los receptores nucleares son una clase de proteínas que se encuentran dentro de las células y son responsables de detectar las hormonas esteroides y tiroideas y ciertas otras moléculas. En respuesta, estos receptores trabajan con otras proteínas para regular la expresión de genes específicos , controlando así el desarrollo , la homeostasis y el metabolismo del organismo.

Los receptores nucleares tienen la capacidad de unirse directamente al ADN y regular la expresión de genes adyacentes; por tanto, estos receptores se clasifican como factores de transcripción . La regulación de la expresión génica por los receptores nucleares generalmente solo ocurre cuando está presente un ligando, una molécula que afecta el comportamiento del receptor. Más específicamente, la unión del ligando a un receptor nuclear da como resultado un cambio conformacional en el receptor, que, a su vez, activa el receptor, dando como resultado una regulación hacia arriba o hacia abajo de la expresión génica.

Una propiedad única de los receptores nucleares que los diferencia de otras clases de receptores es su capacidad para interactuar directamente y controlar la expresión del ADN genómico . Como consecuencia, los receptores nucleares juegan un papel clave tanto en el desarrollo embrionario como en la homeostasis del adulto. Como se analiza a continuación, los receptores nucleares pueden clasificarse según el mecanismo o la homología .

Distribución de especies

Los receptores nucleares son específicos de los metazoos (animales) y no se encuentran en protistas , algas , hongos o plantas. Entre los linajes de animales de ramificación temprana con genomas secuenciados, se han informado dos de la esponja Amphimedon queenslandica , dos del ctenóforo Mnemiopsis leidyi, cuatro del placozoo Trichoplax adhaerens y 17 del cnidario Nematostella vectensis . Hay 270 receptores nucleares en el nematodo C. elegans solo, 21 en D. melanogaster y otros insectos, 73 en el pez cebra . Los seres humanos, los ratones y las ratas tienen respectivamente 48, 49 y 47 receptores nucleares cada uno.

Ligandos

Estructuras de ligandos de receptores nucleares endógenos seleccionados y el nombre del receptor al que se une cada uno.

Los ligandos que se unen a los receptores nucleares y los activan incluyen sustancias lipofílicas como hormonas endógenas , vitaminas A y D y hormonas xenobióticas . Debido a que la expresión de una gran cantidad de genes está regulada por receptores nucleares, los ligandos que activan estos receptores pueden tener efectos profundos en el organismo. Muchos de estos genes regulados están asociados con diversas enfermedades, lo que explica por qué las dianas moleculares de aproximadamente el 13% de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) se dirigen a los receptores nucleares.

Varios receptores nucleares, denominados receptores huérfanos , no tienen ligandos endógenos conocidos (o al menos generalmente aceptados). Algunos de estos receptores, como FXR , LXR y PPAR, se unen a varios intermediarios metabólicos como ácidos grasos, ácidos biliares y / o esteroles con una afinidad relativamente baja. Por tanto, estos receptores pueden funcionar como sensores metabólicos. Otros receptores nucleares, como CAR y PXR, parecen funcionar como sensores xenobióticos que regulan positivamente la expresión de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan estos xenobióticos.

Estructura

La mayoría de los receptores nucleares tienen masas moleculares entre 50.000 y 100.000 daltons .

Los receptores nucleares son de estructura modular y contienen los siguientes dominios :

• (AB) Dominio regulador N-terminal : Contiene la función de activación 1 ( AF-1 ) cuya acción es independiente de la presencia de ligando. La activación transcripcional de AF-1 es normalmente muy débil, pero sinergiza con AF-2 en el dominio E (ver más abajo) para producir una regulación al alza más robusta de la expresión génica. El dominio AB tiene una secuencia muy variable entre varios receptores nucleares.
• (C) Dominio de unión al ADN ( DBD ): dominio altamente conservado que contiene dos dedos de zinc que se une a secuencias específicas de ADN llamadas elementos de respuesta hormonal (HRE). Recientemente, se ha identificado un nuevo motivo de dedos de zinc (CHC2) en NR de gusanos planos parásitos.
• (D) Región de bisagra: se cree que es un dominio flexible que conecta el DBD con el LBD. Influye en el tráfico intracelular y la distribución subcelular con una secuencia de péptidos diana.
• (E) Dominio de unión al ligando ( LBD ): moderadamente conservado en secuencia y muy conservado en estructura entre los diversos receptores nucleares. La estructura del LBD se conoce como un pliegue sándwich de hélice alfa en el que tres hélices alfa antiparalelas (el "relleno sándwich") están flanqueadas por dos hélices alfa en un lado y tres en el otro (el "pan"). La cavidad de unión del ligando está dentro del interior del LBD y justo debajo de tres "rellenos" en sándwich alfa helicoidales anti-paralelos. Junto con el DBD, el LBD contribuye a la interfaz de dimerización del receptor y, además, se une a las proteínas coactivadoras y correpresoras . El LBD también contiene la función de activación 2 ( AF-2 ) cuya acción depende de la presencia de ligando unido, controlado por la conformación de la hélice 12 (H12).
• (F) Dominio C-terminal : secuencia muy variable entre varios receptores nucleares.

Los dominios N-terminal (A / B), de unión a ADN (C) y de unión a ligando (E) están bien plegados de forma independiente y estructuralmente estables, mientras que los dominios de la región bisagra (D) y los dominios C-terminales opcionales (F) pueden ser conformacionalmente flexible y desordenado. Las orientaciones relativas de los dominios son muy diferentes al comparar tres estructuras cristalinas de múltiples dominios conocidas, dos de ellas uniéndose a DR1 (DBDs separados por 1 pb), una unión a DR4 (por 4 pb).

Organización estructural de los receptores nucleares Arriba : secuencia esquemática de aminoácidos 1D de un receptor nuclear. Abajo : estructuras tridimensionales de las regiones DBD (unidas al ADN) y LBD (unidas a la hormona) del receptor nuclear. Las estructuras que se muestran son del receptor de estrógenos . Las estructuras experimentales del dominio N-terminal (A / B), la región de bisagra (D) y el dominio C-terminal (F) no se han determinado, por lo tanto, están representadas por líneas discontinuas rojas, púrpuras y naranjas, respectivamente.

Dominio de unión al ADN (DBD) Estructura cristalográfica del dímero del dominio de unión al ADN del receptor de progesterona humana (cian y verde) complejado con ADN bicatenario (magenta). Los átomos de zinc de se representan como esferas grises. Identificadores Símbolo zf-C4 Pfam PF00105 InterPro IPR001628 INTELIGENTE SM00399 PROSITE PDOC00031 SCOP2 1hra / SCOPe / SUPFAM CDD cd06916 Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Dominio de unión a ligando (LBD) Estructura cristalográfica del dominio de unión al ligando del RORγ humano (color del arco iris, N-terminal = azul, C-terminal = rojo) complejado con 25-hidroxicolesterol ( modelo de llenado de espacio (carbono = blanco, oxígeno = rojo) y el coactivador NCOA2 (magneta). Identificadores Símbolo Hormone_recep Pfam PF00104 InterPro IPR000536 INTELIGENTE SM00430 SCOP2 1lbd / SCOPe / SUPFAM CDD cd06157 Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción de los receptores nucleares de clase I . Un receptor nuclear de clase I (NR), en ausencia de ligando , se encuentra en el citosol . La unión hormonal a la NR desencadena la disociación de las proteínas de choque térmico ( HSP ), la dimerización y la translocación al núcleo, donde la NR se une a una secuencia específica de ADN conocida como elemento de respuesta hormonal ( HRE ). El complejo de ADN del receptor nuclear, a su vez, recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm , que finalmente se traduce en proteína, lo que da como resultado un cambio en la función celular.

Mecanismo de acción del receptor nuclear de clase II . Un receptor nuclear de clase II (NR), independientemente del estado de unión al ligando, se encuentra en el núcleo unido al ADN. Con fines ilustrativos, el receptor nuclear que se muestra aquí es el receptor de la hormona tiroidea ( TR ) heterodimerizado al RXR . En ausencia de ligando, el TR se une a la proteína correpresora . La unión del ligando a TR causa una disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora, que, a su vez, recluta proteínas adicionales como la ARN polimerasa que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARN y finalmente proteína.

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen señales de sus ligandos afines . Los receptores nucleares (NR) pueden clasificarse en dos clases amplias según su mecanismo de acción y distribución subcelular en ausencia de ligando.

Pequeñas sustancias lipofílicas, como las hormonas naturales, se difunden a través de la membrana celular y se unen a los receptores nucleares ubicados en el citosol (tipo I NR) o núcleo (tipo II NR) de la célula. La unión provoca un cambio conformacional en el receptor que, dependiendo de la clase de receptor, desencadena una cascada de eventos descendentes que dirigen los NR a los sitios de regulación de la transcripción del ADN que dan como resultado una regulación ascendente o descendente de la expresión génica. Generalmente funcionan como homo / heterodímeros. Además, también se han identificado dos clases adicionales, el tipo III, que es una variante del tipo I, y el tipo IV, que se unen al ADN como monómeros.

En consecuencia, los receptores nucleares se pueden subdividir en las siguientes cuatro clases mecánicas:

Tipo i

La unión del ligando al tipo I receptores nucleares en los resultados de citosol en la disociación de proteínas de choque térmico , homo- dimerización , la translocación ( es decir , el transporte activo ) del citoplasma al núcleo de la célula , y la unión a secuencias específicas de DNA conocidas como elementos de respuesta hormonal (EDH). Los receptores nucleares de tipo I se unen a los HRE que constan de dos medios sitios separados por una longitud variable de ADN, y el segundo medio sitio tiene una secuencia invertida de la primera (repetición invertida). Los receptores nucleares de tipo I incluyen miembros de la subfamilia 3, como el receptor de andrógenos , los receptores de estrógenos , el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesterona .

Se ha observado que algunos de los receptores nucleares de la subfamilia 2 de NR pueden unirse a HRE de repetición directa en lugar de repetición invertida . Además, algunos receptores nucleares se unen como monómeros o dímeros, con un solo dominio de unión al ADN del receptor que se une a un solo HRE de medio sitio. Estos receptores nucleares se consideran receptores huérfanos , ya que aún se desconocen sus ligandos endógenos.

El complejo de ADN / receptor nuclear luego recluta otras proteínas que transcriben el ADN aguas abajo de la HRE en ARN mensajero y, finalmente , proteína , lo que provoca un cambio en la función celular.

Tipo II

Los receptores de tipo II, a diferencia de los de tipo I, se retienen en el núcleo independientemente del estado de unión del ligando y además se unen como heterodímeros (generalmente con RXR ) al ADN. En ausencia de ligando, los receptores nucleares de tipo II a menudo forman complejos con proteínas correpresoras . La unión del ligando al receptor nuclear provoca la disociación del correpresor y el reclutamiento de proteínas coactivadoras . A continuación, se reclutan proteínas adicionales, incluida la ARN polimerasa , en el complejo NR / ADN que transcribe el ADN en ARN mensajero.

Los receptores nucleares de tipo II incluyen principalmente la subfamilia 1, por ejemplo, el receptor del ácido retinoico , el receptor X del retinoide y el receptor de la hormona tiroidea .

Tipo III

Los receptores nucleares de tipo III (principalmente la subfamilia 2 de NR) son similares a los receptores de tipo I en que ambas clases se unen al ADN como homodímeros. Sin embargo, los receptores nucleares de tipo III, a diferencia de los de tipo I, se unen a HRE de repetición directa en lugar de repetición invertida .

Tipo IV

Los receptores nucleares de tipo IV se unen como monómeros o dímeros, pero solo un dominio de unión al ADN del receptor se une a una HRE de medio sitio. Se encuentran ejemplos de receptores de tipo IV en la mayoría de las subfamilias NR.

Dimerización

Los Receptores Nucleares Humanos son capaces de dimerizarse con muchos otros Receptores Nucleares (dimerización homotípica), como se ha demostrado a partir de experimentos Y2H a gran escala y esfuerzos de minería de textos de la literatura que se centraron en interacciones específicas. Sin embargo, existe especificidad, con miembros de la misma subfamilia que tienen socios de dimerización NR muy similares y la red de dimerización subyacente tiene ciertas características topológicas, como la presencia de concentradores altamente conectados (RXR y SHP).

Proteínas correguladoras

Los receptores nucleares unidos a elementos de respuesta hormonal reclutan un número significativo de otras proteínas (denominadas correguladores de la transcripción ) que facilitan o inhiben la transcripción del gen diana asociado en ARNm. La función de estos correguladores es variada e incluye la remodelación de la cromatina (haciendo que el gen diana sea más o menos accesible a la transcripción) o una función de puente para estabilizar la unión de otras proteínas correguladoras. Los receptores nucleares pueden unirse específicamente a una serie de proteínas correguladoras y, por lo tanto, influir en los mecanismos celulares de transducción de señales tanto directa como indirectamente.

Coactivadores

La unión de los ligandos agonistas (véase la sección siguiente) a los receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a las proteínas coactivadoras . Estas proteínas a menudo tienen una actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT), que debilita la asociación de histonas al ADN y, por lo tanto, promueve la transcripción de genes.

Copresores

Por el contrario, la unión de ligandos antagonistas a receptores nucleares induce una conformación del receptor que se une preferentemente a proteínas correpresoras . Estas proteínas, a su vez, reclutan histonas desacetilasas (HDAC), lo que refuerza la asociación de histonas con el ADN y, por lo tanto, reprime la transcripción de genes.

Agonismo vs antagonismo

Base estructural del mecanismo de acción agonista y antagonista del receptor nuclear. Las estructuras que se muestran aquí son del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor de estrógeno (diagrama de dibujos animados verde) complejado con el agonista dietilestilbestrol (arriba, PDB : 3ERD ) o con el antagonista 4-hidroxitamoxifeno (abajo, 3ERT ). Los ligandos se representan como esferas que llenan el espacio (blanco = carbono, rojo = oxígeno). Cuando un agonista se une a un receptor nuclear, la hélice alfa C-terminal de la LDB (H12; azul claro) se coloca de manera que una proteína coactivadora (roja) pueda unirse a la superficie de la LBD. Aquí se muestra solo una pequeña parte de la proteína coactivadora, la denominada caja NR que contiene el motivo de la secuencia de aminoácidos LXXLL. Los antagonistas ocupan la misma cavidad de unión al ligando del receptor nuclear. Sin embargo, los ligandos antagonistas tienen además una extensión de la cadena lateral que desplaza estéricamente a H12 para ocupar aproximadamente la misma posición en el espacio en la que se unen los coactivadores. Por tanto, se bloquea la unión del coactivador al LBD.

Dependiendo del receptor involucrado, la estructura química del ligando y el tejido que está siendo afectado, los ligandos del receptor nuclear pueden mostrar efectos dramáticamente diversos que van desde el agonismo al antagonismo al agonismo inverso.

Agonistas

La actividad de los ligandos endógenos (como las hormonas estradiol y testosterona ) cuando se unen a sus receptores nucleares afines es normalmente para regular al alza la expresión génica. Esta estimulación de la expresión génica por el ligando se denomina respuesta agonista . Los efectos agonistas de las hormonas endógenas también pueden ser imitados por ciertos ligandos sintéticos, por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio del receptor de glucocorticoides dexametasona . Los ligandos agonistas actúan induciendo una conformación del receptor que favorece la unión del coactivador (ver la mitad superior de la figura de la derecha).

Antagonistas

Otros ligandos de receptores nucleares sintéticos no tienen un efecto aparente sobre la transcripción de genes en ausencia de ligando endógeno. Sin embargo, bloquean el efecto del agonista mediante la unión competitiva al mismo sitio de unión en el receptor nuclear. Estos ligandos se denominan antagonistas. Un ejemplo de fármaco receptor nuclear antagonista es la mifepristona que se une a los receptores de glucocorticoides y progesterona y, por tanto, bloquea la actividad de las hormonas endógenas cortisol y progesterona, respectivamente. Los ligandos antagonistas funcionan induciendo una conformación del receptor que previene el coactivador y promueve la unión del correpresor (ver la mitad inferior de la figura a la derecha).

Agonistas inversos

Finalmente, algunos receptores nucleares promueven un bajo nivel de transcripción de genes en ausencia de agonistas (también denominada actividad basal o constitutiva). Los ligandos sintéticos que reducen este nivel basal de actividad en los receptores nucleares se conocen como agonistas inversos .

Moduladores selectivos de receptores

Varios fármacos que actúan a través de receptores nucleares muestran una respuesta agonista en algunos tejidos y una respuesta antagonista en otros tejidos. Este comportamiento puede tener beneficios sustanciales ya que puede permitir retener los efectos terapéuticos beneficiosos deseados de un fármaco mientras se minimizan los efectos secundarios indeseables. Los fármacos con este perfil de acción mixto agonista / antagonista se denominan moduladores selectivos de receptores (SRM). Los ejemplos incluyen moduladores selectivos del receptor de andrógenos ( SARM ), moduladores selectivos del receptor de estrógeno ( SERM ) y moduladores selectivos del receptor de progesterona ( SPRM ). El mecanismo de acción de los SRM puede variar según la estructura química del ligando y el receptor implicado, sin embargo, se cree que muchos SRM funcionan promoviendo una conformación del receptor que está estrechamente equilibrada entre agonismo y antagonismo. En los tejidos donde la concentración de proteínas coactivadoras es mayor que la de los correpresores , el equilibrio se desplaza en la dirección del agonista. Por el contrario, en los tejidos donde dominan los correpresores , el ligando se comporta como un antagonista.

Mecanismos alternativos

Árbol filogenético de los receptores nucleares humanos

Transrepresión

El mecanismo más común de acción del receptor nuclear implica la unión directa del receptor nuclear a un elemento de respuesta hormonal del ADN. Este mecanismo se conoce como transactivación . Sin embargo, algunos receptores nucleares no solo tienen la capacidad de unirse directamente al ADN, sino también a otros factores de transcripción. Esta unión a menudo da como resultado la desactivación del segundo factor de transcripción en un proceso conocido como transrepresión . Un ejemplo de un receptor nuclear que puede transreprimir es el receptor de glucocorticoides (GR). Además, ciertos ligandos de GR conocidos como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides ( SEGRA ) son capaces de activar GR de tal manera que GR transreprime más fuertemente que transactiva. Esta selectividad aumenta la separación entre los efectos antiinflamatorios deseados y los efectos secundarios metabólicos no deseados de estos glucocorticoides selectivos .

No genómico

Los efectos directos clásicos de los receptores nucleares sobre la regulación génica normalmente toman horas antes de que se observe un efecto funcional en las células debido al gran número de pasos intermedios entre la activación del receptor nuclear y los cambios en los niveles de expresión de proteínas. Sin embargo, se ha observado que muchos efectos de la aplicación de hormonas nucleares, tales como cambios en la actividad del canal iónico, ocurren en minutos, lo cual es inconsistente con el mecanismo clásico de acción del receptor nuclear. Si bien la diana molecular para estos efectos no genómicos de los receptores nucleares no se ha demostrado de manera concluyente, se ha planteado la hipótesis de que existen variantes de receptores nucleares que están asociadas a la membrana en lugar de estar localizadas en el citosol o núcleo. Además, estos receptores asociados a la membrana funcionan a través de mecanismos alternativos de transducción de señales que no involucran la regulación génica.

Si bien se ha planteado la hipótesis de que existen varios receptores asociados a la membrana para las hormonas nucleares, se ha demostrado que muchos de los efectos rápidos requieren receptores nucleares canónicos. Sin embargo, se ha impedido probar la importancia relativa de los mecanismos genómicos y no genómicos in vivo por la ausencia de mecanismos moleculares específicos para los efectos no genómicos que podrían bloquearse por la mutación del receptor sin alterar sus efectos directos sobre la expresión génica.

Un mecanismo molecular para la señalización no genómica a través del receptor de la hormona tiroidea nuclear TRβ implica la fosfatidilinositol 3-quinasa ( PI3K ). Esta señalización puede bloquearse mediante una sola sustitución de tirosina por fenilalanina en TRβ sin alterar la regulación génica directa. Cuando se crearon ratones con esta única sustitución conservadora de aminoácidos en TRβ, la maduración sináptica y la plasticidad en el hipocampo se vieron afectadas casi tan eficazmente como el bloqueo completo de la síntesis de la hormona tiroidea. Este mecanismo parece estar conservado en todos los mamíferos, pero no en TRα ni en ningún otro receptor nuclear. Por tanto, la asociación de TRβ dependiente de fosfotirosina con PI3K proporciona un mecanismo potencial para integrar la regulación del desarrollo y el metabolismo por la hormona tiroidea y las tirosina quinasas receptoras. Además, la señalización de la hormona tiroidea a través de PI3K puede alterar la expresión génica.

Miembros de la familia

La siguiente es una lista de los 48 receptores nucleares humanos conocidos (y sus ortólogos en otras especies) categorizados según la homología de secuencia . La lista también incluye miembros seleccionados de la familia que carecen de ortólogos humanos (el símbolo NRNC resaltado en amarillo).

De las dos familias 0, 0A tiene un DBD similar a la familia 1 y 0B tiene un LBD muy exclusivo. El segundo DBD de la familia 7 probablemente esté relacionado con el DBD de la familia 1. Probablemente tres NR de la familia 1 de Biomphalaria glabrata poseen un DBD junto con un LBD similar a la familia 0B. La ubicación de C. elegans nhr-1 ( Q21878 ) está en disputa: aunque la mayoría de las fuentes lo ubican como NR1K1, la anotación manual en WormBase lo considera un miembro de NR2A. Solía ​​haber un grupo 2D para el que el único miembro era Drosophilia HR78 / NR1D1 ( Q24142 ) y ortólogos, pero luego se fusionó en el grupo 2C debido a la alta similitud, formando un "grupo 2C / D". Los estudios knockout en ratones y moscas de la fruta apoyan este grupo fusionado.

Evolución

Un tema de debate ha sido la identidad del receptor nuclear ancestral como receptor huérfano o de unión a ligando . Este debate comenzó hace más de veinticinco años cuando se identificaron los primeros ligandos como hormonas esteroides y tiroideas de mamíferos. Poco después, la identificación del receptor de ecdisona en Drosophila introdujo la idea de que los receptores nucleares eran receptores hormonales que se unen a ligandos con una afinidad nanomolar. En ese momento, los tres ligandos de receptores nucleares conocidos eran esteroides, retinoides y hormona tiroidea, y de esos tres, tanto los esteroides como los retinoides eran productos del metabolismo terpenoide. Por tanto, se postuló que el receptor ancestral habría sido ligado por una molécula terpenoide.

En 1992, una comparación del dominio de unión al ADN de todos los receptores nucleares conocidos llevó a la construcción de un árbol filogénico de receptor nuclear que indicó que todos los receptores nucleares compartían un ancestro común. Como resultado, hubo un mayor esfuerzo para descubrir el estado del primer receptor nuclear, y en 1997 se sugirió una hipótesis alternativa: el receptor nuclear ancestral era un receptor huérfano y adquirió la capacidad de unirse a ligandos con el tiempo. en los siguientes argumentos:

1. Las secuencias de receptores nucleares que se habían identificado en los primeros metazoos (cnidarios y Schistosoma ) eran todos miembros de los grupos de receptores COUP-TF, RXR y FTZ-F1. Tanto COUP-TF como FTZ-F1 son receptores huérfanos, y RXR solo se une a un ligando en vertebrados.
2. Si bien los receptores huérfanos tenían homólogos de artrópodos conocidos, no se habían identificado ortólogos de receptores de vertebrados ligados fuera de los vertebrados, lo que sugiere que los receptores huérfanos son más antiguos que los receptores ligados.
3. Los receptores huérfanos se encuentran entre las seis subfamilias de receptores nucleares, mientras que los receptores dependientes de ligandos se encuentran entre tres. Por tanto, dado que se creía que los receptores dependientes de ligandos eran predominantemente miembros de subfamilias recientes, parecía lógico que adquirieran la capacidad de unirse a ligandos de forma independiente.
4. La posición filogenética de un receptor nuclear dado dentro del árbol se correlaciona con su dominio de unión al ADN y sus capacidades de dimerización, pero no existe una relación identificada entre un receptor nuclear dependiente de ligando y la naturaleza química de su ligando. Además de esto, las relaciones evolutivas entre los receptores dependientes de ligandos no tenían mucho sentido ya que los receptores estrechamente relacionados de subfamilias se unían a ligandos que se originaban en rutas biosintéticas completamente diferentes (por ejemplo, TR y RAR). Por otro lado, las subfamilias que no están relacionadas evolutivamente se unen a ligandos similares (RAR y RXR se unen ambos al ácido retinoico todo-trans y 9-cis, respectivamente).
5. En 1997, se descubrió que los receptores nucleares no existían en conformaciones de encendido y apagado estático, pero que un ligando podría alterar el equilibrio entre los dos estados. Además, se encontró que los receptores nucleares podían regularse de forma independiente del ligando, mediante fosforilación u otras modificaciones postraduccionales. Por lo tanto, esto proporcionó un mecanismo sobre cómo se regulaba un receptor huérfano ancestral de una manera independiente del ligando, y explicaba por qué se conservaba el dominio de unión al ligando.

Durante los siguientes 10 años, se llevaron a cabo experimentos para probar esta hipótesis y pronto surgieron contraargumentos:

1. Se identificaron receptores nucleares en el genoma recién secuenciado de la demosponja Amphimedon queenslandica , un miembro de Porifera, el filo metazoario más antiguo. El genoma de A. queenslandica contiene dos receptores nucleares conocidos como AqNR1 y AqNR2 y ambos se caracterizaron para unirse y estar regulados por ligandos.
2. Se encontraron homólogos para los receptores de vertebrados dependientes de ligandos fuera de los vertebrados en moluscos y platelmintos. Además, se descubrió que los receptores nucleares que se encuentran en los cnidarios tienen ligandos estructurales en los mamíferos, lo que podría reflejar la situación ancestral.
3. Se descubrió que dos receptores huérfanos putativos , HNF4 y USP , mediante análisis estructural y de espectrometría de masas , se unían a ácidos grasos y fosfolípidos, respectivamente.
4. Se ha descubierto que los ligandos y receptores nucleares son mucho menos específicos de lo que se pensaba anteriormente. Los retinoides pueden unirse a receptores de mamíferos distintos de RAR y RXR, como PPAR, RORb o COUP-TFII. Además, RXR es sensible a una amplia gama de moléculas que incluyen retinoides, ácidos grasos y fosfolípidos.
5. El estudio de la evolución del receptor de esteroides reveló que el receptor de esteroides ancestral podría unirse a un ligando, el estradiol. Por el contrario, el receptor de estrógeno que se encuentra en los moluscos es constitutivamente activo y no se une a las hormonas relacionadas con el estrógeno. Por lo tanto, esto proporcionó un ejemplo de cómo un receptor dependiente de ligando ancestral podría perder su capacidad para unirse a ligandos.

Una combinación de esta evidencia reciente, así como un estudio en profundidad de la estructura física del dominio de unión del ligando del receptor nuclear, ha llevado al surgimiento de una nueva hipótesis sobre el estado ancestral del receptor nuclear. Esta hipótesis sugiere que el receptor ancestral puede actuar como un sensor de lípidos con la capacidad de unirse, aunque de manera bastante débil, a varias moléculas hidrófobas diferentes, como retinoides, esteroides, hemas y ácidos grasos. Con su capacidad para interactuar con una variedad de compuestos, este receptor, a través de duplicaciones, perdería su capacidad para la actividad dependiente del ligando o se especializaría en un receptor altamente específico para una molécula en particular.

Historia

A continuación se muestra una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de receptores nucleares.

• 1905 - Ernest Starling acuñó la palabra hormona
• 1926 - Edward Calvin Kendall y Tadeus Reichstein aislaron y determinaron las estructuras de cortisona y tiroxina.
• 1929 - Adolf Butenandt y Edward Adelbert Doisy - aislaron y determinaron independientemente la estructura del estrógeno
• 1958 - Elwood Jensen - aisló el receptor de estrógeno
• Década de 1980: clonación de los receptores de estrógenos, glucocorticoides y hormonas tiroideas por Pierre Chambon , Ronald Evans y Björn Vennström, respectivamente.
• 2004 - Pierre Chambon, Ronald Evans y Elwood Jensen recibieron el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica , un premio que con frecuencia precede al Premio Nobel de Medicina.

Ver también

• NucleaRDB
• Receptor de la hormona tiroidea
• Receptor de hormonas esteroides
• Receptores

Referencias

enlaces externos

• Receptores nucleares + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Vincent Laudet (2006). "El Compendio IUPHAR de la farmacología y clasificación de la superfamilia de receptores nucleares 2006E" . Compendio de receptores nucleares . La Unión Internacional de Farmacología Clínica y Básica . Consultado el 21 de febrero de 2008 .
• " Revista en línea de receptores nucleares " . Página de inicio . publicado por BioMed Central (ya no acepta presentaciones desde mayo de 2007) . Consultado el 21 de febrero de 2008 .
• "Recurso de receptor nuclear" . Universidad de Georgetown. Archivado desde el original el 11 de mayo de 2008 . Consultado el 21 de febrero de 2008 .
• "Atlas de señalización de receptores nucleares (receptores, coactivadores, correpresores y ligandos)" . El Consorcio NURSA . Consultado el 21 de febrero de 2008 . un consorcio de investigación y una base de datos financiados por los NIH; incluye una revista indexada en PubMed de acceso abierto, Señalización de receptores nucleares
• "Recurso de receptor nuclear" . Jack Vanden Heuvel . Consultado el 21 de septiembre de 2009 .