Penetrancia - Penetrance
La penetrancia en genética es la proporción de individuos portadores de una variante particular (o alelo ) de un gen (el genotipo ) que también expresa un rasgo asociado (el fenotipo ). En genética médica , la penetrancia de una mutación causante de enfermedad es la proporción de individuos con la mutación que presentan síntomas clínicos entre todos los individuos con dicha mutación. Por ejemplo, si una mutación en el gen responsable de un trastorno autosómico dominante en particular tiene una penetrancia del 95%, entonces el 95% de las personas con la mutación desarrollarán la enfermedad, mientras que el 5% no.
Se dice que una afección, que se hereda con mayor frecuencia de manera autosómica dominante, muestra una penetrancia completa si los síntomas clínicos están presentes en todos los individuos que tienen la mutación que causa la enfermedad. Una afección que muestra una penetrancia completa es la neurofibromatosis tipo 1 : cada persona que tenga una mutación en el gen mostrará síntomas de la afección. La penetrancia es del 100%.
Los ejemplos comunes que se utilizan para mostrar los grados de penetrancia suelen ser muy penetrantes. Hay varias razones para esto:
- Los alelos altamente penetrantes y los síntomas altamente heredables son más fáciles de demostrar, porque si el alelo está presente, el fenotipo generalmente se expresa. Los conceptos genéticos mendelianos como recesividad , dominancia y co-dominancia son adiciones bastante simples a este principio.
- Es más probable que los médicos y genetistas noten los alelos que son altamente penetrantes, y es más probable que se infiera la existencia de los alelos de los síntomas que son altamente heredables y luego se rastreen más fácilmente.
Grados
- Penetrancia completa e incompleta o reducida: se dice que un alelo tiene penetrancia completa si todos los individuos que tienen la mutación que causa la enfermedad tienen síntomas clínicos de la enfermedad. En la penetrancia incompleta o reducida, algunos individuos no expresarán el rasgo aunque porten el alelo. Un ejemplo de una afección autosómica dominante que muestra una penetrancia incompleta es el cáncer de mama familiar debido a mutaciones en el gen BRCA1 . Las mujeres con una mutación en este gen tienen un riesgo de por vida del 80% de desarrollar cáncer de mama. La penetrancia de la afección es, por tanto, del 80%.
- Penetrancia alta y baja: si un alelo es muy penetrante, el rasgo que produce casi siempre será evidente en un individuo portador del alelo. Un alelo con baja penetrancia producirá sólo ocasionalmente el rasgo con el que está asociado. En casos de baja penetrancia, puede resultar difícil distinguir los factores ambientales de los genéticos.
Determinación
La penetrancia puede ser difícil de determinar de manera confiable, incluso en el caso de enfermedades genéticas causadas por un solo alelo polimórfico. Para muchas enfermedades hereditarias, la aparición de los síntomas está relacionada con la edad y se ve afectada por factores ambientales como la nutrición y el tabaquismo, así como por los cofactores genéticos y la regulación epigenética de la expresión:
- Frecuencia acumulativa relacionada con la edad : la penetrancia a menudo se expresa como una frecuencia de enfermedad en diferentes edades. Por ejemplo, la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 , un trastorno hereditario caracterizado por hiperplasia paratiroidea y adenomas de células de los islotes pancreáticos y pituitarios , está causada por una mutación en el gen de la menina ( MEN1 ) en el cromosoma humano 11q13. En un estudio, la penetrancia de MEN1 relacionada con la edad fue del 7% a los 10 años, pero casi del 100% a los 60 años.
- Modificadores ambientales : la penetrancia puede verse afectada por factores ambientales. Por ejemplo, varios estudios de mutaciones BRCA1 y BRCA2 , asociadas con un riesgo elevado de cáncer de mama y ovario en mujeres, han examinado las asociaciones con modificadores ambientales y del comportamiento como embarazos, antecedentes de lactancia materna, tabaquismo, dieta, etc.
- Modificadores genéticos : la penetrancia en un alelo dado puede ser poligénica , modificada por la presencia o ausencia de alelos polimórficos en otros loci de genes. Los estudios de asociación del genoma pueden evaluar la influencia de tales variantes en la penetrancia de un alelo.
- Regulación epigenética : la epigenética puede afectar la penetrancia de los genes a través de la impronta genómica del alelo paterno o materno o la regulación epigenética resultante de factores ambientales u otros factores personales.
Sesgo de verificación
Una definición consensuada de lo que constituye la presencia de un fenotipo es esencial para determinar la penetrancia de un alelo. Para la hemocromatosis hereditaria , una enfermedad causada por un exceso de absorción intestinal de hierro, el grado de penetrancia ha sido objeto de controversia durante muchos años e ilustra los desafíos que enfrentan los investigadores que buscan una medida cuantitativa de la penetrancia. Los individuos homocigotos para el alelo C282Y del gen HFE tienen riesgo de desarrollar concentraciones letales de hierro, particularmente en el hígado. Normalmente, los pacientes desarrollan una enfermedad clínica a finales de la mediana edad.
La determinación de la penetrancia del alelo C282Y puede verse influida cuando la comunidad médica evalúa a los homocigotos. Muchos de los afectados no buscan tratamiento hasta que los síntomas están avanzados y, con afecciones relacionadas con la edad, algunas personas mueren primero por otras causas. Este dilema se conoce como sesgo de determinación . Puede haber un sesgo que favorezca solo la determinación de los más gravemente afectados, o puede haber un sesgo en la otra dirección, considerando que un homocigoto se ve afectado por la enfermedad si simplemente tiene niveles elevados de hierro en sangre, pero sin evidencia fisiológica de órganos. enfermedad como la cirrosis .
Riesgo atribuible
Para los alelos con penetrancia incompleta, la penetrancia del alelo no es lo mismo que el riesgo atribuible . Por ejemplo, se ha demostrado, a través de estudios de asociación, que muchos alelos causan algún tipo de cáncer, a menudo con baja penetrancia. Pero los casos de cáncer surgirían incluso sin la presencia del alelo. El riesgo atribuible es la proporción del riesgo total que se puede atribuir a la presencia del alelo.
Rasgos poligénicos
La mayoría de los rasgos biológicos (como la altura o la inteligencia en los humanos) son multifactoriales, influenciados por muchos genes, así como por las condiciones ambientales y la expresión epigenética . Solo una medida estadística de asociación es posible con tales rasgos poligénicos .