Retigabina - Retigabine
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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Trobalt, Potiga |
| Otros nombres | D-23129, ezogabina ( USAN EE . UU. ) |
| AHFS / Drugs.com | Datos de medicamentos profesionales |
| MedlinePlus | a612028 |
| Datos de licencia | |
| Vías de administración |
Oral |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 60% |
| Enlace proteico | 60–80% |
| Metabolismo | Hepática glucuronidación y acetilación . CYP no involucrado |
| Vida media de eliminación | 8 horas (media), rango: 7 a 11 horas |
| Excreción | Renal (84%) |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.158.123 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 18 F N 3 O 2 |
| Masa molar | 303,337 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Retigabina ( INN ) o ezogabina ( USAN ) es un anticonvulsivo que se usa como tratamiento complementario para las epilepsias parciales en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento. El fármaco fue desarrollado por Valeant Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline . Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos con el nombre comercial de Trobalt el 28 de marzo de 2011, y por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), con el nombre comercial de Potiga , el 10 de junio de 2011. La producción se interrumpió en junio. 2017.
La retigabina actúa principalmente como un abridor de los canales de potasio , es decir, activando cierta familia de canales de potasio dependientes de voltaje en el cerebro. Este mecanismo de acción es único entre los fármacos antiepilépticos y puede ser prometedor para el tratamiento de otras afecciones neurológicas, como tinnitus , migraña y dolor neuropático . La compañía retirará la retigabina del uso clínico en 2017.
Efectos adversos
Los efectos adversos encontrados en el ensayo de fase II afectaron principalmente al sistema nervioso central y parecían estar relacionados con la dosis. Los efectos adversos más comunes fueron somnolencia , mareos , tinnitus y vértigo , confusión y dificultad para hablar . Los efectos secundarios menos comunes incluyeron temblores , pérdida de memoria, alteraciones de la marcha y visión doble . En 2013, la FDA advirtió al público que la potiga (ezogabina) puede causar decoloración azul de la piel y anomalías oculares caracterizadas por cambios de pigmento en la retina. Actualmente, la FDA no sabe si estos cambios son reversibles. La FDA está trabajando con el fabricante para recopilar y evaluar toda la información disponible para comprender mejor estos eventos. La FDA actualizará al público cuando haya más información disponible. También se han informado síntomas psiquiátricos y dificultad para orinar, y la mayoría de los casos ocurren en los primeros 2 meses de tratamiento.
Interacciones
La retigabina parece estar libre de interacciones farmacológicas con los anticonvulsivos más utilizados. Puede aumentar el metabolismo de lamotrigina (Lamictal), mientras que la fenitoína (Dilantin) y la carbamazepina (CBZ, Tegretol) aumentan el aclaramiento de retigabina.
El uso concomitante de retigabina y digoxina puede aumentar la concentración sérica de esta última. Los estudios in vitro sugieren que el principal metabolito de la retigabina actúa como inhibidor de la glicoproteína P y, por tanto, puede aumentar la absorción y reducir la eliminación de digoxina.
Farmacología
Mecanismo de acción
La retigabina actúa como un abridor del canal de potasio KCNQ / Kv7 neuronal , un mecanismo de acción marcadamente diferente al de cualquier anticonvulsivo actual. Este mecanismo de acción es similar al de la flupirtina químicamente similar , que se utiliza principalmente por sus propiedades analgésicas.
El término "abridor de canal" se refiere a un cambio en la dependencia del voltaje para la apertura del canal hacia potenciales más negativos. Esto significa que los canales KCNQ / Kv7 se abren a potenciales más negativos en presencia de Retigabina. Recientemente, también se ha demostrado que Retigabine estabiliza el canal Kv7.2 / 7.3 abierto, haciendo que la desactivación sea más lenta con pocos cambios en la dependencia del voltaje. Este efecto de Retigabina se observa a concentraciones inferiores a 10 micromolar. Se observa un efecto similar en el canal Kv7.2 homomérico.
Farmacocinética
La retigabina se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas entre media hora y 2 horas después de una dosis oral única. Tiene una biodisponibilidad oral moderadamente alta (50-60%), un alto volumen de distribución (6.2 L / kg) y una vida media terminal de 8 a 11 horas. La retigabina requiere una dosificación tres veces al día debido a su corta vida media.
La retigabina se metaboliza en el hígado mediante N - glucuronidación y acetilación . El sistema del citocromo P450 no está involucrado. La retigabina y sus metabolitos se excretan casi por completo (84%) por los riñones.
Historia
Entre los anticonvulsivos más nuevos, la retigabina fue uno de los más estudiados en el entorno preclínico : fue objeto de más de 100 estudios publicados antes de que comenzaran los ensayos clínicos. En pruebas preclínicas, se encontró que tiene un espectro de actividad muy amplio, siendo eficaz en casi todos los modelos animales de convulsiones y epilepsia utilizados: retigabina suprime las convulsiones inducidas por electroshock, encendido eléctrico de la amígdala , pentilenetetrazol , kainato , NMDA y picrotoxina . Los investigadores esperaban que esta amplia actividad se tradujera también en estudios en humanos.
Ensayos clínicos
En un ensayo clínico de fase II , doble ciego , aleatorizado y controlado con placebo , se agregó retigabina al régimen de tratamiento de 399 participantes con convulsiones parciales que eran refractarias a la terapia con otros fármacos antiepilépticos. La frecuencia con la que ocurrieron las convulsiones se redujo significativamente (entre un 23% y un 35%) en los participantes que recibieron retigabina, y aproximadamente entre un cuarto y un tercio de los participantes se redujo la frecuencia de las convulsiones en más del 50%. Las dosis más altas se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento.
En 2009 se completó un ensayo de fase II destinado a evaluar la seguridad y eficacia de la retigabina para el tratamiento de la neuralgia posherpética , pero no alcanzó su criterio de valoración principal . Valeant informó de los resultados preliminares como "no concluyentes".
Aprobación regulatoria
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aceptó la Solicitud de Nuevo Medicamento de Valeant para retigabina el 30 de diciembre de 2009. El Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA se reunió el 11 de agosto de 2010 para discutir el proceso y recomendó unánimemente la aprobación de Potiga para la indicación prevista ( tratamiento adicional de convulsiones parciales en adultos). Sin embargo, la posibilidad de retención urinaria como efecto adverso se consideró una preocupación significativa, y los miembros del panel recomendaron que se utilizara algún tipo de estrategia de monitoreo para identificar a los pacientes en riesgo de disfunción de la vejiga. Potiga fue aprobada por la FDA el 10 de junio de 2010, pero no estuvo disponible en el mercado estadounidense hasta que fue programada por la Administración de Control de Drogas .
En diciembre de 2011, la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) colocó la sustancia en el Anexo V de la Ley de Sustancias Controladas (CSA), la categoría de sustancias con un potencial de abuso comparativamente bajo. Esto entró en vigor el 15 de diciembre de 2011.
Nombre
La denominación común internacional "retigabina" se publicó inicialmente como bajo consideración de la OMS en 1996. Posteriormente se adoptó como la denominación común internacional recomendada (rINN) para el medicamento y, en 2005 o 2006, el Consejo de la USAN, un programa patrocinado por la Asociación Médica Estadounidense, la Convención de Farmacopea de los Estados Unidos y la Asociación Estadounidense de Farmacéuticos que elige nombres comunes para los medicamentos vendidos en los Estados Unidos, adoptó el mismo nombre. Sin embargo, en 2010, el Consejo de USAN anuló su decisión anterior y asignó "ezogabina" como el nombre adoptado en Estados Unidos para el medicamento. Por tanto, el fármaco se conocerá como "ezogabina" en los Estados Unidos y "retigabina" en otros lugares.
Referencias
Otras lecturas
- Flupirtina
- Blackburn-Munro G, Dalby-Brown W, Mirza NR, Mikkelsen JD, Blackburn-Munro RE (2005). "Retigabina: síntesis química para aplicación clínica" . CNS Drug Rev . 11 (1): 1–20. doi : 10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00033.x . PMC 6741764 . PMID 15867950 .
- Hempel R, Schupke H, McNeilly PJ y col. (Mayo de 1999). "Metabolismo de retigabina (D-23129), un anticonvulsivo novedoso" . Eliminación de fármacos Metab . 27 (5): 613–22. PMID 10220491 .
enlaces externos
- "Ezogabina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.