La interacción de drogas -Drug interaction


Las interacciones farmacológicas se producen cuando el mecanismo de acción de un fármaco se ve alterado por la administración concomitante de sustancias como alimentos, bebidas u otros fármacos. La causa suele ser la inhibición de los receptores específicos disponibles para el fármaco, lo que obliga a las moléculas del fármaco a unirse a otros objetivos no previstos, lo que provoca una serie de efectos secundarios .

El término selectividad describe la capacidad de un fármaco para dirigirse a un solo receptor, generando una respuesta fisiológica predecible. Por ejemplo, la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos del músculo liso traqueal (M 3 ) da como resultado contracciones del músculo liso.

Cuando los receptores libres son ocupados por agonistas (fármacos que se unen y activan los receptores) y antagonistas (fármacos que inhiben/bloquean la activación), la oportunidad de que los fármacos se dirijan al receptor previsto disminuye, ya que la mayoría de los receptores ya están ocupados. Por lo tanto, cuando disminuye el número de receptores libres, los fármacos comienzan a unirse a otros receptores secundarios, provocando efectos secundarios.

Por ejemplo, consumir tanto ambien como alcohol (ambos depresores) influye en los receptores GABA A , lo que resulta en la sobreestimulación de los químicos que inducen el sueño, lo que resulta en la inconsciencia. El riesgo de una interacción fármaco-fármaco aumenta con el número de fármacos utilizados. Más de un tercio (36 %) de las personas mayores en los EE. UU. usan regularmente cinco o más medicamentos o suplementos, y el 15 % corre el riesgo de sufrir una interacción farmacológica significativa.

Interacciones farmacodinámicas

Las interacciones entre medicamentos pueden ser aditivas (el resultado es lo que espera cuando suma el efecto de cada medicamento tomado de forma independiente), sinérgicas (la combinación de los medicamentos produce un efecto mayor de lo esperado) o antagónicas (la combinación de los medicamentos produce un efecto menor que lo esperado). En algunas ocasiones es difícil distinguir entre interacciones sinérgicas o aditivas, ya que los efectos individuales de cada fármaco pueden variar de un paciente a otro. Una interacción sinérgica puede ser beneficiosa para los pacientes, pero también puede aumentar el riesgo de sobredosis. Los predictores de interacciones farmacológicas permiten la evaluación del riesgo de múltiples fármacos simultáneamente con visualizaciones del riesgo por clases terapéuticas, para indicar un espectro desde ningún riesgo hasta alto riesgo.

Tanto la sinergia como el antagonismo pueden ocurrir durante diferentes fases de la interacción entre un fármaco y un organismo. Las diferentes respuestas de un receptor de fármaco han dado lugar a varias clasificaciones, como agonista parcial, agonista competitivo y agonista inverso. Estos conceptos tienen aplicaciones fundamentales en la farmacodinámica de estas interacciones. La proliferación de clasificaciones existentes a este nivel y el desconocimiento de los mecanismos de las drogas hace que sea difícil ofrecer una clasificación clara de estos conceptos. Es posible que los autores apliquen incorrectamente cualquier clasificación dada.

Las interacciones directas entre medicamentos también son posibles y pueden ocurrir cuando se mezclan dos medicamentos antes de la inyección intravenosa . Por ejemplo, mezclar tiopentona y suxametonio puede provocar la precipitación de tiopentona.

El cambio en la respuesta de un organismo tras la administración de un fármaco es un factor importante en las interacciones farmacodinámicas . Estos cambios son extraordinariamente difíciles de clasificar dada la gran variedad de modos de acción que existen y el hecho de que muchos fármacos pueden causar su efecto a través de una serie de mecanismos diferentes. Esta amplia diversidad también significa que, excepto en los casos más obvios, es importante investigar y comprender estos mecanismos. Existe la sospecha fundada de que hay más interacciones desconocidas que conocidas.

Efectos de la inhibición competitiva de un agonista por aumentos en la concentración de un antagonista. La potencia de un fármaco puede verse afectada (la curva de respuesta desplazada hacia la derecha) por la presencia de una interacción antagónica.pA 2 conocida como representación de Schild, un modelo matemático de la relación agonista:antagonista o viceversa. NB: el eje x está mal etiquetado y debe reflejar la concentración de agonista , no la concentración de antagonista.

Las interacciones farmacodinámicas pueden ocurrir en:

  1. Receptores farmacológicos: Las interacciones de los receptores son las más fáciles de definir, pero también son las más comunes. Desde una perspectiva farmacodinámica, se pueden considerar dos fármacos:
    1. Homodinámicos , si actúan sobre el mismo receptor. Ellos, a su vez, pueden ser:
      1. Agonistas puros , si se unen al locus principal del receptor , provocando un efecto similar al del fármaco principal.
      2. Agonistas parciales si al unirse a uno de los sitios secundarios del receptor tienen el mismo efecto que el fármaco principal, pero con menor intensidad.
      3. Antagonistas , si se unen directamente al locus principal del receptor pero su efecto es opuesto al del fármaco principal. Éstos incluyen:
        1. Antagonistas competitivos, si compiten con el fármaco principal para unirse al receptor. La cantidad de antagonista o fármaco principal que se une al receptor dependerá de las concentraciones de cada uno en el plasma.
        2. Antagonistas no competitivos, cuando el antagonista se une al receptor de forma irreversible y no se libera hasta que el receptor está saturado. En principio, la cantidad de antagonista y agonista que se une al receptor dependerá de sus concentraciones. Sin embargo, la presencia del antagonista hará que el fármaco principal se libere del receptor independientemente de la concentración del fármaco principal, por lo que todos los receptores acabarán siendo ocupados por el antagonista.
    2. Competidores heterodinámicos , si actúan sobre receptores distintos.
  2. Mecanismos de transducción de señales: son procesos moleculares que se inician tras la interacción del fármaco con el receptor. Por ejemplo, se sabe que la hipoglucemia (nivel bajo de glucosa en sangre) en un organismo produce una liberación de catecolaminas , que desencadenan mecanismos de compensación aumentando así los niveles de glucosa en sangre. La liberación de catecolaminas también desencadena una serie de síntomas , que permiten al organismo reconocer lo que está pasando y que actúan como estimulante de la acción preventiva (ingerir azúcares). Si un paciente está tomando un fármaco como la insulina , que reduce la glucemia, y también está tomando otro fármaco, como ciertos bloqueadores beta para enfermedades del corazón, entonces los bloqueadores beta actuarán para bloquear los receptores de adrenalina. Esto bloqueará la reacción desencadenada por las catecolaminas en caso de que se produzca un episodio de hipoglucemia. Por lo tanto, el organismo no adoptará mecanismos correctores y habrá un mayor riesgo de una reacción grave derivada de la ingestión de ambos fármacos al mismo tiempo.
  3. Sistemas fisiológicos antagónicos: en los que los fármacos tomados juntos provocan reacciones adversas porque el efecto de una sustancia aumenta indirectamente en presencia de otra. Esto puede ocurrir cuando una determinada droga, que aumenta la presencia de una sustancia fisiológica, se introduce en un sistema con otra droga que es amplificada por la misma sustancia. Un ejemplo real de esta interacción se encuentra en el uso concomitante de digoxina y furosemida . El primero actúa sobre las fibras cardíacas y sus efectos se incrementan si existen niveles bajos de potasio (K) en el plasma sanguíneo. La furosemida es un diurético que baja la tensión arterial pero favorece la pérdida de K + . Esto podría provocar hipopotasemia (niveles bajos de potasio en la sangre), lo que podría aumentar la toxicidad de la digoxina.

Interacciones farmacocinéticas

Las modificaciones en el efecto de un fármaco son causadas por diferencias en la absorción, transporte, distribución, metabolismo o excreción de uno o ambos fármacos en comparación con el comportamiento esperado de cada fármaco cuando se toma individualmente. Estos cambios son modificaciones en la concentración de los fármacos. En este sentido, dos fármacos pueden ser homeérgicos si tienen el mismo efecto sobre el organismo y heterérgicos si sus efectos son diferentes.

Interacciones de absorción

Cambios en la motilidad

Algunas drogas, como los agentes procinéticos, aumentan la velocidad con la que una sustancia pasa a través de los intestinos. Si una droga está presente en la zona de absorción del tracto digestivo por un corto período de tiempo, su concentración en la sangre disminuirá. Ocurrirá lo contrario con fármacos que disminuyan la motilidad intestinal .

  • pH : Los fármacos pueden estar presentes en forma ionizada o no ionizada, dependiendo de su pKa (pH en el que el fármaco alcanza el equilibrio entre su forma ionizada y no ionizada). Las formas de fármacos no ionizados suelen ser más fáciles de absorber porque no serán repelidos por la bicapa lipídica de la célula, la mayoría de ellos pueden ser absorbidos por difusión pasiva, a menos que sean demasiado grandes o polarizados (como la glucosa o la vancomicina), en cuyo caso pueden o no tener transportadores específicos y no específicos distribuidos en toda la superficie interna del intestino, que transportan los fármacos al interior del organismo. Obviamente, aumentar la absorción de un fármaco aumentará su biodisponibilidad, por lo que cambiar el estado del fármaco entre ionizado o no puede ser útil para determinados fármacos.

Ciertos medicamentos requieren un pH estomacal ácido para su absorción. Otros requieren el pH básico de los intestinos. Cualquier modificación en el pH podría cambiar esta absorción. En el caso de los antiácidos , un aumento del pH puede inhibir la absorción de otros fármacos como zalcitabina (la absorción puede disminuir un 25%), tipranavir (25%) y amprenavir (hasta un 35%). Sin embargo, esto ocurre con menos frecuencia que un aumento en el pH provoca un aumento en la absorción. Esto ocurre cuando se toma cimetidina con didanosina . En este caso, un intervalo de dos a cuatro horas entre la toma de los dos medicamentos suele ser suficiente para evitar la interacción.

Interacciones de transporte y distribución

El principal mecanismo de interacción es la competencia por el transporte de proteínas plasmáticas. En estos casos el fármaco que llega primero se une a la proteína plasmática, quedando el otro fármaco disuelto en el plasma, lo que modifica su concentración. El organismo dispone de mecanismos para contrarrestar estas situaciones (por ejemplo, aumentando el aclaramiento plasmático ), por lo que no suelen tener relevancia clínica. Sin embargo, estas situaciones deben tenerse en cuenta si se presentan otros problemas asociados, como cuando se ve afectado el método de excreción.

Interacciones del metabolismo

Diagrama de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 con el grupo hemo en el centro de la enzima.

Muchas interacciones farmacológicas se deben a alteraciones en el metabolismo de los fármacos . Además, las enzimas humanas que metabolizan fármacos se activan normalmente mediante la participación de receptores nucleares . Un sistema notable implicado en las interacciones farmacológicas metabólicas es el sistema enzimático que comprende las oxidasas del citocromo P450 .

CYP450

El citocromo P450 es una familia muy amplia de hemoproteínas (hemoproteínas) que se caracterizan por su actividad enzimática y su papel en el metabolismo de un gran número de fármacos. De las diversas familias que están presentes en humanos, las más interesantes a este respecto son la 1, 2 y 3, y las enzimas más importantes son CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . La mayoría de las enzimas también están implicadas en el metabolismo de sustancias endógenas , como los esteroides o las hormonas sexuales , lo que también es importante en caso de interferencia con estas sustancias. La función de las enzimas puede estimularse ( inducción enzimática ) o inhibirse ( inhibición enzimática ).

Inhibición enzimática

Si el fármaco A es metabolizado por una enzima del citocromo P450 y el fármaco B inhibe o disminuye la actividad de la enzima, entonces el fármaco A permanecerá con niveles elevados en el plasma durante más tiempo ya que su inactivación es más lenta. Como resultado, la inhibición enzimática provocará un aumento en el efecto de la droga. Esto puede causar una amplia gama de reacciones adversas.

Es posible que esto pueda conducir ocasionalmente a una situación paradójica, donde la inhibición enzimática provoque una disminución en el efecto del fármaco: si el metabolismo del fármaco A da lugar al producto A 2 , que en realidad produce el efecto del fármaco. Si el metabolismo del fármaco A es inhibido por el fármaco B, la concentración plasmática de A 2 disminuirá y también el efecto final del fármaco.

Inducción enzimática

Si el fármaco A es metabolizado por una enzima del citocromo P450 y el fármaco B induce o aumenta la actividad de la enzima, entonces las concentraciones plasmáticas del fármaco A caerán rápidamente ya que su inactivación tendrá lugar más rápidamente. Como resultado, la inducción enzimática provocará una disminución del efecto del fármaco.

Como en el caso anterior, es posible encontrar situaciones paradójicas donde un metabolito activo provoca el efecto de la droga. En este caso, el aumento del metabolito activo A 2 (siguiendo el ejemplo anterior) produce un aumento del efecto del fármaco.

A menudo puede ocurrir que un paciente esté tomando dos fármacos que son inductores enzimáticos; un inductor y el otro inhibidor, o ambos inhibidores, lo que complica mucho el control de la medicación de un individuo y evitar posibles reacciones adversas.

Un ejemplo de esto se muestra en la siguiente tabla para la enzima CYP1A2 , que es la enzima más común que se encuentra en el hígado humano. En la tabla se muestran los sustratos (fármacos metabolizados por esta enzima) y los inductores e inhibidores de su actividad:

Fármacos relacionados con CYP1A2
Sustratos inhibidores inductores

La enzima CYP3A4 es el sustrato más utilizado en un gran número de fármacos. Más de cien fármacos dependen de su metabolismo para su actividad y muchos otros actúan sobre la enzima como inductores o inhibidores.

Algunos alimentos también actúan como inductores o inhibidores de la actividad enzimática. La siguiente tabla muestra los más comunes:

Los alimentos y su influencia en el metabolismo de los fármacos , ,
Alimento Mecanismo Drogas afectadas
Inductor enzimático Acenocumarol , warfarina
jugo de toronja Inhibición enzimática
Artículo principal: interacciones farmacológicas del pomelo
Soja Inhibición enzimática Clozapina , haloperidol , olanzapina , cafeína , AINE , fenitoína , zafirlukast , warfarina
Ajo Aumenta la actividad antiplaquetaria
Ginseng Estar determinado Warfarina , heparina , aspirina y AINE
Ginkgo biloba Fuerte inhibidor del factor de agregación plaquetaria Warfarina , aspirina y AINE
Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) Inductor enzimático (CYP450) Warfarina, digoxina , teofilina , ciclosporina, fenitoína y antirretrovirales
efedra Agonista a nivel de receptor IMAO , estimulantes del sistema nervioso central, alcaloides ergotaminas y xantinas
Kava ( Piper methysticum ) Desconocido levodopa
Jengibre Inhibe la tromboxano sintetasa ( in vitro ) anticoagulantes
Manzanilla Desconocido Benzodiazepinas , barbitúricos y opioides
Espino Desconocido Antagonistas beta-adrenérgicos, cisaprida , digoxina, quinidina
El jugo de toronja puede actuar como un inhibidor de enzimas.

Cualquier estudio de interacciones farmacológicas entre medicamentos particulares también debe discutir las interacciones probables de algunas plantas medicinales. Los efectos producidos por las plantas medicinales deben ser considerados de la misma forma que los de los medicamentos ya que su interacción con el organismo da lugar a una respuesta farmacológica. Otros fármacos pueden modificar esta respuesta y también las plantas pueden dar lugar a cambios en los efectos de otros principios activos.

Hay pocos datos disponibles con respecto a las interacciones que involucran plantas medicinales por las siguientes razones:

La hierba de San Juan puede actuar como inductor enzimático.
  1. Falsa sensación de seguridad con respecto a las plantas medicinales. La interacción entre una planta medicinal y una droga generalmente se pasa por alto debido a la creencia en la "seguridad de las plantas medicinales".
  2. Variabilidad de composición, tanto cualitativa como cuantitativa. La composición de un fármaco de origen vegetal a menudo está sujeta a amplias variaciones debido a una serie de factores, como las diferencias estacionales en las concentraciones, el tipo de suelo, los cambios climáticos o la existencia de diferentes variedades de razas químicas dentro de la misma especie vegetal que tienen efectos variables. composiciones del principio activo. En ocasiones, una interacción puede deberse a un solo ingrediente activo , pero este puede estar ausente en algunas variedades químicas o puede estar presente en bajas concentraciones, lo que no provocará una interacción. Incluso pueden ocurrir interacciones de contador. Esto ocurre, por ejemplo, con el ginseng, la variedad Panax ginseng aumenta el tiempo de protrombina , mientras que la variedad Panax quinquefolius lo disminuye.
  3. Ausencia de uso en grupos de riesgo, como pacientes hospitalizados y polimedicados, que suelen presentar la mayoría de las interacciones medicamentosas.
  4. El consumo limitado de plantas medicinales ha dado lugar a un desinterés por este ámbito.

Suelen incluirse en la categoría de alimentos ya que suelen tomarse como té o complemento alimenticio . Sin embargo, las plantas medicinales cada vez se toman de una forma más asociada a los medicamentos convencionales: pastillas , comprimidos , cápsulas , etc.

Interacciones de excreción

excreción renal

Nefrona renal humana .

Sólo la fracción libre de un fármaco que se disuelve en el plasma sanguíneo puede eliminarse a través del riñón . Por lo tanto, los fármacos que se unen estrechamente a las proteínas no están disponibles para la excreción renal, siempre que no sean metabolizados cuando pueden eliminarse como metabolitos. El aclaramiento de creatinina se usa como una medida del funcionamiento renal, pero solo es útil en los casos en que la droga se excreta en forma inalterada en la orina. La excreción de fármacos por las nefronas del riñón tiene las mismas propiedades que cualquier otro soluto orgánico: filtración pasiva, reabsorción y secreción activa. En esta última fase, la secreción de fármacos es un proceso activo que está sujeto a condiciones relacionadas con la saturabilidad de la molécula transportada y la competencia entre sustratos. Por lo tanto, estos son sitios clave donde podrían ocurrir interacciones entre fármacos. La filtración depende de una serie de factores, incluido el pH de la orina, ya que se ha demostrado que los fármacos que actúan como bases débiles se excretan cada vez más a medida que el pH de la orina se vuelve más ácido, y lo contrario ocurre con los ácidos débiles . Este mecanismo es de gran utilidad en el tratamiento de intoxicaciones (haciendo la orina más ácida o más alcalina) y también es utilizado por algunas drogas y productos herbales para producir su efecto interactivo.

Fármacos que actúan como ácidos o bases débiles
ácidos débiles Bases débiles

excreción de bilis

La excreción de bilis es diferente de la excreción renal, ya que siempre implica un gasto de energía en el transporte activo a través del epitelio del conducto biliar contra un gradiente de concentración . Este sistema de transporte también puede saturarse si las concentraciones plasmáticas del fármaco son altas. La excreción biliar de fármacos tiene lugar principalmente cuando su peso molecular es superior a 300 y contienen grupos tanto polares como lipofílicos. La glucuronidación del fármaco en el riñón también facilita la excreción de bilis. Las sustancias con propiedades fisicoquímicas similares pueden bloquear el receptor, lo cual es importante para evaluar las interacciones. En ocasiones, un fármaco excretado en el conducto biliar puede ser reabsorbido por los intestinos (en el circuito enterohepático), lo que también puede dar lugar a interacciones con otros fármacos.

Interacciones hierba-fármaco

Las interacciones entre hierbas y medicamentos son interacciones entre medicamentos que ocurren entre las hierbas medicinales y los medicamentos convencionales. Estos tipos de interacciones pueden ser más comunes que las interacciones farmacológicas porque los medicamentos a base de hierbas a menudo contienen múltiples ingredientes farmacológicamente activos, mientras que los medicamentos convencionales generalmente contienen solo uno. Algunas de estas interacciones son clínicamente significativas , aunque la mayoría de los remedios a base de hierbas no están asociados con interacciones medicamentosas que causen consecuencias graves. La mayoría de las interacciones hierba-fármaco son de gravedad moderada. Los fármacos convencionales implicados con mayor frecuencia en las interacciones hierba-fármaco son la warfarina , la insulina , la aspirina , la digoxina y la ticlopidina , debido a sus estrechos índices terapéuticos . Las hierbas más comúnmente implicadas en tales interacciones son aquellas que contienen hierba de San Juan , magnesio, calcio, hierro o ginkgo.

Ejemplos

Los ejemplos de interacciones hierba-fármaco incluyen, pero no se limitan a:

Mecanismos

Los mecanismos que subyacen a la mayoría de las interacciones entre hierbas y medicamentos no se conocen por completo. Las interacciones entre los medicamentos a base de hierbas y los medicamentos contra el cáncer generalmente involucran enzimas que metabolizan el citocromo P450 . Por ejemplo, se ha demostrado que la hierba de San Juan induce CYP3A4 y la glicoproteína P in vitro e in vivo.

Factores subyacentes

Es posible aprovechar las interacciones farmacológicas positivas. Sin embargo, las interacciones negativas suelen ser de mayor interés por su significado patológico, y también porque a menudo son inesperadas, e incluso pueden pasar desapercibidas. Estudiando las condiciones que favorecen la aparición de interacciones, debería ser posible prevenirlas o al menos diagnosticarlas a tiempo. Los factores o condiciones que predisponen a la aparición de interacciones incluyen:

  • Vejez : los factores relacionados con cómo la fisiología humana cambia con la edad pueden afectar la interacción de las drogas. Por ejemplo, el metabolismo hepático, la función renal, la transmisión nerviosa o el funcionamiento de la médula ósea disminuyen con la edad. Además, en la vejez se produce una disminución sensorial que aumenta las posibilidades de cometer errores en la administración de fármacos.
  • Polifarmacia : El uso de múltiples medicamentos por un solo paciente, para tratar una o más dolencias. Cuantos más medicamentos tome un paciente, más probable será que algunos de ellos interactúen.
  • Factores genéticos : los genes sintetizan enzimas que metabolizan fármacos. Algunas razas presentan variaciones genotípicas que podrían disminuir o aumentar la actividad de estas enzimas. La consecuencia de ello sería, en ocasiones, una mayor predisposición a las interacciones medicamentosas y por tanto una mayor predisposición a que se produzcan efectos adversos. Esto se ve en las variaciones del genotipo en las isoenzimas del citocromo P450 .
  • Enfermedades hepáticas o renales : Las concentraciones en sangre de los fármacos que se metabolizan en el hígado y/o se eliminan por vía renal pueden verse alteradas si alguno de estos órganos no funciona correctamente. Si este es el caso, normalmente se observa un aumento en la concentración en sangre.
  • Enfermedades graves que podrían empeorar si se reduce la dosis del medicamento.
  • Factores dependientes de drogas:
    • Índice terapéutico estrecho : Donde la diferencia entre la dosis efectiva y la dosis tóxica es pequeña. El fármaco digoxina es un ejemplo de este tipo de fármaco.
    • Curva pronunciada de dosis-respuesta : pequeños cambios en la dosis de un fármaco producen grandes cambios en la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo del paciente.
    • Metabolismo hepático saturable: además de los efectos de la dosis, la capacidad de metabolizar el fármaco disminuye considerablemente.

Epidemiología

Entre los adultos estadounidenses mayores de 56 años, el 4 % toma medicamentos o suplementos que los ponen en riesgo de sufrir una interacción farmacológica importante. Las posibles interacciones farmacológicas han aumentado con el tiempo y son más comunes en los ancianos con menos educación, incluso después de controlar por edad, sexo, lugar de residencia y comorbilidad.

Ver también

  • deprescribiendo
  • Citocromo P450
  • Clasificación de las Derivaciones Farmacoterapéuticas
  • Las interacciones de medicamentos se pueden verificar en línea de forma gratuita con verificadores de interacciones (tenga en cuenta que no todos los verificadores de interacciones de medicamentos brindan los mismos resultados, y solo un experto en información de medicamentos, como un farmacéutico , debe interpretar los resultados o brindar asesoramiento sobre cómo manejar las interacciones de medicamentos)
    • Multi-Drug Interaction Checker de Medscape [5]
    • Comprobador de interacciones farmacológicas de Drugs.com [6]

notas

Referencias

Bibliografía

  • MA Cos. Interacciones de fármacos y sus implicancias clínicas. En: Farmacología Humana. Cap. 10, págs. 165–176. (J. Flórez y col. Eds.). Masson SA, Barcelona. 1997.

enlaces externos