Péptido no ribosómico - Nonribosomal peptide

Los péptidos no ribosomales ( NRP ) son una clase de metabolitos secundarios de péptidos , generalmente producidos por microorganismos como bacterias y hongos . Los péptidos no ribosomales también se encuentran en organismos superiores, como los nudibranquios , pero se cree que son producidos por bacterias dentro de estos organismos. Si bien existe una amplia gama de péptidos que no son sintetizados por los ribosomas , el término péptido no ribosómico se refiere típicamente a un conjunto muy específico de estos, como se describe en este artículo.

Los péptidos no ribosómicos son sintetizados por péptidos sintetasas no ribosomales que, a diferencia de los ribosomas , son independientes del ARN mensajero . Cada péptido sintetasa no ribosómico puede sintetizar solo un tipo de péptido. Péptido no ribosomal a menudo tienen cíclicos estructuras y / o ramificadas, pueden contener no proteinogénico amino ácidos incluyendo D -aminoácidos, modificaciones carry como N -metil y N grupos formil, o están glicosilada , acilada , halogenado o hidroxilado . A menudo se realiza la ciclación de aminoácidos contra la "columna vertebral" del péptido, lo que da como resultado oxazolinas y tiazolinas ; estos pueden oxidarse o reducirse más. En ocasiones, la deshidratación se realiza en las serinas , lo que resulta en deshidroalanina . Esta es solo una muestra de las diversas manipulaciones y variaciones que pueden realizar los péptidos no ribosomales. Los péptidos no ribosómicos son a menudo dímeros o trímeros de secuencias idénticas encadenadas o cicladas, o incluso ramificadas.

Los péptidos no ribosomales son una familia muy diversa de productos naturales con una gama extremadamente amplia de actividades biológicas y propiedades farmacológicas. A menudo son toxinas, sideróforos o pigmentos . Los antibióticos peptídicos no ribosómicos , los citostáticos y los inmunosupresores se encuentran en uso comercial.

Ejemplos de

Biosíntesis

Péptido no ribosomal son sintetizados por uno o noribosomales péptido sintetasa (NRPS) más especializados enzimas . Los genes NRPS para un determinado péptido generalmente se organizan en un operón en bacterias y en grupos de genes en eucariotas . Sin embargo, el primer NRP fúngico que se encontró fue la ciclosporina . Es sintetizado por un solo NRPS de 1.6MDa. Las enzimas están organizadas en módulos que son responsables de la introducción de un aminoácido adicional. Cada módulo consta de varios dominios con funciones definidas, separados por regiones espaciadoras cortas de aproximadamente 15 aminoácidos.

La biosíntesis de péptidos no ribosomales comparte características con la biosíntesis de policétidos y ácidos grasos. Debido a estas similitudes estructurales y mecánicas, algunas péptido sintetasas no ribosómicas contienen módulos de policétido sintasa para la inserción de subunidades derivadas de acetato o propionato en la cadena peptídica.

Tenga en cuenta que hasta el 10% de las NRPS bacterianas no se presentan como proteínas modulares grandes, sino como enzimas separadas. Algunos módulos NRPS se desvían de la estructura de dominio estándar y se han descrito algunos dominios adicionales. También hay enzimas NRPS que sirven como andamio para otras modificaciones del sustrato para incorporar aminoácidos inusuales.

Módulos

El orden de los módulos y dominios de una sintetasa peptídica no ribosómica completa es el siguiente:

  • Módulo de Iniciación o Arranque : [F / NMT] -A-PCP-
  • Módulos de alargamiento o extensión : - (C / Cy) - [NMT] -A-PCP- [E] -
  • Módulo de terminación o liberación : - (TE / R)

(Orden: N-terminal a C-terminal ; [] : opcionalmente; () : alternativamente)

Dominios

  • F: formilación (opcional)
  • A: adenilación (requerido en un módulo)
  • PCP: proteína transportadora de tiolación y péptido con 4'-fosfopanteteína unida (requerida en un módulo)
  • C: Condensación que forma el enlace amida (requerido en un módulo)
  • Cy: ciclación en tiazolina u oxazolinas (opcional)
  • Buey: oxidación de tiazolinas u oxazolinas a tiazoles u oxazoles (opcional)
  • Rojo: reducción de tiazolinas u oxazolinas a tiazolidinas u oxazolidinas (opcional)
  • E: epimerización en D-aminoácidos (opcional)
  • NMT: N- metilación (opcional)
  • TE: Terminación por una tioesterasa (solo se encuentra una vez en un NRPS)
  • R: Reducción a aldehído terminal o alcohol (opcional)
  • X: Recluta enzimas del citocromo P450 (opcional)

Etapa inicial

  • Carga: El primer aminoácido se activa con ATP como una mezcla de anhídrido acil - ácido fosfórico con AMP por el dominio A y se carga en la cadena lateral 4'- fosfopantetina (4'PP) unida a serina del dominio PCP catalizado por el dominio PCP (tiolación).
  • Algunos dominios A requieren interacción con proteínas similares a MbtH para su actividad.
  • A veces, el grupo amino del aminoácido unido se formila mediante un dominio F o se metila mediante un dominio NMT.

Etapas de alargamiento

  • Carga: De forma análoga a la etapa inicial, cada módulo carga su aminoácido específico en su dominio PCP.
  • Condensación : el dominio C cataliza la formación del enlace amida entre el grupo tioéster de la cadena peptídica en crecimiento del módulo anterior con el grupo amino del módulo actual. El péptido extendido ahora está unido al dominio PCP actual.
  • Condensación - Ciclación : A veces, el dominio C se reemplaza por un dominio Cy, que, además de la formación del enlace amida, cataliza la reacción de la cadena lateral de serina , treonina o cisteína con la amida - N , formando así oxazolidinas y tiazolidina. , respectivamente.
  • Epimerización : a veces, un dominio E epimeriza el aminoácido más interno de la cadena peptídica en la configuración D.
  • Este ciclo se repite para cada módulo de alargamiento.

Etapa de terminación

  • Terminación: El dominio TE (dominio de tioesterasa) hidroliza la cadena polipeptídica completa del dominio PCP del módulo anterior, formando así a menudo amidas cíclicas ( lactamas ) o ésteres cíclicos ( lactonas ).
  • Además, el péptido puede ser liberado por un dominio R que reduce el enlace tioéster al aldehído terminal o al alcohol .

Procesando

El péptido final a menudo se modifica, por ejemplo, mediante glicosilación , acilación , halogenación o hidroxilación . Las enzimas responsables suelen estar asociadas al complejo sintetasa y sus genes están organizados en los mismos operones o agrupaciones de genes .

Cebado y desbloqueo

Para ser funcional, la cadena lateral 4 '-fosfo-panteteína de acil-CoA reductasa moléculas tiene que ser unido a la PCP-dominio por transferasas 4'PP (priming) y la S , adscritos acilo grupo tiene que ser eliminado por tioesterasas asociados especializados ( TE-II) (Desbloqueo).

Especificidades del sustrato

La mayoría de los dominios tienen una especificidad de sustrato muy amplia y normalmente solo el dominio A determina qué aminoácido se incorpora en un módulo. Se han identificado diez aminoácidos que controlan la especificidad del sustrato y pueden considerarse los ' codones ' de la síntesis de péptidos no ribosómicos, y el diseño racional de proteínas ha producido metodologías para cambiar computacionalmente las especificidades de los dominios A. La condensación C-dominio también se cree que tienen especificidad de sustrato, sobre todo si encuentra detrás de un módulo de epimerasa que contiene E-dominio-donde funciona como un 'filtro' para la epimerizado isómero . Se han desarrollado métodos computacionales, como SANDPUMA y NRPSpredictor2, para predecir la especificidad del sustrato a partir de datos de secuencias de proteínas o ADN.

Mezclado con policétidos

Debido a la similitud con las policétido sintasas (PKS), muchos metabolitos secundarios son, de hecho, fusiones de NRP y policétidos. En esencia, esto ocurre cuando los módulos PK siguen a los módulos NRP y viceversa. Aunque existe un alto grado de similitud entre los dominios portadores (PCP / ACP) de ambos tipos de sintetasas, el mecanismo de condensación es diferente desde un punto de vista químico:

  • PKS, formación de enlaces carbono-carbono a través de la reacción de condensación de Claisen
  • NRP, el dominio C cataliza la formación del enlace amida entre el aminoácido que agrega a la cadena (en el PCP de un módulo) y el péptido naciente (en el PCP del siguiente módulo).

Ver también

Referencias

Otras lecturas