tyrocidine - Tyrocidine


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tyrocidine
tyrocidine A.svg
tyrocidine 3D.png
nombres
nombre de la IUPAC
3 - ((3 S , 6 R , 9 S , 12 S , 15 S ,

18 S , 21 S , 24 S , 27 R , 32a S ) -9- (2-amino-2-oxoetil) - 21- (3-aminopropil) - 3,6,27-tribencil-15- (4-hidroxibencil ) -24-isobutil 18-isopropil- 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28- decaoxodotriacontahydropyrrolo [1,2-a] [1,4,7,10,13,16 , 19,22,25,28] decaazacyclotriacontin-

12-il) propanamida
identificadores
ECHA InfoCard 100.029.430
propiedades
C 66 H 87 N 13 O 13
Masa molar 1270.47628
Excepto donde se indique lo contrario, los datos se dan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Exenciones y referencias

Tyrocidine es una mezcla de decapéptidos cíclicos producidos por la bacteria Bacillus brevis encuentra en el suelo. Puede estar compuesto de 4 secuencias de aminoácidos diferentes, dando tyrocidine A-D (ver figura 1). Tyrocidine es el constituyente principal de tirotricina , que también contiene gramicidina . Tyrocidine fue el primer antibiótico comercialmente disponible, pero se ha encontrado que es tóxica hacia la sangre humana y células reproductoras. La función de tyrocidine dentro de su anfitrión B. brevis se piensa que es la regulación de la esporulación .

Figura 1: a) Secuencia de aminoácidos de tyrocidine A. b) Los cambios de secuencia para los 4 tipos de tyrocidine.

Tirocidinas A, B, y C son decapéptidos cíclicos. La biosíntesis de tyrocidine implica tres enzimas. Partes de su secuencia son idénticos a la gramicidina S.

Historia

En 1939, el microbiólogo estadounidense René Dubos descubrió el microbio del suelo Bacillus brevis . Se observó la capacidad de los microbios para descomponer la cápsula de neumococo bacteria, neutralizarlos. Desde el microbio del suelo B. brevis , que aislada tirotricina , que tenía una alta toxicidad para una amplia gama de bacterias. Tirotricina se encontró más tarde para ser una mezcla de los péptidos gramicidina y tyrocidine. Estos se observa que tienen efectos tóxicos en las células rojas de la sangre y las células reproductoras en los seres humanos, sin embargo, si se aplica externamente como una tyrocidine ungüento también podría ser utilizado como un agente antimicrobiano potente. El descubrimiento de Dubos ayudó a revivir el interés en la investigación sobre la penicilina .

Mecanismo de acción

Tyrocidine tiene un modo único de acción en el que se interrumpe la función de la membrana celular, lo que es un objetivo favorable para los derivados de ingeniería. Tyrocidine parece perturbar la bicapa lipídica de la membrana interior de un microbio por permeación la fase lipídica de la membrana. La afinidad y la ubicación exacta de tyrocidine dentro de la bicapa de fosfolípidos no se conoce todavía.

Biosíntesis

La biosíntesis de tyrocidine es similar a la gramicidina S, y se logra mediante el uso de proteínas no ribosómicos sintetasas (NRPS). Su biosíntesis es a través de un conjunto enzimática que consiste en proteínas sintetasa 3 peptídicos, Tyca, TycB, y TycC, que contienen 10 módulos. Los diferentes análogos de tyrocidine (A-D) no son producidos por diferentes enzimas, sino más bien por un sistema de enzima que es capaz de incorporar diferentes aminoácidos de similitud estructural en los sitios especificados. La secuencia de aminoácidos se determina por la organización de la enzima y no por cualquier molde de RNA.

Figura 2: El operón tyrocidine

Las sintetasas tyrocine Tyca, TycB, y TycC se codifican en el operón tyrocine. Este se compone de los tres genes que codifican para las tres sintetasas, así como tres adicionales marcos de lectura abiertos (ORFs). Estos ORFs, etiquetados como TycD, Týce, y TYCF son aguas abajo de los tres genes de la sintetasa (véase la figura 2). TycD y Týce tienen la mayor similitud con miembros de la casete de unión a ATP- familia de transportadores (ABC), que ayuda en el transporte de sustratos a través de una membrana. Se ha sugerido que los transportistas tándem desempeñan un papel en conferir resistencia en la célula productora a través de la secreción de tyrocidine. TYCF ha sido identificado como una tioesterasa (TE) y es similar a otros TEs en operones bacterianos usados para la codificación de péptido sintetasas. Sin embargo, sigue siendo desconocida la función precisa de estas TEs. El tamaño de las péptido sintetasas corresponde a la cantidad de activación que realizan. Tyca es la más pequeña y activa un solo aminoácido de un módulo, TycB es de tamaño intermedio y activa 3 aminoácidos con 3 módulos, y TycC es el más grande y activa 6 aminoácidos con 6 módulos (ver figura 3).

Figura 3: Los módulos y dominios para la biosíntesis tyrocidine

Cada módulo lleva a cabo todas las reacciones catalíticas necesarias para incorporar un único aminoácido en la cadena peptídica. Esto se logra a través de los subdominios de adenilación (A), proteína portadora peptityl (PCP), la condensación (C), y dependiendo de la posición del aminoácido, una epimerización (E). El subdominio adenilación se utiliza en la activación del aminoácido específico. Cada módulo utiliza una molécula del ácido amino substrato seleccionado con una molécula de ATP para dar un complejo enzima aminoacil ciclasa y pirofosfato. El aminoácido activado a continuación, se puede transferir a la enzima unida 4'- fosfopanteteína de la proteína portadora con la expulsión de AMP del sistema. La proteína portadora utiliza el grupo prostético 4 '-fosfopanteteína para la carga del péptido en crecimiento y sus precursores de monómeros. Alargamiento de la cadena peptídica se logra mediante condensación del PCP aguas arriba en un monómero PCP unido aguas abajo adyacente. En ciertos dominios encontrará subdominios de modificación, tales como el subdominio E visto en los dominios 1 y 4 en tyrocidine, que generará el aminoácido D-configurado. En el módulo final es el dominio TE utilizado como catalizador de ciclación o la liberación del producto. La liberación del producto de la proteína portadora se consigue mediante la acilación de la serina del sitio activo de TE en la que el decapéptido se transfiere desde el éter tiol para el residuo serina. La desacilación puede entonces ocurrir a través de la ciclación intramolecular o a través de la hidrólisis para dar el producto cíclico o lineal, respectivamente (ver figura 4).

Figura 4: Proyecto de reacción de ciclación catalizada por la tioesterasa

En el caso de tyrocidine, el cierre del anillo se ha demostrado ser muy favorable debido a 4 enlaces de H ayudando a la columna vertebral decapéptido a adoptar una conformación estable (Ver figura 5). Esta ciclación intramolecular se produce de una manera de cabeza a cola que implica la N-terminal de la D -Phe1 y el C-terminal de la L -Leu10 (Ver figura 4).

Figura 5: enlaces de hidrógeno que ilustra efectos estabilizadores de la ciclación

estrategias chemoenzymatic

No hay una solución bioquímica general para macrociclización de una cadena peptídica. Aislado tyrocidine dominios (Tyc) TE se pueden utilizar para ciclar sustratos de peptidil-tioéster derivados químicamente, proporcionando una potente ruta a nuevos compuestos cíclicos. Para que esta macrociclización que se produzca, la cadena peptídica debe ser activado en su extremo C-terminal con un N -acethylcysteamine (SNAC) grupo saliente . Una alanina escanear a través de las 10 posiciones de tyrocidine muestra que sólo el D -Phe y L Orn son necesarios para la suficiente ciclación.

Tyc TE también se puede utilizar biomiméticamente en la que imita el entorno creado por el dominio TE con el PCP de sustrato a través del uso de una correa de sujeción sintético ligado a un polietilenglicol resina de amida (PEG). El uso de este unido a la resina a un sustrato deseado con aislado TE puede permitir la liberación catalítica de la resina, así como macrociclación del sustrato (ver Figura 6). El uso de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) permitió la incorporación de una gran variedad de monómeros en la cadena peptídica. Estudios posteriores utilizaron la alta tolerancia de Tyc TE con el fin de modificar el esqueleto peptídico post-sintética. Esto también permitió para la glicosilación de los residuos de tirosina o serina para ser incorporados. El uso de estos métodos ha llevado a muchos nuevos agentes terapéuticos prometedores.

Figura 6: síntesis macrociclo Biomimetic.

referencias

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enlaces externos