Distrofia miotónica - Myotonic dystrophy
| Distrofia miotónica | |
|---|---|
| Otros nombres | Distrofia miotónica, miotonía atrófica, miotonía distrófica |
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| Zonas del cuerpo afectadas en la distrofia miotónica, tipos 1 y 2, coloreadas en rojo. | |
| Especialidad | Neurología , medicina neuromuscular , medicina física y rehabilitación , genética médica , pediatría |
| Síntomas | Pérdida muscular , debilidad, músculos que se contraen y no pueden relajarse. |
| Complicaciones | Cataratas , discapacidad intelectual , problemas de conducción cardíaca. |
| Inicio habitual | 20 a 30 años |
| Duración | A largo plazo |
| Tipos | Tipo 1, tipo 2 |
| Causas | Trastorno genético ( autosómico dominante ) |
| Método de diagnóstico | Pruebas genéticas . |
| Tratamiento | Frenos, silla de ruedas, marcapasos , ventilación con presión positiva no invasiva |
| Medicamento | Mexiletina , carbamazepina , antidepresivos tricíclicos , antiinflamatorios no esteroideos |
| Frecuencia | > 1 de cada 8.000 personas |
La distrofia miotónica (DM) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de trastornos genéticos a largo plazo que provocan una pérdida progresiva y debilidad muscular. En la distrofia miotónica, los músculos a menudo no pueden relajarse después de la contracción. Otros síntomas pueden incluir cataratas , discapacidad intelectual y problemas de conducción cardíaca . En los hombres, puede haber una calvicie temprana y la imposibilidad de tener hijos . Si bien la distrofia miotónica puede ocurrir a cualquier edad, el inicio suele ser entre los 20 y los 30 años.
La distrofia miotónica es causada por una mutación genética en uno de dos genes. La mutación del gen DMPK causa distrofia miotónica tipo 1 (DM1). La mutación del gen CNBP causa el tipo 2 (DM2). La DM generalmente se hereda de los padres de una persona , siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante , y generalmente empeora con cada generación . Un tipo de DM1 puede ser evidente al nacer. DM2 es generalmente más suave. El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas .
No existe cura. Los tratamientos pueden incluir aparatos ortopédicos o sillas de ruedas, marcapasos y ventilación con presión positiva no invasiva . Los medicamentos mexiletina o carbamazepina pueden ayudar a relajar los músculos. El dolor, si ocurre, puede tratarse con antidepresivos tricíclicos y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La distrofia miotónica afecta a más de 1 de cada 8.000 personas en todo el mundo. Es la forma más común de distrofia muscular que comienza en la edad adulta. Se describió por primera vez en 1909, y la causa subyacente del tipo 1 se determinó en 1992.
Signos y síntomas
La DM causa debilidad muscular, aparición temprana de cataratas y miotonía , que es la relajación retardada de los músculos después de la contracción. Las cataratas pueden ser una catarata cortical con apariencia de punto azul o una catarata subcapsular posterior. Tanto la DM1 como la DM2 pueden afectar el corazón, los pulmones, el sistema gastrointestinal, la piel, el sistema endocrino y el cerebro. Puede ocurrir resistencia a la insulina . La presentación de signos y síntomas varía considerablemente según la forma (DM1 / DM2), la gravedad e incluso los fenotipos de DM2 inusuales. DM1 y DM2 afectan preferentemente a diferentes músculos.
DM1
La DM1 generalmente comienza en los músculos de las manos, los pies, el cuello o la cara. Progresa lentamente para involucrar a otros grupos de músculos, incluido el corazón. La miotonía tiende a ser más prominente en DM1 en comparación con DM2. Otras manifestaciones de DM1 incluyen problemas con la función ejecutiva (p. Ej., Organización, concentración, búsqueda de palabras) e hipersomnia . Las anomalías en la actividad eléctrica del corazón son frecuentes en la DM1 y se manifiestan como arritmias o bloqueos de conducción . A veces, se produce una miocardiopatía dilatada . Los síntomas aparecen en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta.
DM1 congénita
Cuando la DM1 comienza al nacer, se denomina DM1 congénita. Las manifestaciones que pueden estar presentes al nacer incluyen hipotonía , insuficiencia respiratoria, dificultad para alimentarse y pie zambo ( talipes equinovarus ), cualquiera de las cuales tiende a resolverse en varios años. Durante la infancia, pueden producirse trastornos intelectuales, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA). Pueden producirse problemas gastrointestinales, que pueden ser graves, manifestaciones que incluyen diarrea, estreñimiento e incontinencia fecal. Los síntomas de la DM adulta a menudo se manifiestan durante la adolescencia.
DM1 de inicio en la niñez
La DM1 de inicio en la niñez se define como la aparición de síntomas entre las edades de 1 y 10 años. Las manifestaciones incluyen los mismos síntomas intelectuales y gastrointestinales que se observan en la DM1 congénita.
DM2
La DM2 es generalmente más leve que la DM1, y generalmente menos personas con DM2 requieren dispositivos de asistencia que las personas con DM1. La DM2 afecta preferentemente a los músculos más cercanos o sobre el torso, incluidos los flexores del cuello, los flexores de la cadera y los extensores de la cadera. El dolor muscular es prominente en la DM2. Los problemas cardíacos, aunque siguen siendo potencialmente fatales, son menos comunes y graves en la DM2 que en la DM1. Los síntomas comienzan en la edad adulta temprana o tardía. El inicio congénito severo , que puede ocurrir en DM1, no se ha observado en DM2.
Genética
La distrofia miotónica (DM) es una afección genética que se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que cada hijo de un individuo afectado tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad. La mutación involucra ADN satélite , que son secuencias de ADN repetidas en tándem que no codifican una proteína. Las repeticiones implicadas en la distrofia miotónica tienen 3 o 4 nucleótidos de longitud, clasificados como microsatélites . La enfermedad es el resultado de un número anormalmente aumentado de estos microsatélites, lo que se denomina expansión de microsatélites.
DM1
La expansión de microsatélites responsable de DM1 es de repeticiones de tripletes de citosina - timina - guanina (CTG), denominada expansión de repetición de trinucleótidos y clasifica a DM1 como uno de varios trastornos de repetición de trinucleótidos . Esta expansión se produce al final del gen DMPK , en la región no traducida 3 ' . DMPK se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19 . DMPK codifica la proteína quinasa de la distrofia miotónica , una proteína que se expresa predominantemente en el músculo esquelético.
Entre 5 y 37 repeticiones se considera normal; entre 38 y 49 repeticiones se considera pre-mutación y, aunque no produce síntomas, los niños pueden tener una expansión repetida adicional y enfermedad sintomática; más de 50 repeticiones casi invariablemente es sintomático, con algunas notables excepciones. Las repeticiones más largas generalmente se asocian con una enfermedad de inicio más temprano y más grave.
Los alelos de DMPK con más de 37 repeticiones son inestables y pueden insertarse repeticiones de trinucleótidos adicionales durante la división celular en la mitosis y la meiosis . En consecuencia, los hijos de individuos con premutaciones o mutaciones heredan alelos DMPK que son más largos que sus padres y, por lo tanto, es más probable que se vean afectados o muestren un inicio más temprano y una mayor gravedad de la afección, un fenómeno conocido como anticipación . Generalmente se considera que la expansión repetida es una consecuencia de la incorporación de bases adicionales como resultado del deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN . Las desalineaciones que ocurren durante la reparación recombinacional homóloga, la reparación de rotura de doble cadena o durante otros procesos de reparación del ADN probablemente contribuyen a las expansiones de repetición de trinucleótidos en DM1. La transmisión paterna de la forma congénita es poco común (13%), posiblemente debido a las presiones de selección contra los espermatozoides con repeticiones expandidas, pero el inicio juvenil o adulto se transmite igualmente de cualquiera de los padres. La anticipación tiende a ser menos severa que en los casos de herencia materna.
El ARN de la región de repetición de trinucleótidos expandida forma bucles de horquilla intranucleoplasmáticos debido a los extensos enlaces de hidrógeno entre pares de bases CG, y se ha demostrado que estos secuestran el regulador de empalme MBNL1 para formar focos distintivos.
Una forma grave de DM1, distrofia miotónica congénita, puede aparecer en recién nacidos de madres que tienen DM. La distrofia miotónica congénita también se puede heredar a través del gen paterno, aunque se dice que es relativamente rara. Congénito significa que la afección está presente desde el nacimiento.
DM2
La expansión de microsatélites responsable de DM2 es de repeticiones de citosina-citosina-timina-guanina (CCTG), clasificándola como un trastorno de repetición de tetranucleótidos. Esta expansión ocurre en el primer gen intrón CNBP en el cromosoma 3 .
La expansión de repetición para DM2 es mucho mayor que para DM1, desde 75 hasta más de 11.000 repeticiones. Como DM1, el tamaño de la matriz de repetición de microsatélites se alarga de generación en generación. A diferencia de DM1, la anticipación no se produce, ya que el grado de expansión repetida más allá de 75 repeticiones no afecta la edad de inicio o la gravedad de la enfermedad.
La expansión repetida produce una transcripción de ARN que se une a proteínas de unión a ARN como MBNL1, como en DM1. Además, la expansión repetida probablemente reduce la expresión de CNBP , cuya pérdida causa toxicidad muscular.
Fisiopatología
Molecular
Las mutaciones de DM1 y DM2 provocan la producción de ARN que secuestra las proteínas de unión al ARN, lo que provoca un empalme de ARN desregulado . Un ejemplo en DM1 involucra el canal de cloruro ClC-1. El ARN de DMPK mutado se une a MBNL1, lo que hace que el pre-ARNm de ClC-1 se corte y empalme en la forma fetal en lugar de la forma adulta. La pérdida funcional del canal de cloruro causa miotonía.
Histología
En DM1, puede haber aumento de núcleos centrales, fibras angulares, atrofia de fibras y aglomeraciones picnóticas. Puede haber atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 1. Las fibras musculares muestran signos de degeneración y regeneración. Hay una modesta fibrosis del endomisio .
En la DM2, puede haber variación en el tamaño de las fibras musculares, aunque a menudo no hay anomalías. Hay atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 2. Nuevamente, hay núcleos centrales y grupos nucleares.
Diagnóstico
El diagnóstico de DM1 y DM2 puede resultar difícil debido a la gran cantidad de trastornos neuromusculares, la mayoría de los cuales son muy raros. Existen más de 40 trastornos neuromusculares con cerca de 100 variantes.
Como resultado, las personas con múltiples síntomas que pueden explicarse por un trastorno complejo como DM1 o DM2 generalmente serán remitidas por su médico de atención primaria a un neurólogo para su diagnóstico. Dependiendo de la presentación de los síntomas, las personas pueden ser derivadas a varios especialistas médicos, incluidos cardiólogos , oftalmólogos , endocrinólogos y reumatólogos . Además, la presentación clínica se ve oscurecida por el grado de gravedad o la presencia de fenotipos inusuales .
Aunque actualmente no existe cura para la DM y el tratamiento se basa actualmente en los síntomas, todavía es necesario un diagnóstico preciso para anticipar otros múltiples problemas que pueden desarrollarse con el tiempo (por ejemplo, cataratas). Un diagnóstico preciso es importante para ayudar con el control médico adecuado y el manejo de los síntomas. Además, la asesoría genética debe estar disponible para todas las personas debido al alto riesgo de transmisión. Es importante tener en cuenta los riesgos anestésicos potencialmente graves , por lo que la presencia de este trastorno debe notificarse a todos los proveedores médicos.
Clasificación
| Escribe | Gene | Repetir | Anticipación | Gravedad |
|---|---|---|---|---|
| DM1 | DMPK | CTG | sí | Severo moderado |
| DM2 | ZNF9 | CCTG | Mínimo / ninguno | Leve-moderado |
Hay dos tipos principales de distrofia miotónica. El tipo 1 (DM1), también conocido como enfermedad de Steinert, tiene una forma congénita grave y una forma más leve de inicio en la infancia, así como una forma de inicio en la edad adulta. Esta enfermedad se encuentra con mayor frecuencia en los músculos faciales, elevador palpebral superior, temporal, esternocleidomastoideo, músculos distales del antebrazo, músculos intrínsecos de la mano y dorsiflexores del tobillo. El tipo 2 (DM2), también conocido como miopatía miotónica proximal (PROMM), es más raro y generalmente se manifiesta con signos y síntomas más leves que DM1.
Se han descrito otras formas de distrofia miotónica no asociadas con mutaciones genéticas DM1 o DM2. Un caso que se propuso como candidato para la etiqueta "DM3", se caracterizó más tarde como una forma inusual de miopatía por cuerpos de inclusión asociada con la enfermedad de Paget y la demencia frontotemporal .
Prueba genética
Las pruebas genéticas, incluidas las pruebas prenatales , están disponibles para ambas formas confirmadas. Las pruebas moleculares se consideran el estándar de oro de diagnóstico.
Pruebas prenatales
Es posible realizar pruebas durante el embarazo para determinar si un feto está afectado si las pruebas genéticas en una familia han identificado una mutación de DMPK. Esto se puede hacer entre las 10 y 12 semanas de gestación mediante un procedimiento llamado muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por sus siglas en inglés) que consiste en extraer una pequeña parte de la placenta y analizar el ADN de sus células. También se puede realizar mediante amniocentesis después de las 14 semanas de gestación extrayendo una pequeña cantidad del líquido amniótico que rodea al bebé y analizando las células del líquido. Cada uno de estos procedimientos tiene un pequeño riesgo de aborto espontáneo asociado y aquellos que estén interesados en aprender más deben consultar con su médico o asesor genético. También existe otro procedimiento llamado diagnóstico preimplantacional que permite a una pareja tener un hijo que no se ve afectado por la condición genética en su familia. Este procedimiento es experimental y no está ampliamente disponible. Aquellos interesados en aprender más sobre este procedimiento deben consultar con su médico o asesor genético.
Pruebas predictivas
Es posible evaluar a alguien que está en riesgo de desarrollar DM1 antes de que muestre síntomas para ver si heredó una repetición de trinucleótidos expandida. A esto se le llama prueba predictiva. Las pruebas predictivas no pueden determinar la edad de aparición de los síntomas o el curso de la enfermedad. Si el niño no tiene síntomas, la prueba no es posible con la excepción de menores emancipados como política.
Ensayos auxiliares
Las pruebas de electrodiagnóstico (EMG y NCS) pueden detectar los signos eléctricos de la miotonía antes de que la miotonía se vuelva perceptible para el individuo afectado.
La biopsia muscular puede revelar daño del músculo, pero los hallazgos generalmente son inespecíficos y no ayudan mucho en el diagnóstico.
Gestión
Actualmente no existe cura ni tratamiento específico para la distrofia miotónica. El tratamiento se centra en las complicaciones de la enfermedad, en particular las relacionadas con los pulmones y el corazón, que ponen en peligro la vida. Las complicaciones relacionadas con el sistema cardiopulmonar representan el 70% de las muertes por DM1. La función pulmonar comprometida puede, a su vez, contribuir a complicaciones potencialmente mortales durante la anestesia y el embarazo.
Las complicaciones pulmonares son la principal causa de muerte en la DM1, lo que justifica la monitorización de la función pulmonar con pruebas de función pulmonar cada 6 meses. La apnea central del sueño o la apnea obstructiva del sueño pueden causar somnolencia diurna excesiva, y estas personas deben someterse a un estudio del sueño. Se puede ofrecer ventilación no invasiva si hay alguna anomalía. De lo contrario, existe evidencia para el uso de modafinilo como estimulante del sistema nervioso central, aunque una revisión Cochrane ha descrito la evidencia hasta el momento como no concluyente.
Las complicaciones cardíacas son la segunda causa principal de muerte en la DM1 y, por lo general, no se presentan síntomas antes de los eventos adversos. Se recomienda a todas las personas afectadas que se sometan a un ECG anual o bienal . La inserción de un marcapasos puede ser necesaria para personas con anomalías de la conducción cardíaca. Mejorar la calidad de vida que se puede medir mediante cuestionarios específicos es también un objetivo principal de la atención médica.
Actividad física
Hay una falta de evidencia de alta calidad para determinar la efectividad y la seguridad de las actividades físicas para las personas con distrofia miotónica. Se requiere más investigación para determinar si el entrenamiento combinado de fuerza y aeróbico a intensidad moderada es seguro para las personas que tienen enfermedades neuromusculares; sin embargo, la combinación de ejercicios aeróbicos y de fuerza puede aumentar la fuerza muscular. El ejercicio aeróbico a través de una bicicleta estática con un ergómetro puede ser seguro y eficaz para mejorar el estado físico de las personas con DM1. Las deficiencias cardiovasculares y las sensibilidades miotónicas al ejercicio y la temperatura requieren una estrecha monitorización de las personas y la educación de las personas en el autocontrol durante el ejercicio mediante la escala de Borg , monitores de frecuencia cardíaca y otras medidas de esfuerzo físico.
Ortesis
La debilidad muscular de los dorsiflexores ( dorsiflexión ) dificulta la capacidad de despejar el suelo durante la fase de balanceo de la marcha y las personas pueden adoptar un patrón de marcha escalonada o pueden estar indicadas las ortesis de tobillo- pie . Se deben evaluar factores como la función de la mano, la integridad de la piel y la comodidad antes de la prescripción. También se pueden recetar aparatos ortopédicos para el cuello para la debilidad de los músculos del cuello.
Ayudas a la movilidad y equipo de adaptación
La debilidad de las extremidades superiores e inferiores, las discapacidades visuales y la miotonía pueden llevar a la necesidad de ayudas para la movilidad y equipo de adaptación funcional, como ganchos de botón y esponjas con mango, para una función óptima de la mano. Si se necesitan dispositivos de asistencia y adaptaciones en el hogar, los fisioterapeutas pueden derivar a un terapeuta ocupacional para una evaluación adicional.
Pronóstico
La esperanza de vida en la DM1 no congénita de aparición tardía o adulta es de principios de los 50, siendo las complicaciones pulmonares la principal causa de muerte, seguidas de las complicaciones cardíacas. La esperanza de vida de la DM2 aún no se ha estudiado.
Epidemiología
La prevalencia de DM1 varía de 5 a 20 por 100.000 (1: 20.000 - 1: 5000). Hasta 48 de cada 100.000 (1: 2100) de los individuos dieron positivo a la mutación de DM1 en Nueva York, aunque no todos estos individuos se habrían vuelto sintomáticos. Nuevamente en Nueva York, se encontraron premutaciones para DM1 en 191 por 100.000 (1: 525). Se desconoce la prevalencia de DM2, pero los estudios genéticos estiman que es tan alta como 1: 1830. La DM afecta a hombres y mujeres aproximadamente por igual. Aproximadamente 30.000 personas en los Estados Unidos se ven afectadas. En la mayoría de las poblaciones, la DM1 parece ser más común que la DM2. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el tipo 2 puede ser tan común como el tipo 1 entre personas en Alemania y Finlandia.
La DM1 es la forma más común de distrofia muscular miotónica diagnosticada en niños, con una prevalencia que varía de 1 por 100.000 en Japón a 3-15 por 100.000 en Europa. La prevalencia puede ser tan alta como 1 de cada 500 en regiones como Quebec, posiblemente debido al efecto fundador . Se cree que la incidencia de distrofia miotónica congénita es de aproximadamente 1: 20.000.
Historia
La distrofia miotónica fue descrita por primera vez por un médico alemán, Hans Gustav Wilhelm Steinert , quien publicó por primera vez una serie de 6 casos de la afección en 1909. Ya se habían publicado informes de casos aislados de miotonía, incluidos los informes de Frederick Eustace Batten y Hans Curschmann, y Por lo tanto, la distrofia miotónica tipo 1 se conoce a veces como síndrome de Curschmann-Batten-Steinert. La causa subyacente de la distrofia miotónica tipo 1 se determinó en 1992.
Direcciones de investigación
Se ha demostrado que el corte y empalme alterado del canal 1 de cloruro específico del músculo (ClC-1) causa el fenotipo miotónico de DM1 y es reversible en modelos de ratón que usan antisentido de Morfolino para modificar el empalme del ARNm de ClC-1 .
Algunos estudios pequeños han sugerido que la imipramina , la clomipramina y la taurina pueden ser útiles en el tratamiento de la miotonía. Sin embargo, debido a la evidencia débil y los posibles efectos secundarios como las arritmias cardíacas, estos tratamientos rara vez se utilizan. Un estudio reciente en diciembre de 2015 mostró que un antibiótico común aprobado por la FDA, la eritromicina, redujo la miotonía en ratones. Se planean estudios en humanos para eritromicina. La eritromicina se ha utilizado con éxito en pacientes con problemas gástricos.
Referencias
enlaces externos
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