Antitripsina alfa-1 - Alpha-1 antitrypsin
La alfa-1 antitripsina o α 1 -antitripsina ( A1AT , α 1 AT , A1A o AAT ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de serpinas . Está codificado en humanos por el gen SERPINA1 . Un inhibidor de la proteasa , también se conoce como inhibidor de la proteinasa alfa 1 ( A1PI ) o antiproteinasa alfa 1 ( A1AP ) porque inhibe varias proteasas (no solo la tripsina ). En la literatura biomédica más antigua, a veces se le llamaba inhibidor de la tripsina sérica (STI, terminología anticuada), porque su capacidad como inhibidor de la tripsina fue una característica destacada de su estudio inicial. Como tipo de inhibidor enzimático , protege los tejidos de las enzimas de las células inflamatorias , especialmente la elastasa de neutrófilos , y tiene un rango de referencia en sangre de 0,9 a 2,3 g / L (en los EE. UU. El rango de referencia se expresa como mg / dL o micromoles) , pero la concentración puede aumentar muchas veces en caso de inflamación aguda .
Cuando la sangre contiene cantidades inadecuadas de A1AT o A1AT funcionalmente defectuoso (como en la deficiencia de alfa-1 antitripsina ), la elastasa de los neutrófilos está excesivamente libre para descomponer la elastina , lo que degrada la elasticidad de los pulmones , lo que resulta en complicaciones respiratorias , como obstrucción crónica. enfermedad pulmonar , en adultos. Normalmente, A1AT abandona su sitio de origen, el hígado , y se une a la circulación sistémica ; La A1AT defectuosa puede fallar, acumulándose en el hígado, lo que resulta en cirrosis tanto en adultos como en niños .
Además de unirse a la elastasa de neutrófilos liberada por las células inflamatorias, la A1AT también se une a la elastasa localizada en la superficie celular, en cuyo caso la elastasa no actúa como una enzima, sino que actúa para indicar a las células que se sometan a locomoción. Además de las células hepáticas, la A1PI se produce en la médula ósea, las células linfocíticas y monocíticas del tejido linfoide y las células de Paneth del intestino.
La inactivación de A1AT por enzimas distintas de la elastasa debido a inflamación / infección hace que la migración de las células T se detenga precisamente en el sitio donde existe la agresión patológica. Esto sugiere un papel para el α1PI no solo en la locomoción de los linfocitos a través del tejido, sino como consecuencia de la infección, un papel principal como centinela en la vigilancia inmunológica.
A1AT es un inhibidor de proteasa endógeno y exógeno que se usa como medicamento . La forma farmacéutica se purifica a partir de sangre de un donante humano y se vende con el nombre común de inhibidor de la proteinasa alfa 1 (humano) y con varios nombres comerciales (incluidos Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C y Zemaira). Las versiones recombinantes también están disponibles, pero actualmente se utilizan en la investigación médica más que como medicación.
Función
A1AT es una serpina de 52 kDa y, en medicina , se considera la serpina más prominente; los términos alfa-1-antitripsina y inhibidor de la proteasa ( P i ) se utilizan a menudo indistintamente.
La mayoría de las serpinas inactivan las enzimas uniéndose a ellas de forma covalente . Estas enzimas se liberan localmente en concentraciones relativamente bajas donde son eliminadas inmediatamente por proteínas como A1AT. En la reacción de fase aguda , se requiere una elevación adicional para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos activados y su enzima elastasa , que descompone la elastina de la fibra del tejido conectivo .
Además de limitar la actividad de la elastasa para limitar la degradación del tejido, la A1PI también actúa para inducir la locomoción de los linfocitos a través del tejido, incluidas las células T inmaduras a través del timo, donde las células T inmaduras maduran para convertirse en células T inmunocompetentes que se liberan en el tejido para elevar la capacidad de respuesta inmunitaria.
Como todos los inhibidores de serina proteasa , A1AT tiene una estructura secundaria característica de hojas beta y hélices alfa . Las mutaciones en estas áreas pueden dar lugar a proteínas no funcionales que pueden polimerizarse y acumularse en el hígado (cirrosis hepática infantil).
Papel en la enfermedad
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Los trastornos de esta proteína incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina , un trastorno hereditario codominante autosómico en el que una deficiencia de alfa-1 antitripsina conduce a una degradación tisular crónica desinhibida. Esto provoca la degradación, especialmente del tejido pulmonar, y eventualmente conduce a manifestaciones características del enfisema pulmonar . La evidencia ha demostrado que el humo del cigarrillo puede resultar en la oxidación de la metionina 358 de la α 1 -antitripsina (382 en la forma preprocesada que contiene el péptido señal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para la unión de elastasa; Se cree que este es uno de los principales mecanismos por los cuales el tabaquismo (o el humo de segunda mano) puede provocar enfisema. Debido a que la A1AT se expresa en el hígado, ciertas mutaciones en el gen que codifica la proteína pueden causar un plegamiento incorrecto y una secreción alterada, lo que puede provocar cirrosis hepática .
Una forma extremadamente rara de P i , denominado P i Pittsburgh , funciona como una antitrombina (a relacionada serpina ), debido a una mutación ( Met 358 Arg ). Se ha informado que una persona con esta mutación murió de una diátesis hemorrágica .
Una biopsia de hígado mostrará abundantes glóbulos PAS positivos dentro de los hepatocitos periportales.
Se ha descubierto que los pacientes con artritis reumatoide (AR) producen autoanticuerpos contra la forma carbamilada de A1AT en el líquido sinovial . Esto sugiere que la A1AT puede desempeñar un papel antiinflamatorio o protector de tejidos fuera de los pulmones. Estos anticuerpos están asociados con un curso de la enfermedad más grave, pueden observarse años antes del inicio de la enfermedad y pueden predecir el desarrollo de AR en pacientes con artralgia . En consecuencia, la A1AT carbamilada se está desarrollando actualmente como un biomarcador antigénico para la AR.
Nomenclatura
La proteína se denominó inicialmente "antitripsina" debido a su capacidad para unirse e inactivar irreversiblemente la enzima tripsina in vitro de forma covalente . La tripsina, un tipo de peptidasa , es una enzima digestiva activa en el duodeno y en otros lugares.
El término alfa-1 se refiere al comportamiento de la proteína en la electroforesis de proteínas . En la electroforesis, el componente proteico de la sangre se separa mediante corriente eléctrica . Hay varios grupos , el primero es la albúmina , el segundo es el alfa , el tercero beta y el cuarto gamma ( inmunoglobulinas ). Las proteínas distintas de la albúmina se denominan globulinas .
La región alfa se puede dividir además en dos subregiones, denominadas "1" y "2". La alfa-antitripsina es la principal proteína de la región alfa-globulina 1.
Otro nombre utilizado es inhibidor de proteinasa alfa-1 (α 1 -PI).
Genética
El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q32.1).
Se han descrito más de 100 variantes diferentes de α 1 -antitripsina en diversas poblaciones. Los europeos noroccidentales tienen mayor riesgo de portar una de las formas mutantes más comunes de A1AT, la mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474).
Propiedades bioquimicas
A1AT es una glicoproteína monocatenaria que consta de 394 aminoácidos en la forma madura y exhibe muchas glicoformas . Los tres sitios de glicosilación ligados a N están equipados principalmente con los llamados N- glicanos diantenarios . Sin embargo, un sitio particular muestra una cantidad considerable de heterogeneidad ya que los N- glicanos tri- e incluso tetraantenarios pueden unirse a la Asparagina 107 ( nomenclatura de aminoácidos UniProtKB ). Estos glicanos llevan diferentes cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; esto causa la heterogeneidad observada en A1AT normal cuando se analiza por enfoque isoeléctrico . Además, se demostró que los N-glicanos triantenarios fucosilados tienen la fucosa como parte de un epítopo llamado Sialil Lewis x , que podría conferir a esta proteína propiedades particulares de reconocimiento proteína-célula. Se encuentra que el único residuo de cisteína de A1AT en la posición 256 ( nomenclatura UniProtKB ) está unido covalentemente a una única cisteína libre mediante un puente disulfuro .
Análisis
El nivel de A1AT en suero se determina con mayor frecuencia agregando un anticuerpo que se une a A1AT y luego usando turbidimetría para medir la cantidad de A1AT presente. Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas e inmunodifusión radial.
Se utilizan diferentes métodos analíticos para determinar el fenotipo A1AT . Como la electroforesis de proteínas es imprecisa, el fenotipo A1AT se analiza mediante isoelectroenfoque (IEF) en el rango de pH 4.5-5.5, donde la proteína migra en un gel según su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH .
La A1AT normal se denomina M , ya que migra hacia el centro de dicho gel IEF. Otras variantes son menos funcionales y se denominan AL y NZ, dependiendo de si corren proximal o distal a la banda M. La presencia de bandas desviadas en IEF puede significar la presencia de deficiencia de alfa-1 antitripsina . Dado que el número de mutaciones identificadas ha excedido el número de letras en el alfabeto, se han agregado subíndices a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.
Como cada persona tiene dos copias del gen A1AT , un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes que se muestran en el electroenfoque, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que anula la expresión del gen solo mostrará una banda.
En los resultados de los análisis de sangre , los resultados de IEF se anotan como en P i MM, donde P i significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente.
Los niveles de alfa-1 antitripsina en sangre dependen del genotipo . Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, se dirigen a la destrucción en el proteasoma , mientras que otras tienen una tendencia a polimerizar , quedando retenidas en el retículo endoplásmico . Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son:
- PiMM: 100% (normal)
- PiMS: 80% del nivel sérico normal de A1AT
- PiSS: 60% del nivel sérico normal de A1AT
- PiMZ: 60% del nivel sérico normal de A1AT
- PiSZ: 40% del nivel sérico normal de A1AT
- PiZZ: 10-15% ( deficiencia grave de alfa-1 antitripsina )
- PiZ es causado por una mutación de glutamato a lisina en la posición 342 (366 en forma preprocesada)
- PiS es causado por una mutación de glutamato a valina en la posición 264 (288 en forma preprocesada)
Se han descrito otras formas más raras; en total, hay más de 80 variantes.
Usos médicos
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| Datos clinicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Aralast, Zemaira, Glassia, otros |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| Datos de licencia | |
| Vías de administración |
Intravenoso |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.029.919 
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| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 2001 H 3130 N 514 O 601 S 10 |
| Masa molar | 44 324 0,65 g · mol −1 |
| (verificar) | |
Los concentrados de alfa-1 antitripsina se preparan a partir del plasma sanguíneo de donantes de sangre. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el uso de cuatro productos de alfa-1 antitripsina derivados de un plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia y Aralast. Estos productos para la terapia de aumento intravenoso de A1AT pueden costar hasta $ 100,000 por año por paciente. Se administran por vía intravenosa a una dosis de 60 mg / kg una vez a la semana; las dosis más altas no proporcionan un beneficio adicional, aunque pueden usarse en previsión de una interrupción de la administración semanal, como por ejemplo durante las vacaciones.
El inhibidor de proteinasa alfa1 (Respreeza) fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en agosto de 2015. Está indicado para el tratamiento de mantenimiento, para ralentizar la progresión del enfisema en adultos con deficiencia grave documentada del inhibidor de proteinasa alfa1 (p. Ej., Genotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ). Las personas deben estar bajo un tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo y mostrar evidencia de enfermedad pulmonar progresiva (por ejemplo, menor volumen espiratorio forzado por segundo (FEV1) predicho, capacidad para caminar alterada o mayor número de exacerbaciones) según la evaluación de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de proteinasa alfa1.
Los efectos secundarios más comunes incluyen mareos, dolor de cabeza, disnea (dificultad para respirar) y náuseas. Se han observado reacciones alérgicas durante el tratamiento, algunas de las cuales fueron graves.
La terapia de A1AT aumentada en aerosol está en estudio. Esto implica inhalar A1AT humano purificado en los pulmones y atrapar el A1AT en el tracto respiratorio inferior. Sin embargo, es posible que la A1AT inhalada no llegue a las fibras de elastina del pulmón donde se produce la lesión por elastasa. Actualmente se están realizando más estudios. La alfa-1 antitripsina recombinante aún no está disponible para su uso como medicamento, pero está en desarrollo.
Historia
Axelsson y Laurell investigaron por primera vez la posibilidad de que variantes alélicas de A1AT conduzcan a la enfermedad en 1965.
Ver también
- Alfa 1-anticimotripsina , otra serpina que es análoga para proteger al cuerpo de los efectos excesivos de sus propias proteasas inflamatorias
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- "Alfa 1-antitripsina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.001
- Proteopedia: Alfa-1-antitripsina
- Ubicación del genoma SERPINA1 humano y página de detalles del gen SERPINA1 en UCSC Genome Browser .