Tofacitinib - Tofacitinib
 | |
| Datos clinicos | |
|---|---|
| Nombres comerciales | Xeljanz, Jaquinus, Tofacinix, Otros |
| Otros nombres | CP-690550 |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a613025 |
| Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
|
| Vías de administración |
Por vía oral ( tabletas ) |
| Clase de droga | Inhibidor de la quinasa Janus (JAK) |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | 74% |
| Enlace proteico | 40% |
| Metabolismo | Hígado (a través de CYP3A4 y CYP2C19 ) |
| Vida media de eliminación | 3 horas |
| Excreción | Orina |
| Identificadores | |
| |
| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| PubChem SID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.215.928 
|
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 16 H 20 N 6 O |
| Masa molar | 312,377 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
El tofacitinib , vendido bajo la marca Xeljanz entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la artritis reumatoide , la artritis psoriásica y la colitis ulcerosa .
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, dolor de cabeza e hipertensión arterial. Los efectos secundarios graves pueden incluir infecciones, cáncer y embolia pulmonar . En 2019, el comité de seguridad de la Agencia Europea de Medicamentos inició una revisión de tofacitinib y recomendó que los médicos no prescribieran temporalmente la dosis de 10 mg dos veces al día a personas con alto riesgo de embolia pulmonar. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) también publicó advertencias sobre el riesgo de coágulos de sangre. Un efecto secundario importante de Jakinibs son las infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas y virales graves. En los ensayos de fase 3 de tofacitinib entre las infecciones oportunistas, se notificó tuberculosis pulmonar (TB) en 3 casos, todos los cuales fueron inicialmente negativos en el cribado de TB.
Pertenece a la clase de inhibidores de la quinasa janus (JAK), descubierta y desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud y Pfizer . El tofacitinib es una molécula pequeña, no un biológico. A partir de junio de 2021, tofacitinib está disponible como medicamento genérico en los EE. UU.
Usos médicos
Artritis reumatoide
El citrato de tofacitinib está aprobado para uso médico en los Estados Unidos con una indicación "para tratar a adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o que son intolerantes al metotrexato".
En la Unión Europea, en combinación con metotrexato , el citrato de tofacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) de moderada a grave en adultos que han respondido inadecuadamente o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento con MTX no sea adecuado.
Colitis ulcerosa
En mayo de 2018, la FDA aprobó el citrato de tofacitinib "para el tratamiento de pacientes adultos en los EE. UU. Con colitis ulcerosa activa de moderada a grave". El citrato de tofacitinib es el primer inhibidor oral de JAK aprobado para su uso en la colitis ulcerosa crónica.
Efectos adversos
El tofacitinib no fue aprobado inicialmente por las agencias reguladoras europeas debido a preocupaciones sobre la eficacia y la seguridad, aunque en 2018, la Comisión Europea lo había aprobado. Los estudios en animales con tofacitinib realizados antes de los ensayos en humanos mostraron algo de carcinogénesis , mutagénesis y deterioro de la fertilidad .
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los primeros tres meses en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con citrato de tofacitinib en monoterapia o en combinación con FAME ) fueron infecciones del tracto respiratorio superior , dolor de cabeza , diarrea y nasofaringitis (el " resfriado comun").
La FDA exige que el tofacitinib tenga un recuadro de advertencia en su etiqueta sobre posibles lesiones y muerte debido a problemas como infecciones, linfoma y otras neoplasias malignas , que pueden surgir por el uso de este medicamento. En pacientes que recibieron tofacitinib se han producido infecciones graves que conducen a la hospitalización o la muerte, incluida la tuberculosis y las infecciones bacterianas, fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas . El trastorno linfoproliferativo postrasplante asociado al virus de Epstein Barr se ha observado a una tasa mayor en pacientes con trasplante renal tratados con tofacitinib mientras tomaban medicamentos inmunosupresores. Se advierte a los pacientes que eviten el uso de citrato de tofacitinib durante una "infección grave activa, incluidas las infecciones localizadas". Se recomienda a los médicos que lo utilicen con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforaciones gastrointestinales. Se recomienda la monitorización de laboratorio debido a los posibles cambios en los linfocitos , neutrófilos , hemoglobina , enzimas hepáticas y lípidos . El tofacitinib afirma no tener contraindicaciones , pero se recomienda a los médicos que reduzcan la dosis del paciente cuando se combinan con "potentes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)", como el ketoconazol , o uno o más medicamentos combinados que provocan una inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 como fluconazol . Además, los usuarios de tofacitinib deben evitar las inmunizaciones con vacunas vivas .
Según la investigación posterior a la comercialización, tofacitinib también puede aumentar el riesgo de embolia pulmonar. Los prescriptores deben considerar los factores de riesgo de embolia pulmonar, incluida la edad, la obesidad, el tabaquismo y la inmovilización antes de prescribir este medicamento. Los pacientes que toman este medicamento, independientemente de la indicación o los factores de riesgo, deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de embolia pulmonar.
Mecanismo
Es un inhibidor de la enzima janus quinasa 1 (JAK1) y janus quinasa 3 (JAK 3), lo que significa que interfiere con la vía de señalización JAK-STAT , que transmite información extracelular al núcleo celular , influyendo en la transcripción del ADN .
En un modelo de ratón de artritis establecida, tofacitinib mejoró rápidamente la enfermedad inhibiendo la producción de mediadores inflamatorios y suprimiendo los genes dependientes de STAT1 en el tejido articular. Esta eficacia en este modelo de enfermedad se correlacionó con la inhibición de las vías de señalización de JAK1 y JAK3, lo que sugiere que tofacitinib puede ejercer un beneficio terapéutico a través de vías que no son exclusivas de la inhibición de JAK3 .
Historia
La importancia potencial de la inhibición de JAK3 se descubrió por primera vez en el laboratorio de John O'Shea , inmunólogo del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). En 1994, los NIH se acercaron a Pfizer para formar una asociación público-privada para evaluar y llevar al mercado compuestos experimentales basados en esta investigación. Pfizer inicialmente rechazó la asociación, pero acordó en 1996, después de la eliminación de una política de los NIH que dictaba que el precio de mercado de un producto resultante de dicha asociación tendría que ser acorde con la inversión de los ingresos públicos de los contribuyentes y las "necesidades de salud y seguridad del público ". Pfizer trabajó con el laboratorio de O'Shea para definir la estructura y función de JAK3 y sus receptores, y luego manejó el descubrimiento de fármacos, el desarrollo preclínico y el desarrollo clínico de tofacitinib internamente.
El fármaco se codificó como CP -690.550 durante el desarrollo. Su DCI recomendada original (rINN) era tasocitinib , pero se anuló durante el proceso de aprobación de DCI por no ser óptimamente diferenciable de otras DCI existentes, por lo que se propuso el nombre "tofacitinib" y se convirtió en DCI.
En noviembre de 2012, la FDA aprobó el tofacitinib para el tratamiento de la artritis reumatoide. Dos reumatólogos entrevistados por la revista Nature Biotechnology se quejaron de que estaban "conmocionados" y "decepcionados" por el precio al por mayor de 2.055 dólares al mes.
Un estudio de 2014 mostró que el tratamiento con tofacitinib pudo convertir los tejidos grasos blancos en grasa marrón más activa metabólicamente , lo que sugiere que puede tener aplicaciones potenciales en el tratamiento de la obesidad .
En noviembre de 2012, la FDA aprobó el tofacitinib "para tratar a adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o que son intolerantes al metotrexato . La FDA aprobó solo la dosis de cinco mg dos veces al día en el justifica que no se consideró que una dosis más alta tuviera una relación riesgo-beneficio adecuada.
sociedad y Cultura
Nombres
El tofacitinib se comercializa como Xeljanz excepto en Rusia, donde se comercializa como Jaquinus.
Investigar
Ha demostrado eficacia en el tratamiento de la psoriasis en estudios de fase III. Está en estudio para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades inmunológicas, así como para la prevención del rechazo de órganos trasplantados .
Soriasis
El tofacitinib es un fármaco en fase de investigación actual para la psoriasis. Ha demostrado su eficacia para la psoriasis en placas en ensayos de fase III, aleatorizados y controlados en comparación con placebo y etanercept . En particular, se demostró que una dosis de diez mg dos veces al día de tofacitinib no es inferior a 50 mg de etanercept, por vía subcutánea, dos veces por semana. La FDA rechazó la aprobación de tofacitinib para el tratamiento de la psoriasis por motivos de seguridad.
Alopecia areata
Sobre la base de estudios preclínicos en un modelo de ratón de la enfermedad, se ha investigado el tofacitinib para el tratamiento de la alopecia areata. Los primeros informes de casos sugirieron una eficacia potencial, al igual que un ensayo clínico de etiqueta abierta de fase II, publicado junto con un ensayo clínico de fase II que muestra lo mismo para el ruxolitinib.
Vitiligo
En un informe de caso de junio de 2015, una mujer de 53 años con vitiligo mostró una mejora notable después de tomar tofacitinib durante cinco meses.
Dermatitis atópica
Los resultados del uso de tofacitinib en seis pacientes con dermatitis atópica recalcitrante se publicaron en septiembre de 2015. Todos vieron una mejoría en su dermatitis atópica sin ningún evento adverso.
Espondiloartritis anquilosante
A partir de 2016, se está sometiendo a un ensayo de fase II para la espondilitis anquilosante .
Referencias
enlaces externos
- "Tofacitinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Citrato de tofacitinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Problemas cardíacos graves y cáncer con Xeljanz (tofacitinib)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 4 de febrero de 2021.