Receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 - Insulin-like growth factor 1 receptor
El similar a la insulina factor de crecimiento 1 ( IGF-1 ) receptor es una proteína que se encuentra en la superficie de humanos células . Es un receptor transmembrana que es activado por una hormona llamada factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF-1 ) y por una hormona relacionada llamada IGF-2 . Pertenece a la gran clase de receptores de tirosina quinasa . Este receptor media los efectos de IGF-1, que es una hormona proteica polipeptídica similar en estructura molecular a la insulina. IGF-1 juega un papel importante en el crecimiento y continúa teniendo efectos anabólicos en adultos, lo que significa que puede inducir hipertrofia del músculo esquelético y otros tejidos diana. Los ratones que carecen del receptor de IGF-1 mueren tarde en el desarrollo y muestran una reducción drástica de la masa corporal. Esto atestigua el fuerte efecto promotor del crecimiento de este receptor.
Estructura
Dos subunidades alfa y dos subunidades beta forman el receptor de IGF-1. Tanto las subunidades α como β se sintetizan a partir de un solo precursor de ARNm. A continuación, el precursor se glicosila, se escinde proteolíticamente y se reticula mediante enlaces de cisteína para formar una cadena αβ funcional transmembrana. Las cadenas α están ubicadas extracelularmente, mientras que la subunidad β se extiende por la membrana y es responsable de la transducción de señales intracelulares tras la estimulación del ligando. El IGF-1R maduro tiene un peso molecular de aproximadamente 320 kDa. ¿citación? El receptor es un miembro de una familia que consiste en el receptor de insulina y el IGF-2R (y sus respectivos ligandos IGF-1 e IGF-2), junto con varias proteínas de unión a IGF.
Tanto el IGF-1R como el receptor de insulina tienen un sitio de unión para el ATP , que se utiliza para proporcionar los fosfatos para la autofosforilación . Existe una homología del 60% entre IGF-1R y el receptor de insulina. Las estructuras de los complejos de autofosforilación de los residuos de tirosina 1165 y 1166 se han identificado dentro de los cristales del dominio quinasa de IGF1R.
En respuesta a la unión del ligando, las cadenas α inducen la autofosforilación de tirosina de las cadenas β. Este evento desencadena una cascada de señalización intracelular que, aunque es específica del tipo de célula, a menudo promueve la supervivencia celular y la proliferación celular.
Miembros de la familia
Los receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor de IGF-1, median su actividad provocando la adición de grupos fosfato a tirosinas particulares en ciertas proteínas dentro de una célula. Esta adición de fosfato induce lo que se llama cascadas de "señalización celular", y el resultado habitual de la activación del receptor de IGF-1 es la supervivencia y proliferación en células competentes en mitosis y el crecimiento (hipertrofia) en tejidos como el músculo esquelético y el músculo cardíaco. .
Durante el desarrollo embrionario, la vía IGF-1R está involucrada con los brotes de las extremidades en desarrollo.
La vía de señalización de IGFR es de importancia crítica durante el desarrollo normal del tejido de la glándula mamaria durante el embarazo y la lactancia . Durante el embarazo, hay una intensa proliferación de células epiteliales que forman el conducto y el tejido de la glándula. Después del destete, las células sufren apoptosis y se destruye todo el tejido. Varios factores de crecimiento y hormonas están involucrados en este proceso general, y se cree que el IGF-1R tiene funciones en la diferenciación de las células y una función clave en la inhibición de la apoptosis hasta que se completa el destete.
Función
Señalización de insulina
IGF-1 se une a al menos dos receptores de la superficie celular: el receptor de IGF1 (IGFR) y el receptor de insulina . El receptor de IGF-1 parece ser el receptor "fisiológico": se une al IGF-1 con una afinidad significativamente mayor que la que se une a la insulina. Al igual que el receptor de insulina, el receptor de IGF-1 es un receptor de tirosina quinasa, lo que significa que envía señales al provocar la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. IGF-1 activa el receptor de insulina a aproximadamente 0,1 veces la potencia de la insulina. Parte de esta señalización puede ser a través de heterodímeros del receptor de insulina / IGF1R (el motivo de la confusión es que los estudios de unión muestran que IGF1 se une al receptor de insulina 100 veces menos que la insulina, pero eso no se correlaciona con la potencia real de IGF1 in vivo al inducir la fosforilación del receptor de insulina e hipoglucemia).
Envejecimiento
Los estudios en ratones hembra han demostrado que tanto el núcleo supraóptico (SON) como el núcleo paraventricular (PVN) pierden aproximadamente un tercio de las células inmunorreactivas de IGF-1R con el envejecimiento normal. Además, los ratones viejos con restricción calórica (CR) perdieron un mayor número de células no inmunorreactivas IGF-1R mientras mantenían recuentos similares de células inmunorreactivas IGF-1R en comparación con los ratones Al viejo. En consecuencia, los ratones CR viejos muestran un porcentaje más alto de células inmunorreactivas IGF-1R, lo que refleja una mayor sensibilidad hipotalámica al IGF-1 en comparación con los ratones que envejecen normalmente.
Craneosinostosis
Las mutaciones en IGF1R se han asociado con craneosinostosis .
Tamaño corporal
Se ha demostrado que el IGF-1R tiene un efecto significativo sobre el tamaño corporal en razas de perros pequeños. Un "SNP no sinónimo en chr3: 44,706,389 que cambia una arginina altamente conservada en el aminoácido 204 a histidina" se asocia con un tamaño corporal particularmente pequeño. "Se predice que esta mutación evitará la formación de varios enlaces de hidrógeno dentro del dominio rico en cisteína de la subunidad extracelular de unión al ligando del receptor. Nueve de las 13 razas de perros diminutas portan la mutación y muchos perros son homocigotos para ella". Se demostró que los individuos más pequeños dentro de varias razas pequeñas y medianas también portaban esta mutación.
Los ratones que llevan solo una copia funcional de IGF-1R son normales, pero presentan una disminución de ~ 15% en la masa corporal. También se ha demostrado que el IGF-1R regula el tamaño corporal de los perros. Una versión mutada de este gen se encuentra en varias razas de perros pequeños.
Inactivación / deleción de genes
La deleción del gen del receptor de IGF-1 en ratones resulta en letalidad durante el desarrollo embrionario temprano , y por esta razón, la insensibilidad al IGF-1, a diferencia del caso de la insensibilidad a la hormona del crecimiento (GH) ( síndrome de Laron ), no se observa en la población humana. .
Significación clínica
Cáncer
El IGF-1R está implicado en varios cánceres, incluidos los de mama, próstata y pulmón. En algunos casos, sus propiedades antiapoptóticas permiten que las células cancerosas resistan las propiedades citotóxicas de los fármacos quimioterapéuticos o la radioterapia. En el cáncer de mama, donde se utilizan inhibidores de EGFR como erlotinib para inhibir la vía de señalización de EGFR, IGF-1R confiere resistencia al formar la mitad de un heterodímero (consulte la descripción de la transducción de señales de EGFR en la página de erlotinib ), lo que permite la señalización de EGFR a reanudar en presencia de un inhibidor adecuado. Este proceso se conoce como diafonía entre EGFR e IGF-1R. Además, está implicado en el cáncer de mama al aumentar el potencial metastásico del tumor original al conferir la capacidad de promover la vascularización.
Los niveles aumentados de IGF-IR se expresan en la mayoría de los tumores de pacientes con cáncer de próstata primario y metastásico. La evidencia sugiere que la señalización de IGF-IR es necesaria para la supervivencia y el crecimiento cuando las células del cáncer de próstata progresan hacia la independencia de los andrógenos. Además, cuando las células de cáncer de próstata inmortalizadas que imitan una enfermedad avanzada se tratan con el ligando de IGF-1R, IGF-1, las células se vuelven más móviles. Los miembros de la familia de receptores de IGF y sus ligandos también parecen estar implicados en la carcinogénesis de los tumores mamarios de los perros. El IGF1R se amplifica en varios tipos de cáncer según el análisis de los datos de TCGA, y la amplificación de genes podría ser un mecanismo para la sobreexpresión de IGF1R en el cáncer.
Inhibidores
Debido a la similitud de las estructuras de IGF-1R y el receptor de insulina (IR), especialmente en las regiones del sitio de unión de ATP y las regiones de tirosina quinasa, es difícil sintetizar inhibidores selectivos de IGF-1R. Destacan en la investigación actual tres clases principales de inhibidores:
- Tirfostinas como AG538 y AG1024. Estos se encuentran en las primeras pruebas preclínicas. No se cree que sean competitivos con el ATP, aunque lo son cuando se utilizan en EGFR como se describe en los estudios QSAR. Estos muestran cierta selectividad hacia IGF-1R sobre IR.
- Derivados de pirrolo (2,3-d) -pirimidina como NVP-AEW541, inventado por Novartis, que muestran una selectividad mucho mayor (100 veces) hacia IGF-1R sobre IR.
- Los anticuerpos monoclonales son probablemente los compuestos terapéuticos más específicos y prometedores. Los que se encuentran actualmente en ensayos incluyen figitumumab .
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 interactúa con:
Regulación
Existe evidencia que sugiere que IGF1R está regulado negativamente por el microARN miR-7 .
Ver también
- Eje hipotalámico-hipofisario-somático
- Receptor de insulina
- Linsitinib , un inhibidor de IGF-1R en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer
Referencias
Otras lecturas
- Benito M, Valverde AM, Lorenzo M (mayo de 1996). "IGF-I: un mitógeno también involucrado en procesos de diferenciación en células de mamíferos". La Revista Internacional de Bioquímica y Biología Celular . 28 (5): 499–510. doi : 10.1016 / 1357-2725 (95) 00168-9 . PMID 8697095 .
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enlaces externos
- Receptor IGF-1 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08069 (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1) en el PDBe-KB .
