Receptor de superficie celular - Cell surface receptor

La estructura de siete hélices transmembrana de un receptor acoplado a proteína G

Los receptores de la superficie celular ( receptores de membrana , receptores transmembrana ) son receptores que están incrustados en la membrana plasmática de las células . Actúan en la señalización celular al recibir (unirse a) moléculas extracelulares . Son proteínas de membrana integrales especializadas que permiten la comunicación entre la célula y el espacio extracelular . Las moléculas extracelulares pueden ser hormonas , neurotransmisores , citocinas , factores de crecimiento , moléculas de adhesión celular o nutrientes ; reaccionan con el receptor para inducir cambios en el metabolismo y la actividad de una célula. En el proceso de transducción de señales , la unión del ligando afecta un cambio químico en cascada a través de la membrana celular.

Estructura y mecanismo

Muchos receptores de membrana son proteínas transmembrana . Hay varios tipos, incluidas las glicoproteínas y las lipoproteínas . Se conocen cientos de receptores diferentes y aún quedan por estudiar muchos más. Los receptores transmembrana se clasifican típicamente en función de su estructura terciaria (tridimensional). Si se desconoce la estructura tridimensional, se pueden clasificar según la topología de la membrana . En los receptores más simples, las cadenas polipeptídicas cruzan la bicapa lipídica una vez, mientras que otras, como los receptores acoplados a proteína G , cruzan hasta siete veces. Cada membrana celular puede tener varios tipos de receptores de membrana, con distribuciones superficiales variables. Un solo receptor también puede distribuirse de manera diferente en diferentes posiciones de la membrana, dependiendo del tipo de membrana y función celular. Los receptores a menudo se agrupan en la superficie de la membrana, en lugar de distribuirse uniformemente.

Mecanismo

Se han propuesto dos modelos para explicar el mecanismo de acción de los receptores transmembrana.

  • Dimerización : el modelo de dimerización sugiere que antes de la unión del ligando, los receptores existen en forma monomérica . Cuando se produce la unión del agonista, los monómeros se combinan para formar un dímero activo .
  • Rotación : la unión del ligando a la parte extracelular del receptor induce una rotación (cambio conformacional) de parte de las hélices transmembrana del receptor. La rotación altera qué partes del receptor están expuestas en el lado intracelular de la membrana, alterando la forma en que el receptor puede interactuar con otras proteínas dentro de la célula.

Dominios

Los receptores transmembrana en la membrana plasmática generalmente se pueden dividir en tres partes.

Dominios extracelulares

El dominio extracelular es externo a la célula u orgánulo . Si la cadena polipeptídica cruza la bicapa varias veces, el dominio externo comprende bucles entrelazados a través de la membrana. Por definición, la función principal de un receptor es reconocer y responder a un tipo de ligando. Por ejemplo, un neurotransmisor , una hormona o iones atómicos pueden unirse al dominio extracelular como un ligando acoplado al receptor. Klotho es una enzima que afecta a un receptor para que reconozca el ligando ( FGF23 ).

Dominios transmembrana

Las dos clases más abundantes de receptores transmembrana son GPCR y proteínas transmembrana de un solo paso . En algunos receptores, como el receptor nicotínico de acetilcolina , el dominio transmembrana forma un poro de proteína a través de la membrana o alrededor del canal iónico . Tras la activación de un dominio extracelular mediante la unión del ligando apropiado, el poro se vuelve accesible a los iones, que luego se difunden. En otros receptores, los dominios transmembrana experimentan un cambio conformacional al unirse, lo que afecta las condiciones intracelulares. En algunos receptores, como los miembros de la superfamilia 7TM , el dominio transmembrana incluye un bolsillo de unión al ligando.

Dominios intracelulares

El dominio intracelular (o citoplasmático ) del receptor interactúa con el interior de la célula u orgánulo, transmitiendo la señal. Hay dos caminos fundamentales para esta interacción:

  • El dominio intracelular se comunica a través de interacciones proteína-proteína contra proteínas efectoras , que a su vez pasan una señal al destino.
  • Con los receptores ligados a enzimas , el dominio intracelular tiene actividad enzimática . A menudo, esta es la actividad de la tirosina quinasa . La actividad enzimática también puede deberse a una enzima asociada al dominio intracelular.

Transducción de señales

Reacciones externas y reacciones internas para la transducción de señales (haga clic para ampliar)

Los procesos de transducción de señales a través de receptores de membrana involucran las reacciones externas, en las que el ligando se une a un receptor de membrana, y las reacciones internas, en las que se desencadena la respuesta intracelular.

La transducción de señales a través de receptores de membrana requiere cuatro partes:

  • Molécula de señalización extracelular: una célula produce una molécula de señalización extracelular y es al menos capaz de viajar a las células vecinas.
  • Proteína receptora: las células deben tener proteínas receptoras en la superficie celular que se unen a la molécula de señalización y se comunican hacia adentro de la célula.
  • Proteínas de señalización intracelular: estas pasan la señal a los orgánulos de la célula. La unión de la molécula de señal a la proteína receptora activará las proteínas de señalización intracelular que inician una cascada de señalización.
  • Proteínas diana: las conformaciones u otras propiedades de las proteínas diana se alteran cuando una vía de señalización está activa y cambia el comportamiento de la célula.
Tres estados de conformación del receptor de acetilcolina (haga clic para agrandar)

Los receptores de membrana se dividen principalmente por estructura y función en 3 clases: el receptor ligado al canal iónico ; El receptor ligado a enzimas ; y El receptor acoplado a proteína G .

  • Los receptores unidos a los canales iónicos tienen canales iónicos para aniones y cationes, y constituyen una gran familia de proteínas transmembrana multipaso. Participan en eventos de señalización rápida que generalmente se encuentran en células eléctricamente activas, como las neuronas . También se denominan canales iónicos activados por ligandos . La apertura y el cierre de los canales iónicos están controlados por neurotransmisores .
  • Los receptores ligados a enzimas son enzimas en sí mismas o activan directamente las enzimas asociadas. Estos son típicamente receptores transmembrana de un solo paso, con el componente enzimático del receptor mantenido intracelular. La mayoría de los receptores ligados a enzimas son, o están asociados con, proteína quinasas.
  • Los receptores acoplados a proteína G son proteínas integrales de membrana que poseen siete hélices transmembrana. Estos receptores activan una proteína G al unirse al agonista , y la proteína G media los efectos del receptor en las vías de señalización intracelular.

Receptor ligado a los canales de iones

Durante el evento de transducción de señales en una neurona, el neurotransmisor se une al receptor y altera la conformación de la proteína. Esto abre el canal de iones, permitiendo que los iones extracelulares entren en la célula. La permeabilidad iónica de la membrana plasmática se altera y esto transforma la señal química extracelular en una señal eléctrica intracelular que altera la excitabilidad celular .

El receptor de acetilcolina es un receptor vinculado a un canal catiónico. La proteína consta de cuatro subunidades: subunidades alfa (α), beta (β), gamma (γ) y delta (δ). Hay dos subunidades α, con un sitio de unión de acetilcolina cada una. Este receptor puede existir en tres conformaciones. El estado cerrado y desocupado es la conformación de la proteína nativa. Como dos moléculas de acetilcolina se unen a los sitios de unión en las subunidades α, se altera la conformación del receptor y se abre la puerta, lo que permite la entrada de muchos iones y moléculas pequeñas. Sin embargo, este estado abierto y ocupado solo tiene una duración menor y luego la puerta se cierra, convirtiéndose en el estado cerrado y ocupado. Las dos moléculas de acetilcolina pronto se disociarán del receptor, devolviéndolo al estado nativo cerrado y desocupado.

Receptores ligados a enzimas

Bosquejo de una estructura de receptor ligado a enzimas (estructura de IGF-1R) (haga clic para agrandar)

A partir de 2009, existen 6 tipos conocidos de receptores ligados a enzimas : tirosina quinasas receptoras ; Receptores asociados a tirosina quinasa; Tirosina fosfatasas de tipo receptor ; Receptores de serina / treonina quinasas ; Receptor guanilil ciclasas y receptores asociados a histidina quinasa . Las tirosina quinasas receptoras tienen la población más grande y la aplicación más amplia. La mayoría de estas moléculas son receptores de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y hormonas. como la insulina . La mayoría de estos receptores se dimerizarán después de unirse con sus ligandos, para activar más transducciones de señales. Por ejemplo, después de que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se une con su ligando EGF, los dos receptores se dimerizan y luego experimentan la fosforilación de los residuos de tirosina en la porción enzimática de cada molécula receptora. Esto activará la tirosina quinasa y catalizará más reacciones intracelulares.

Receptores acoplados a proteína G

Receptores acoplados a proteína G comprenden una gran proteína de la familia de los receptores transmembrana. Se encuentran solo en eucariotas . Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen: compuestos fotosensibles, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores . Estos varían en tamaño, desde moléculas pequeñas hasta péptidos y proteínas grandes . Los receptores acoplados a proteína G están involucrados en muchas enfermedades y, por lo tanto, son el objetivo de muchos medicamentos modernos.

Hay dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a proteína G: la vía de señalización de cAMP y la vía de señalización de fosfatidilinositol . Ambos están mediados por la activación de la proteína G. La proteína G es una proteína trimérica, con tres subunidades designadas como α, β y γ. En respuesta a la activación del receptor, la subunidad α libera difosfato de guanosina (GDP) unido , que es desplazado por trifosfato de guanosina (GTP), activando así la subunidad α, que luego se disocia de las subunidades β y γ. La subunidad α activada puede afectar además a las proteínas de señalización intracelular o directamente a las proteínas funcionales diana.

Enfermedad relacionada con el receptor de membrana

Si los receptores de membrana están desnaturalizados o son deficientes, la transducción de señales puede verse obstaculizada y causar enfermedades. Algunas enfermedades son causadas por trastornos de la función de los receptores de membrana. Esto se debe a la deficiencia o degradación del receptor a través de cambios en los genes que codifican y regulan la proteína receptora. El receptor de membrana TM4SF5 influye en la migración de las células hepáticas y el hepatoma . Además, el receptor de NMDA cortical influye en la fluidez de la membrana y está alterado en la enfermedad de Alzheimer. Cuando la célula está infectada por un virus sin envoltura, el virus primero se une a receptores de membrana específicos y luego pasa él mismo o un componente subviral al lado citoplasmático de la membrana celular. En el caso del poliovirus , se sabe in vitro que las interacciones con los receptores provocan reordenamientos conformacionales que liberan una proteína virión llamada VP4. El extremo N de VP4 está miristilado y, por tanto, hidrófobo 【ácido mirístico = CH 3 (CH 2 ) 12 COOH】. Se propone que los cambios conformacionales inducidos por la unión del receptor dan como resultado la unión del ácido mirístico en VP4 y la formación de un canal para el ARN.

Diseño de fármacos basado en estructura

Diagramas de flujo de dos estrategias de diseño de fármacos basado en estructuras

Mediante métodos como la cristalografía de rayos X y la espectroscopia de RMN , la información sobre las estructuras tridimensionales de las moléculas diana ha aumentado de forma espectacular, al igual que la información estructural sobre los ligandos. Esto impulsa el rápido desarrollo del diseño de fármacos basado en estructuras . Algunos de estos nuevos fármacos se dirigen a los receptores de membrana. Los enfoques actuales para el diseño de fármacos basados ​​en la estructura se pueden dividir en dos categorías. La primera categoría trata sobre la determinación de ligandos para un receptor determinado. Esto generalmente se logra a través de consultas a bases de datos, simulaciones biofísicas y la construcción de bibliotecas químicas. En cada caso, se analiza un gran número de moléculas de ligando potenciales para encontrar las que encajan en el bolsillo de unión del receptor. Este enfoque generalmente se conoce como diseño de fármacos basado en ligandos. La principal ventaja de buscar en una base de datos es que ahorra tiempo y energía para obtener nuevos compuestos eficaces. Otro enfoque del diseño de fármacos basado en la estructura es el mapeo combinatorio de ligandos, lo que se conoce como diseño de fármacos basado en receptores. En este caso, las moléculas de ligando se diseñan dentro de las limitaciones de un bolsillo de unión mediante el ensamblaje de pequeñas piezas de manera escalonada. Estas piezas pueden ser átomos o moléculas. La ventaja clave de este método es que se pueden descubrir estructuras novedosas.

Otros ejemplos

Ver también

Referencias

enlaces externos