Epigenética de enfermedades neurodegenerativas - Epigenetics of neurodegenerative diseases

Resonancia magnética parasagital de la cabeza en un paciente con macrocefalia familiar benigna.

Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo de trastornos complejos vinculados por la degeneración de neuronas en el sistema nervioso periférico o en el sistema nervioso central . Sus causas subyacentes son extremadamente variables y complicadas por diversos factores genéticos y / o ambientales. Estas enfermedades provocan un deterioro progresivo de la neurona que da como resultado una disminución de la transducción de señales y, en algunos casos, incluso la muerte neuronal. Las enfermedades del sistema nervioso periférico se pueden clasificar según el tipo de célula nerviosa ( motora , sensorial o ambas) afectada por el trastorno. El tratamiento eficaz de estas enfermedades a menudo se impide por la falta de comprensión de la patología molecular y genética subyacente. Se está investigando la terapia epigenética como método para corregir los niveles de expresión de genes mal regulados en enfermedades neurodegenerativas.

Las enfermedades neurodengenerativas de las neuronas motoras pueden provocar la degeneración de las neuronas motoras implicadas en el control muscular voluntario, como la contracción y la relajación de los músculos. Este artículo cubrirá la epigenética y el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME). Consulte la hoja informativa sobre las neuronas motoras para obtener detalles sobre otras enfermedades de las neuronas motoras. Las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central pueden afectar el cerebro y / o la médula espinal . Este artículo cubrirá la epigenética y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Huntington (EH) y la enfermedad de Parkinson (EP). Estas enfermedades se caracterizan por una disfunción neuronal crónica y progresiva, que a veces conduce a anomalías del comportamiento (como en la EP) y, en última instancia, a la muerte neuronal, lo que resulta en demencia .

Las enfermedades neurodegenerativas de las neuronas sensoriales pueden causar la degeneración de las neuronas sensoriales involucradas en la transmisión de información sensorial como la audición y la vista . El grupo principal de enfermedades de las neuronas sensoriales son las neuropatías hereditarias sensoriales y autónomas (HSAN) como HSAN I , HSAN II y Charcot-Marie-Tooth tipo 2B (CMT2B). Aunque algunas enfermedades de las neuronas sensoriales se reconocen como neurodegenerativas, los factores epigenéticos aún no se han aclarado en la patología molecular.

Epigenética y fármacos epigenéticos

El núcleo de una célula humana que muestra la ubicación de la eucromatina.

El término epigenética se refiere a tres niveles de regulación genética: (1) metilación del ADN , (2) modificaciones de histonas y (3) función del ARN no codificante (ncRNA). En resumen, el control de la transcripción mediado por histonas se produce mediante la envoltura del ADN alrededor de un núcleo de histonas . Esta estructura de ADN-histona se llama nucleosoma ; Cuanto más fuertemente se une el ADN al nucleosoma, y cuanto más se comprime una cadena de nucleosomas entre sí, mayor es el efecto represivo sobre la transcripción de genes en las secuencias de ADN cercanas o envueltas alrededor de las histonas, y viceversa (es decir, La unión más floja del ADN y la compactación relajada conducen a un estado comparativamente desreprimido, lo que da como resultado heterocromatina facultativa o, incluso más desreprimida, eucromatina ). En su estado más represivo, que involucra muchos pliegues en sí mismo y otras proteínas de andamiaje, las estructuras de ADN-histonas forman heterocromatina constitutiva. Esta estructura de la cromatina está mediada por estos tres niveles de regulación genética. Las modificaciones epigenéticas más relevantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas son la metilación del ADN y las modificaciones de las proteínas histonas mediante metilación o acetilación.

En los mamíferos, la metilación se produce en el ADN y las proteínas histonas. La metilación del ADN se produce en la citosina de los dinucleótidos CpG en la secuencia genómica, y la metilación de las proteínas se produce en los extremos amino de las proteínas histonas centrales, más comúnmente en los residuos de lisina. CpG se refiere a un dinucleótido compuesto por un desoxinucleótido de citosina inmediatamente adyacente a un desoxinucleótido de guanina. Un grupo de dinucleótidos CpG agrupados se denomina isla CpG , y en los mamíferos, estas islas CpG son una de las principales clases de promotores de genes, sobre o alrededor de los cuales los factores de transcripción pueden unirse y puede comenzar la transcripción. La metilación de dinucleótidos CpG y / o islas dentro de los promotores de genes se asocia con la represión transcripcional a través de la interferencia de la unión del factor de transcripción y el reclutamiento de represores transcripcionales con dominios de unión a metilo. La metilación de regiones intragénicas se asocia con un aumento de la transcripción. El grupo de enzimas responsables de la adición de grupos metilo al ADN se denomina ADN metiltransferasas (DNMT). Las enzimas responsables de la eliminación del grupo metilo se denominan ADN desmetilasas. Los efectos de la metilación de histonas dependen del residuo (por ejemplo, qué aminoácido en el que se metila la cola de histona), por lo que la actividad transcripcional y la regulación de la cromatina resultantes pueden variar. Las enzimas responsables de la adición de grupos metilo a las histonas se denominan histonas metiltransferasas (HMT). Las enzimas responsables de la eliminación de los grupos metilo de las histonas son las histonas desmetilasas .
La acetilación se produce en los residuos de lisina que se encuentran en el extremo N-terminal amino de las colas de las histonas. La acetilación de histonas se asocia más comúnmente con cromatina relajada, desrepresión transcripcional y, por lo tanto, genes transcritos activamente. Las histonas acetiltransferasas (HAT) son enzimas responsables de la adición de grupos acetilo, y las histonas desacetilasas (HDAC) son enzimas responsables de la eliminación de grupos acetilo. Por lo tanto, la adición o eliminación de un grupo acetilo a una histona puede alterar la expresión de genes cercanos. La mayoría de los fármacos que se investigan son inhibidores de proteínas que eliminan el acetilo de las histonas o las histonas desacetilasas (HDAC).
En resumen, los ncRNA están involucrados en cascadas de señalización con enzimas marcadoras epigenéticas como las HMT y / o con la maquinaria de interferencia de RNA (RNAi). Con frecuencia, estas cascadas de señalización dan como resultado una represión epigenética (por ejemplo, ver inactivación del cromosoma X ), aunque hay algunos casos en los que ocurre lo contrario. Por ejemplo, la expresión de ARNc de BACE1-AS está regulada al alza en pacientes con enfermedad de Alzheimer y da como resultado una mayor estabilidad de BACE1 , el precursor de ARNm de una enzima involucrada en la enfermedad de Alzheimer.

Los fármacos epigenéticos se dirigen a las proteínas responsables de las modificaciones en el ADN o las histonas. Los fármacos epigenéticos actuales incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de HDAC (HDACi), moduladores de HAT, inhibidores de ADN metiltransferasa e inhibidores de histona desmetilasa. La mayoría de los fármacos epigenéticos probados para su uso contra enfermedades neurodegenerativas son inhibidores de HDAC; sin embargo, también se han probado algunos inhibidores de DNMT. Si bien la mayoría de los tratamientos con fármacos epigenéticos se han realizado en modelos de ratón, algunos experimentos se han realizado en células humanas así como en ensayos de fármacos en humanos (consulte la tabla a continuación). Existen riesgos inherentes al uso de fármacos epigenéticos como terapias para trastornos neurodegenerativos, ya que algunos fármacos epigenéticos (por ejemplo, HDACis como el butirato de sodio ) no son específicos en sus objetivos, lo que deja potencial para marcas epigenéticas fuera del objetivo que causan modificaciones epigenéticas no deseadas.

**Drogas epigenéticas**
Función	Clasificación	Droga	ALS	ANUNCIO	HD	PD	SMA
Inhibidor de la metilación del ADN	análogo químico de citidina	Azatioprina		M (Nueva York)		M (Nueva York)
Inhibidor de HDAC ( molécula pequeña )	benzamida	M344					MC 19
	ácido graso	Butirato de sodio		M (y) 5, 6, 7 ; H (Nueva York)	D (años) 11	M (años) 14 ; R (y) 15 ; D (años) 16, 18 ; H (Nueva York)	MC 20 ; M (años) 21 ; H (Nueva York)
		Fenilbutirato de sodio	M (y) 1 ; H (años) 2	M (años) 8 ; H (Nueva York)	H (años) 12		MC 20 ; H (v) 21, 22
		Ácido valproico	M (y) 2 ; H (ni) 3	M (años) 9 ; H (Nueva York)	D (años) 11	R (y) 17 ; H (Nueva York)	MC 23, 24 ; M (años) 25 ; H (v) 26, 27, 28, 29
	ácido hidroxámico	Tricostatina A	M (años) 4 ; H (Nueva York)	M (años) 10 ; H (Nueva York)	MC 13 ; D (años) 11		M (años) 30, 31 ; H (Nueva York)
	ácido hidroxámico	Vorinostat ( ácido suberanilohidroxámico -SAHA)		M (años) 9 ; H (Nueva York)	MC 13 ; D (años) 11	D (años) 18	MC 32, 33 ; M (años) 34 ; H (Nueva York)

Enfermedad: esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Huntington (HD), atrofia muscular espinal (AME), enfermedad de Parkinson (EP)

Probado en: ratón (M), solo células de ratón (MC), humano (H), Drosophila (D), rata (R)

Tratamiento exitoso: sí (y), sí pero con efectos secundarios (ys), todavía no (ny), variable (v), sin mejoría (ni)

Referencias: enumeradas por columna (enfermedad) y por orden de fila ascendente (fármaco)

ALS : (1) (2) (3) (4)

ANUNCIO : (5) (6) (7) (8) (9) (10)

Alta Definición : (11) (12) (13)

PD : (14) (15) (16) (17) (18)

SMA : (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34)

Enfermedades neurodegenerativas de las neuronas motoras

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad de las neuronas motoras que involucra la neurogeneración. Todos los músculos esqueléticos del cuerpo están controlados por neuronas motoras que comunican señales del cerebro al músculo a través de una unión neuromuscular . Cuando las neuronas motoras se degeneran, los músculos ya no reciben señales del cerebro y comienzan a consumirse. La ELA se caracteriza por rigidez muscular, espasmos musculares y debilidad muscular progresiva debido a la atrofia muscular. Las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de la ELA dependen de qué neuronas motoras del cuerpo se dañen primero, generalmente las extremidades. A medida que avanza la enfermedad, la mayoría de los pacientes no pueden caminar ni usar los brazos y, finalmente, desarrollan dificultad para hablar, tragar y respirar. La mayoría de los pacientes conservan la función cognitiva y las neuronas sensoriales generalmente no se ven afectadas. Los pacientes suelen ser diagnosticados después de los 40 años y el tiempo medio de supervivencia desde el inicio hasta la muerte es de alrededor de 3 a 4 años. En las etapas finales, los pacientes pueden perder el control voluntario de los músculos oculares y, a menudo, morir de insuficiencia respiratoria o neumonía como resultado de la degeneración de las neuronas motoras y los músculos necesarios para respirar. Actualmente no existe cura para la ELA, solo tratamientos que pueden prolongar la vida.

Genética y causas subyacentes

Hasta la fecha, se han implicado múltiples genes y proteínas en la ELA. Uno de los temas comunes entre muchos de estos genes y sus mutaciones causales es la presencia de agregados de proteínas en las neuronas motoras. Otras características moleculares comunes en los pacientes con ELA son la alteración del metabolismo del ARN y la hipoacetilación general de las histonas.

Cromosoma 21

SOD1: El gen SOD1 en el cromosoma 21 que codifica la proteína superóxido dismutasa está asociado con el 2% de los casos y se cree que se transmite de manera autosómica dominante . Se han documentado muchas mutaciones diferentes en SOD1 en pacientes con ELA con diversos grados de progresividad. La proteína SOD1 es responsable de destruir los radicales superóxido de origen natural, pero dañinos, producidos por las mitocondrias . La mayoría de las mutaciones de SOD1 asociadas con ALS son mutaciones de ganancia de función en las que la proteína retiene su actividad enzimática, pero se agregan en las neuronas motoras y causan toxicidad. La proteína SOD normal también está implicada en otros casos de ELA debido al estrés potencialmente celular. Se ha desarrollado un modelo de ratón con ELA a través de mutaciones de ganancia de función en SOD1.
c9orf72: Se encontró que un gen llamado c9orf72 tiene una repetición de hexanucleótidos en la región no codificante del gen en asociación con ALS y ALS-FTD. Estas repeticiones de hexanucleótidos pueden estar presentes en hasta el 40% de los casos de ELA familiar y en el 10% de los casos esporádicos. Es probable que C9orf72 funcione como un factor de intercambio de guanina para una pequeña GTPasa , pero es probable que esto no esté relacionado con la causa subyacente de la ELA. Las repeticiones hexanucleotide son probablemente causando toxicidad celular después de que se empalman de los C9ORF72 transcritos de ARNm y se acumulan en los núcleos de las células afectadas.
UBQLN2: El UBQLN2 gen codifica la proteína ubiquilin 2 que es responsable de controlar la degradación de ubiquitinated proteínas en la célula. Las mutaciones en UBQLN2 interfieren con la degradación de proteínas, lo que da como resultado la neurodegeneración a través de la agregación anormal de proteínas. Esta forma de ELA está ligada al cromosoma X y se hereda predominantemente y también puede estar asociada con la demencia .

Tratamiento epigenético con inhibidores de HDAC

Los pacientes con ELA y los modelos de ratón muestran hipoacetilación general de las histonas que, en última instancia, puede desencadenar la apoptosis de las células. En experimentos con ratones, los inhibidores de HDAC contrarrestan esta hipoacetilación, reactivan genes regulados negativamente de forma aberrante y contrarrestan el inicio de la apoptosis. Además, se sabe que los inhibidores de HDAC previenen los agregados de proteínas SOD1 in vitro.

Fenilbutirato de sodio: El tratamiento con fenilbutirato de sodio en un modelo de ratón SOD1 de ELA mostró una mejora en el rendimiento motor y la coordinación, una disminución de la atrofia neural y la pérdida neural y un aumento de peso. También se derogó la liberación de factores proapoptóticos, así como un aumento general de la acetilación de histonas. Un ensayo en humanos que utilizó fenilbuturato en pacientes con ELA mostró cierto aumento en la acetilación de histonas, pero el estudio no informó si los síntomas de ELA mejoraron con el tratamiento.
Valproic scid: Los estudios de ácido valproico en ratones restauraron los niveles de acetilación de histonas, aumentaron los niveles de factores de supervivencia y los ratones mostraron un mejor rendimiento motor. Sin embargo, aunque el fármaco retrasó la aparición de la ELA, no aumentó la esperanza de vida ni evitó la denervación . Los ensayos en humanos de ácido valproico en pacientes con ELA no mejoraron la supervivencia ni retrasaron la progresión.
Tricostatina A: Los ensayos de tricostatina A en modelos de ELA de ratón restauraron la acetilación de histonas en las neuronas espinales, disminuyeron la desmielinización del axón y aumentaron la supervivencia de los ratones.

Atrofia muscular espinal (AME)

Las neuronas motoras alfa se derivan de la placa basal (lámina basal).

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad de la motoneurona autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen SMN1 . Los síntomas varían mucho con cada subconjunto de AME y la etapa de la enfermedad. Los síntomas generales incluyen debilidad muscular general y tono muscular deficiente, incluidas las extremidades y los músculos respiratorios, lo que provoca dificultad para caminar, respirar y alimentarse. Dependiendo del tipo de AME, la enfermedad puede presentarse desde la infancia hasta la edad adulta. Como la proteína SMN generalmente promueve la supervivencia de las neuronas motoras, las mutaciones en SMN1 dan como resultado neuronas motoras de degeneración lenta que conducen a un desgaste muscular progresivo en todo el sistema. Específicamente, con el tiempo, la disminución de los niveles de proteína SMN da como resultado la muerte gradual de las motoneuronas alfa en el cuerno anterior de la médula espinal y el cerebro. Los músculos dependen de las conexiones con las neuronas motoras y el sistema nervioso central para estimular el mantenimiento muscular y, por lo tanto, la degeneración de las neuronas motoras y la posterior denervación de los músculos provocan la pérdida del control muscular y la atrofia muscular. Los músculos de las extremidades inferiores a menudo se ven afectados primero, seguidos por las extremidades superiores y, a veces, los músculos de la respiración y la masticación. En general, el músculo proximal siempre se ve más afectado que el músculo distal.

Causa genética

La atrofia muscular espinal está relacionada con mutaciones genéticas en el gen SMN1 (Supervivencia de la neurona motora 1). La proteína SMN se expresa ampliamente en neuronas y cumple muchas funciones dentro de las neuronas, incluida la construcción de espliceosomas , el transporte de axones de ARNm, el crecimiento de neuritas durante el desarrollo y la formación de la unión neuromuscular . Actualmente se desconoce la pérdida de función causal en la AME.

SMN1 se encuentra en una región telomérica del cromosoma 5 humano y también contiene SMN2 en una región centromérica . SMN1 y SMN2 son casi idénticos, excepto por un cambio de un solo nucleótido en SMN2 que da como resultado un sitio de empalme alternativo donde el intrón 6 se encuentra con el exón 8. Este cambio de un solo par de bases conduce a solo un 10-20% de las transcripciones de SMN2 que dan como resultado una proteína SMN completamente funcional y 80 -90% de las transcripciones conducen a una proteína truncada que se degrada rápidamente. La mayoría de los pacientes con AME tienen 2 o más copias del gen SMN2 con más copias, lo que resulta en una disminución de la gravedad de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con AME tienen mutaciones puntuales o una deleción en el exón 7 que a menudo conduce a un producto proteico similar a la versión truncada y degradada de la proteína SMN2. En los pacientes con AME, esta pequeña cantidad de producto proteico funcional SMN2 permite que sobrevivan algunas neuronas.

Tratamiento epigenético mediante activación del gen SMN2

Aunque la AME no es causada por un mecanismo epigenético, los medicamentos terapéuticos que se dirigen a las marcas epigenéticas pueden brindar a los pacientes con AME algún alivio, deteniendo o incluso revertiendo la progresión de la enfermedad. Dado que los pacientes con AME con mayor número de copias del gen SMN2 tienen síntomas menos graves, los investigadores predijeron que los fármacos epigenéticos que aumentaban la expresión del ARNm de SMN2 aumentarían la cantidad de proteína SMN funcional en las neuronas, lo que provocaría una reducción de los síntomas de la AME. Los inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) son los principales compuestos que se han probado para aumentar la expresión de ARNm de SMN2. La inhibición de las HDAC permitiría la hiperacetilación de los loci del gen SMN2, lo que teóricamente produciría un aumento en la expresión de SMN2. Muchos de estos inhibidores de HDAC (HDACi) se prueban primero en modelos de ratón de SMA creados a través de una variedad de mutaciones en el gen SMN1 de ratón. Si los ratones muestran una mejoría y el medicamento no causa muchos efectos secundarios o toxicidad, el medicamento puede usarse en ensayos clínicos en humanos. Los ensayos en humanos con todos los inhibidores de HDAC a continuación son extremadamente variables y, a menudo, se ven afectados por el subtipo exacto de AME del paciente.

Quisinostat (JNJ-26481585): Quisinostat es eficaz en dosis bajas, lo que resulta en una función neuromuscular mejorada en el modelo de ratón de AME, pero la supervivencia no aumentó. No se han realizado ensayos en humanos.
Butirato de sodio: El butirato de sodio fue el primer inhibidor de HDAC probado en modelos de ratón SMA. Prolongó la vida útil del ratón SMA en un 35% y mostró niveles aumentados de proteína SMN en el tejido de la médula espinal. Sin embargo, el butirato de sodio no se ha utilizado hasta la fecha en ensayos en humanos.
Fenilbutirato de sodio: El fenilbutirato de sodio aumenta las transcripciones de ARNm de longitud completa de SMN2 en cultivo celular, pero la aplicación del fármaco debe repetirse para mantener los resultados. Los ensayos en humanos muestran resultados mixtos con un estudio que muestra un aumento de los niveles de transcripción de SMA en sangre y una función motora mejorada, pero un ensayo más grande que no muestra efectos sobre la progresión de la enfermedad o la función motora.
Ácido valproico: El ácido valproico agregado a las células de pacientes con AME aumentó los niveles de proteína y ARNm de SMN2 y que el fármaco activa directamente el promotor de SMN2. En un modelo de ratón SMA, se añadió ácido valproico al agua potable y se restauró la densidad de las neuronas motoras y se aumentó el número de neuronas motoras durante un período de 8 meses. Los ensayos en humanos son extremadamente variables y muestran un aumento de los niveles de SMN2 y un aumento de la fuerza muscular en algunos ensayos y absolutamente ningún efecto en otros ensayos.
M344: M344 es una benzamida que muestra resultados prometedores en el cultivo de células de fibroblastos y aumenta el nivel de factores de corte y empalme que se sabe que modulan las transcripciones de SMN2, pero se determinó que el fármaco es tóxico y la investigación no ha avanzado hasta las pruebas in vivo.
Tricostatina A: El tratamiento con tricostatina A muestra resultados prometedores en ratones. En un estudio, la tricostatina A combinada con nutrición adicional en modelos de AME de ratón de inicio temprano resultó en una mejor función motora y supervivencia y retrasa la denervación progresiva de los músculos. Un segundo estudio en un modelo de ratón SMA mostró un aumento de las transcripciones de SMN2 con inyecciones diarias. No se han realizado ensayos en humanos.
Vorinostat (SAHA): El vorinostat es un inhibidor de segunda generación que es bastante no tóxico y se ha demostrado que es eficaz en cultivos celulares a concentraciones bajas y aumenta la acetilación de histonas en el promotor SMN2. En un modelo de ratón SMA, el tratamiento con SAHA dio como resultado un aumento de peso, un aumento de los niveles de transcripciones de SMN2 en los músculos y la médula espinal, y se detuvo la pérdida y denervación de las neuronas motoras. No se han realizado ensayos en humanos.

Enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central.

Enfermedad de Alzheimer (EA)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma de demencia más prevalente entre los ancianos. La enfermedad se caracteriza conductualmente por un deterioro crónico y progresivo de la función cognitiva, que comienza con la pérdida de la memoria a corto plazo, y neurológicamente por la acumulación de proteína tau mal plegada y ovillos neurofibrilares asociados , y por placas seniles de beta amiloide-beta . Se han identificado varios factores genéticos que contribuyen a la EA, incluidas las mutaciones en los genes de la proteína precursora amiloide ( APP ) y las presenilinas 1 y 2 , y la herencia familiar del alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E. Además de estos factores comunes, existen varios otros genes que han mostrado expresión alterada en la enfermedad de Alzheimer, algunos de los cuales están asociados con factores epigenéticos.

Factores epigenéticos

Factor neurotrófico derivado del cerebro

ncRNA: El ARNc que está codificado en antisentido de un intrón dentro del gen de la enzima de escisión beta-amiloide, BACE1, está involucrado en la EA. Este ncRNA, BACE1-AS (para antisentido), que se superpone al exón 6 de BACE1 , participa en el aumento de la estabilidad del transcrito de mRNA de BACE1 . Como sugiere el nombre de ese gen, BACE1 es una proteína enzimática que escinde la proteína precursora amiloide en la forma beta amiloide insoluble, que luego se agrega en placas seniles. Con una mayor estabilidad del ARNm de BACE1 resultante de BACE1-AS , hay más ARNm de BACE1 disponible para su traducción en la proteína BACE1.
miARN: no se ha demostrado de manera consistente que los factores desempeñen un papel en la progresión de la EA. Los miARN participan en el silenciamiento génico postranscripcional mediante la inhibición de la traducción o la participación en las vías del ARNi . Algunos estudios han demostrado una regulación positiva del miARN-146a, que regula de manera diferencial la expresión de las quinasas IRAK1 e IRAK2 asociadas a la interleucina-1R neuroinmunes, en el cerebro humano con EA, mientras que otros estudios han demostrado una regulación positiva o negativa del miARN-9 en el cerebro.
Metilación del ADN: En los casos de enfermedad de Alzheimer, se ha observado hipometilación global del ADN e hipermetilación específica de genes, aunque los hallazgos han variado entre estudios, especialmente en estudios de cerebros humanos. Hipotéticamente, la hipometilación global debería estar asociada con aumentos globales en la transcripción, ya que las islas CpG son más frecuentes en los promotores de genes; La hipermetilación específica de genes, sin embargo, indicaría que estos genes hipermetilados están reprimidos por las marcas de metilación. Generalmente, se ha observado hipermetilación represiva de genes relacionados con el aprendizaje y la memoria junto con hipometilación desrepresiva de genes neuroinflamatorios y genes relacionados con la expresión patológica de la enfermedad de Alzheimer. Se ha encontrado una metilación reducida en las neuronas de la neocorteza temporal asociadas a la memoria a largo plazo en gemelos monocigóticos con enfermedad de Alzheimer en comparación con el gemelo sano. También se ha observado hipometilación global de dinucleótidos CpG en el hipocampo y en la capa II de la corteza entorrinal de pacientes humanos con EA, los cuales son susceptibles a la patología de la EA. Estos resultados, encontrados mediante sondeo con inmunoensayos, han sido desafiados por estudios que interrogan la secuencia de ADN mediante secuenciación de bisulfito , una técnica de transformación de CpG que es sensible al estado de metilación de CpG, en la que se ha observado hipometilación global.
COX-2: A nivel de gen individual, se produce la hipometilación y, por tanto, la desrepresión de la COX-2 , cuya inhibición reduce la inflamación y el dolor, y la hipermetilación del BDNF , un factor neurotrófico importante para la memoria a largo plazo. También se ha demostrado que la expresión de CREB , un factor de transcripción dependiente de la actividad involucrado en la regulación del BDNF entre muchos otros genes, está hipermetilado y, por lo tanto, reprimido, en los cerebros con EA, lo que reduce aún más la transcripción del BDNF . Además, se ha demostrado que la sinaptofisina ( SYP ) , el principal gen que codifica la proteína de la vesícula sináptica, está hipermetilado y, por lo tanto, reprimido, y se ha demostrado que el factor de transcripción NF-κB , que participa en la señalización inmunitaria, está hipometilado y, por lo tanto, desreprimido. En conjunto, estos resultados han dilucidado el papel de la desregulación de los genes implicados en el aprendizaje y la memoria y la transmisión sináptica, así como en la respuesta inmunitaria.
Hipometilación: se ha observado en los promotores de la presenilina 1 , GSK3beta , que fosforila la proteína tau, y BACE1 , una enzima que escinde la APP en la forma beta-amiloide, que a su vez se agrega en placas seniles insolubles. Se ha observado hipermetilación represiva causada por beta-amiloide en el promotor de NEP , el gen de la neprilisina, que es la principal enzima depuradora de beta-amiloide en el cerebro. Esta represión de la NEP podría resultar en una acumulación de placas seniles de retroalimentación; combinado con el aumento observado en cerebros con EA de BACE1-AS y los aumentos correspondientes en la proteína BACE1 y beta amiloide, múltiples niveles de regulación epigenética pueden estar involucrados en el control de la formación, aclaramiento o agregación de beta amiloide y depósito de placa senil. Puede haber algún efecto de la edad en los niveles de metilación del ADN en promotores de genes específicos, ya que un estudio encontró mayores niveles de metilación en los promotores de APP en pacientes con EA de hasta 70 años, pero niveles más bajos de metilación en pacientes mayores de 70 años. Los estudios sobre la metilación diferencial del ADN en cerebros humanos con EA siguen siendo en gran parte inconclusos, posiblemente debido al alto grado de variabilidad entre los individuos y a las numerosas combinaciones de factores que pueden conducir a la EA.
Marcas de histonas: La acetilación de los residuos de lisina en las colas de las histonas se asocia típicamente con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación se asocia con la represión transcripcional. Hay pocos estudios que investiguen marcas de histonas específicas en la EA. Estos estudios han dilucidado una disminución en la acetilación de las lisinas 18 y 23 en las colas N-terminales de la histona 3 (H3K18 y H3K23, respectivamente) y aumentos en HDAC2 en cerebros con EA, ambas marcas relacionadas con la represión transcripcional. El deterioro cognitivo relacionado con la edad se ha asociado con la desregulación de la acetilación de H4K12, un efecto cognitivo que se restauró en ratones mediante la inducción de esta marca.

Tratos

El tratamiento para la prevención o el manejo de la enfermedad de Alzheimer ha demostrado ser problemático ya que la enfermedad es crónica y progresiva, y muchos fármacos epigenéticos actúan globalmente y no de una manera específica de un gen. Al igual que con otros tratamientos potenciales para prevenir o mejorar los síntomas de la EA, estas terapias no funcionan para curar, sino que solo mejoran temporalmente los síntomas de la enfermedad, lo que subraya la naturaleza crónica y progresiva de la EA y la variabilidad de la metilación en los cerebros con EA.

Folato y otras vitaminas B: Las vitaminas B están involucradas en la vía metabólica que conduce a la producción de SAM. SAM es el donante del grupo metilo utilizado por las metiltransferasas de ADN (DNMT) para metilar CpG. Utilizando modelos animales, Fuso et al. han demostrado la restauración de la metilación en promotores previamente hipometilados de presenilina 1 , BACE1 y APP , una modificación epigenética hipotéticamente estable que debería reprimir esos genes y ralentizar la progresión de la EA. También se ha demostrado que la suplementación dietética con SAM reduce el estrés oxidativo y retrasa la acumulación de características neurológicas de la EA, como la beta amiloide y la proteína tau fosforilada en ratones transgénicos con EA.
AZA: Khan y sus colegas han demostrado un papel potencial para la neuroglobinina atenuando la neurotoxicidad relacionada con el amiloide. La 5-aza-2 'desoxicitidina (AZA o decitabina), un inhibidor de DNMT, ha mostrado alguna evidencia para regular la expresión de neuroglobina, aunque este hallazgo no se ha probado en modelos de EA.
Tratamientos dirigidos a histonas: Aunque los estudios de marcas de histonas en cerebros con EA son pocos, varios estudios han analizado los efectos de HDACis en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de HDAC de clase I y II, como la tricostatina A, el vorinostat y el butirato de sodio, y los HDAC de clase III, como la nicotinamida, han sido eficaces para tratar los síntomas en modelos animales de EA. Si bien es prometedor como terapéutico en modelos animales, aún no se han realizado estudios sobre la eficacia a largo plazo de HDACis y ensayos en humanos.
Butirato de sodio: El butirato de sodio es un HDACi de clase I y II y se ha demostrado que recupera el aprendizaje y la memoria después de 4 semanas, disminuye la proteína tau fosforilada y restaura la densidad de la columna dendrítica en el hipocampo de ratones transgénicos AD. La acetilación de histonas resultante de la aplicación difusa de butirato de sodio es especialmente frecuente en el hipocampo, y los genes implicados en el aprendizaje y la memoria mostraron un aumento de la acetilación en ratones con EA tratados con este fármaco.
Tricostatina A: La tricostatina A es también un HDACi de clase I y II que rescata el aprendizaje del miedo en un paradigma de condicionamiento del miedo en ratones AD transgénicos a niveles de tipo salvaje mediante la acetilación en las colas de lisina de histona 4.
Vorinostat: Vorinostat es un HDACi de clase I y II que ha demostrado ser especialmente eficaz para inhibir el HDAC2 y restaurar las funciones de la memoria en modelos de déficit de aprendizaje que no son de EA. Un estudio mostró que el vorinostat es eficaz para revertir los déficits de memoria contextual en ratones transgénicos con EA.

Huntington (HD)

Esta es una sección transversal del cuerpo estriado de una imagen de resonancia magnética estructural . El cuerpo estriado, en rojo, incluye el núcleo caudado ( arriba ), el putamen ( derecha ) y, cuando se incluye el término 'cuerpo' estriado, el globo pálido ( abajo a la izquierda ).

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno hereditario que causa la degeneración progresiva de las neuronas dentro de la corteza cerebral y el cuerpo estriado del cerebro, lo que resulta en la pérdida de funciones motoras (contracciones musculares involuntarias), disminución de la capacidad cognitiva (que eventualmente resulta en demencia) y cambios en comportamiento.