Proteína X asociada a Bcl-2 - Bcl-2-associated X protein
El regulador de apoptosis BAX , también conocido como proteína 4 similar a bcl-2 , es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BAX . BAX es un miembro de la familia de genes Bcl-2 . Los miembros de la familia BCL2 forman hetero u homodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína forma un heterodímero con BCL2 y funciona como activador apoptótico. Se informa que esta proteína interactúa y aumenta la apertura del canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial (VDAC), lo que conduce a la pérdida del potencial de membrana y la liberación del citocromo c . La expresión de este gen está regulada por el supresor de tumores P53 y se ha demostrado que participa en la apoptosis mediada por P53.
Estructura
El gen BAX fue el primer miembro proapoptótico identificado de la familia de proteínas Bcl-2 . Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (denominados BH1, BH2, BH3 y BH4) y pueden formar hetero- u homodímeros. Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrófobo rodeado por hélices anfipáticas y una hélice α transmembrana C-terminal anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrofóbico formado a lo largo del C-terminal de α2 al N-terminal de α5, y algunos residuos de α8, se unen al dominio BH3 de otras proteínas BAX o BCL-2 en su forma activa. En la forma inactiva de la proteína, el surco se une a su dominio transmembrana, transformándolo de una proteína unida a la membrana a una proteína citosólica. Un surco hidrofóbico más pequeño formado por las hélices α1 y α6 se encuentra en el lado opuesto de la proteína del surco principal y puede servir como sitio de activación de BAX.
Se han identificado ortólogos del gen BAX en la mayoría de los mamíferos para los que se dispone de datos completos del genoma.
Función
En células de mamíferos sanos, la mayor parte de BAX se encuentra en el citosol , pero al iniciarse la señalización apoptótica , Bax sufre un cambio conformacional. Tras la inducción de la apoptosis, BAX se asocia a la membrana de los orgánulos y, en particular, a la membrana mitocondrial.
Se cree que BAX interactúa e induce la apertura del canal aniónico mitocondrial dependiente del voltaje, VDAC . Alternativamente, la creciente evidencia también sugiere que BAX y / o Bak activados forman un poro oligomérico, MAC en la MOM (membrana externa mitocondrial). Esto da como resultado la liberación de citocromo cy otros factores proapoptóticos de las mitocondrias, a menudo denominados permeabilización de la membrana externa mitocondrial, que conduce a la activación de caspasas . Esto define un papel directo de BAX en la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. La activación de BAX es estimulada por varios factores abióticos, que incluyen calor, peróxido de hidrógeno, pH alto o bajo y remodelación de la membrana mitocondrial. Además, puede activarse al unirse a BCL-2, así como a proteínas que no son BCL-2, como p53 y Bif-1. Por el contrario, BAX puede inactivarse al interactuar con VDAC2, Pin1 e IBRDC2.
Significación clínica
La expresión de BAX está regulada positivamente por la proteína supresora de tumores p53 , y se ha demostrado que BAX participa en la apoptosis mediada por p53. La proteína p53 es un factor de transcripción que, cuando se activa como parte de la respuesta celular al estrés, regula muchos genes diana aguas abajo, incluido BAX . Se ha demostrado que p53 de tipo salvaje regula al alza la transcripción de un plásmido informador quimérico utilizando la secuencia promotora consenso de BAX aproximadamente 50 veces más que la p53 mutante . Por tanto, es probable que p53 promueva las facultades apoptóticas de BAX in vivo como factor de transcripción primario. Sin embargo, p53 también tiene un papel independiente de la transcripción en la apoptosis. En particular, p53 interactúa con BAX, promoviendo su activación así como su inserción en la membrana mitocondrial.
Los medicamentos que activan BAX, como ABT-737 , un mimético de BH3, son prometedores como tratamientos contra el cáncer al inducir la apoptosis en las células cancerosas. Por ejemplo, se descubrió que la unión de HA-BAD a BCL-xL y la interrupción concomitante de la interacción BAX: BCL-xL revierte parcialmente la resistencia al paclitaxel en células de cáncer de ovario humano . Mientras tanto, la apoptosis excesiva en condiciones tales como la lesión por reperfusión por isquemia y la esclerosis lateral amiotrófica pueden beneficiarse de los fármacos inhibidores de BAX.
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína X asociada a Bcl-2 interactúa con:
- Bcl-2 ,
- BCL2L1 ,
- BCL2A1
- SH3GLB1 ,
- SLC25A4 ,
- VDAC1 ,
- TCTP ,
- YWHAQ ,
- Licitación,
- Bim,
- Puma,
- Noxa,
- Mfn2 ,
- colesterol , y
- cardiolipina .
Ver también
- Apoptosis
- Apoptosoma
- Bcl-2
- Agonista de muerte del dominio de interacción BH3 (BID)
- Caspasas
- Citocromo c
- Noxa
- Mitocondria
- p53 modulador de apoptosis regulado al alza (PUMA)
Referencias
enlaces externos
- Ubicación del genoma humano BAX y página de detalles del gen BAX en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q07812 (regulador de apoptosis humana BAX) en PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q07813 (regulador de apoptosis de ratón BAX) en PDBe-KB .